级生物工程药物化学第十一章激素

0.388nm OH
HO
0.855nm
雌二醇
HO 0.855nm
己烯雌酚（反式）
己烯雌酚（顺式）
OH
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OH
29
雌性激素的构效关系
雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离
甾类母核不是必须的
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30
具三苯乙烯结构的抗雌激素
CH3 CH3 N CH2CH2O
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11
OH
O
睾丸酮
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮
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12
OCOCH2CH3
O
丙酸睾酮
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
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13
OH
雌二醇 HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17 β -二醇
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14
COCH3
O 黄体酮
孕甾-4-烯-3，20-二酮
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雄性激素的主要用途是补充内源性激素不 足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。
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36
睾丸素口服不吸收， 需制成丙酸酯后肌注 给药。
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37
睾丸酮的结构修饰
一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳
定性 提高
2、酯化后脂溶性增加， 长效
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38
OR R
雌二醇二丙酸酯
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26
2、炔化和醚化（可以口服）
OH C CH
（炔雌醇） 乙炔雌二醇
HO
OH
C CH
炔雌醚
O
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27
二、非甾体雌激素及抗雌激素
非甾体雌激素主要有二苯乙烯类 抗雌激素主要有三苯乙烯类
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28
非甾雌激素（雌性激素的人工
合成代用品）
1.45nm
1.45nm
OH 0.388nm
9
盐皮质激素 肾 上 腺 皮 质 激 素
COCH2OH
HO
CHO
O 醛固酮
COCH2OH
HO
OH
糖皮质激素
O
氢化可的松
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10
甾类药物的命名
指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数
目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明
位置的同时，必须指明α 或 β构型 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束
二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种 是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的 代谢产物，三者的活性为100：10：3 雌二醇由睾酮芳构化得到
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22
O H H O
芳 构 化 酶
O H 芳 构 化 酶
O H
O
H O
O
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23
雌二醇转化
OH
雌二醇脱氢酶
雌二醇
HO
HO
16a-羟化酶
OH OH
HO
雌三醇
雌二醇脱氢酶 HO
O
雌酚酮
16a-羟化酶 O OH
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24
雌二醇口服无效， 虽然在胃肠道迅速吸 收，但在肝脏很快被 代谢。
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25
雌性激素的结构改造
1、酯化(成为前药，长效）
OH
OCO(CH2)3CH3
O
C6H5CO
苯甲酸 雌二醇
HO OCOC2H5
戊酸雌 二醇
O
C2H5CO
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3
学习内容
结构、立体化学和分类 甾类药物的命名 作用机理
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4
结构、立体化学和分类
20 21
18
R
1
12 11 19
C
13 17 16
D
2
10 9
AB
14 8
15
3
5
4
6
7
基本结构：环 戊烷并多氢菲
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5
R
H HH H
5α –系
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R
H HH H
5β –系
6
a
雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体 激素，具有广泛的生物活性，促进雌性 附性器官发育以及副性征的维持，对机 体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等 方面有明显的作用。
主要用于闭经、卵巢功能不全、更年 期综合症等。
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21
发展
雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌
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18
OH C CH
H
O
左炔诺孕酮
D-（-） 17α乙炔基-17β-羟基 -18-甲基雌甾-4-烯-3-酮
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19
O
O O
HO
OH
O
F
醋酸地塞米松
16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
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20
一、甾体雌激素（Estrogens）
H
R a
a
H
a H
H
a
a
H
H
胆甾烷系，A、B环反式稠合
R a
H
a
H
a H
H
H
类甾烷系，A、B环顺式稠合
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7
甾类药物的基本母核
CH3
CH3
H CH3
H
雄甾烷
H
雌甾烷
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CH3 CH2
孕甾烷
8
甾体药物的分类
雄性激素
O
性
激 雌性激素
素
HO
OH
睾丸酮 OH
雌二醇 COCH3
孕激素
O
黄体酮
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15
COCH3 OAc
O
醋酸甲羟孕酮
CH3
6α-甲基-17α-羟基孕甾-4烯-3，20-二酮醋酸酯
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16
O OH
HO
OH
氢化可的松
O
11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯 -3，20-二酮
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17
N OH C CCH3
O
米非司酮
11β-（4-二甲氨基苯基）-17β羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4， 9-二烯-3-酮
第十一章
激素
（Hormones）
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1
第三节 甾体激素
甾体激素，包括肾上腺皮质激素
和性激素，它是一类维持生命、保持正 常生活、促进性器官发育、维持生育的 重要生物活性物质。它们通过血液传递， 以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而 起作用，具有极高的专属性。当体内甾 体激素水平下降或缺乏时，机体就会产 生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危 及生命。
O
HO
H
雄素酮
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34
1935年David从公牛睾丸中分离出的化 合物，这是最早获得的天然雄性激素 纯品，同年全合成成功。
OH
O
睾丸酮
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35
雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体 分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生 物活性最强，主要在肝脏灭活。
早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素 作为雄性激素替补治疗药物。
O
HO
S
适应症 靶器官
X = Cl 氯米芬 不育症 卵巢
X
= C2H5 他ห้องสมุดไป่ตู้昔芬 乳腺癌 乳腺
N
O
OH
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雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼
31
O N
他莫昔芬
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32
三、 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）
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33
发展
1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提 取到的15mg化合物
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2
发展历程
30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离， 如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成 成功
40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料， 合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类 风湿关节炎的治疗意义重大
50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化