统计学实验设计

第一节 实验设计的基本要素
受试对象(object) 处理因素(treatment) 实验效应(experimental effect)
其他
处理 对象 效应 其他效应
例如，研究某药对Ⅱ型糖尿病病人的降血糖效果。 受试对象：Ⅱ型糖尿病病人 处理因素：某药 实验效应：血糖的变化值
1．处理(treatment) 例：药剂、手术方法、毒物 （1）抓住主要处理因素 （2）区分处理与非处理因素 （3）处理因素必须标准化 2．受试对象 动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营 养…… 病例的选择：纳入标准、剔除标准 3．效应(effect) 指标的选择：准确(accuracy)；精密(precision) 灵敏(sensitivity)；特异(specificity)
赖氨酸
赖氨酸效应
(3)相互对照
处理组： 其他 A 对象I A效应 其他效应 对照组： 其他 B 对象II B效应 其他效应
(4)自身对照
例如,研究治疗烧伤新药，一部位用烧伤新药，另一部位 用其它公认有效药物；
其他
A 对象I 其他效应 对照组： 其他 B 对象II （或空白） B效应 A效应
其他效应
表8-1 30只动物完全随机分组的结果
编号 随机 数 ÷ 3的 余数 分组 编号 随机 数 ÷ 3的 余数 分组 1 88 1 B 16 08 2 C 2 56 2 C 17 18 0 A 3 53 2 C 18 27 0 A 4 27 0 A 19 38 2 C 5 59 2 C 20 90 0 A 6 33 0 A 21 16 1 B 7 35 2 C 22 95 2 C 8 72 0 A 23 86 2 C 9 67 1 B 24 70 1 B 10 47 2 C 25 75 0 A 11 77 2 C 26 09 0 A 12 34 1 B 27 72 0 A 13 55 1 B 28 95 2 C 14 45 0 A 29 84 0 A 15 70 1 B 30 29 2 C
随机化方法 1）抽签或掷硬币 (已过时) 2）随机数(random number) 随机数字表(现场用) 伪随机数(pseudo random number, PRN)： 介于0和1之间均匀分布的数字 统计软件中的伪随机数发生器: 如果每次将种子数(seed number)设为一样， 产生的伪随机数便具有重复性。 ---- 必须报告:用什么统计软件产生伪随机数? 种子数?
（2）实验性研究 (experiment study) 指研究者 能够人为给予干预措施的研究， 例如，健康教育能否预防和控制小学生意外伤 害发生的研究。 随机将小学生分为实验组和对照组，实验组给 予有关预防和控制意外伤害发生的健康教育措 施，对照组则不给予。观察一段时间后，比较 两组小学生意外伤害的发生率。 -----它的设计对应于实验设计。 以下主要介绍实验设计的统计部分 包括：基本要素、基本原则、常用设计方案、 样本含量的估计和临床试验设计
三、交叉设计(cross-over design) 两种处理：A和B 两个阶段：I和Ⅱ 随机分两组：先A后B；先B后A
受试对象 阶段 I 1 A 2 A … … n1 A 1 B 2 B … … n2 B 清除阶段 (wash out) 无处理 无处理 … 无处理 无处理 无处理 … 无处理 阶段Ⅱ B B … B A A … A
Байду номын сангаас
随机化实验设计方法 1）完全随机化(complete randomization) 步骤：编号 取随机数（与n的位数相同） 确定组别 例8-1 试将同性别、体重相近的30只动物分到 A、B、C三组。(用随机数字表) 先将动物按体重编号 再从随机数字表中任一行(如第16行)最左开始 连续取30个两位数字 最后将这30个两位数字分别除以3，余数0、 1、2分别对应于A、B、C三组
四、随机区组设计(randomized block design) 又称随机单位组设计、随机配伍组设计。 b 个区组：很不相同 每个区组内： k个受试对象 k 个处理：有待比较
将受试对象按性质(如动物的性别、体重，病 人的病情、性别、年龄等非实验因素)相同或 相近者组成b个区组(或称单位组、配伍组); 每个区组中的k个受试对象分别随机分配到k 个处理组中去。
随机排列结果 鼠2 A C A … C 鼠3 鼠4 C D C … A B A B … D
三、重复原则
重复: 在相同实验条件下进行多次研究或多次观 察，以提高实验的可靠性和科学性。 1) 整个实验的重复 不可重复的研究是没有科学性的。 2）用多个受试对象进行重复 个别--普遍？ 偶然--必然？ 要有足够的样本含量(sample size) 3）同一受试对象的重复观察 降低实验误差 估计实验误差
第二节 实验设计的基本原则
一、对照(control) 目的：比较的对象；控制实验误差和系统误差
同期对照 (concurrent control): 在整个实 验 过程中，对照组和实验组应始终处于同时同地
基线(baseline) 比较: 对照组设立后，应检验 两组开始时的状态是否均衡。
常用对照
2）分层随机化 (stratified randomization) 完全随机化并不能保证各组间一定达到良好 的均衡性。 配对随机化(paired randomization) 以对 子为“层” 区组随机化(block randomization) 以区组 为“层”
例8-2 为比较四种抗癌药物(A, B, C, D)的疗效， 将小白鼠体重作为分层因素，试分配处理。
优点：不受个体差异的影响，适用于慢性病。 缺点：受试对象一旦在某一阶段退出试验，就 会造成该阶段及其以后的数据缺失。 注意： 1) 清除阶段(washout period)旨在消除剩余效 应(carry-over effects) 该阶段的长短取决于药物在血清中的衰减程 度，一般要求大于6-8个药物半衰期； 2) 盲法，以提高受试对象的依从性，避免偏倚； 3) 不宜用于具有自愈倾向或病程较短的疾病研 究
2）同一受试对象(人或标本)分别接受两种 不同的处理。
3)前后配对 ? ---- 同一受试对象接受一种处理的前后 若仅观察一组，则要求在处理因素施加前后的 影响因素如气候、饮食、心理状态等要相同， 但常常难于做到，故存在一定缺陷，现已不提 倡单独使用。 配对设计的优点：抽样误差较小、 实验效率较高、 所需样本含量也较小； 配对设计的缺点：配对失败或配对欠佳时， 反而降低效率
医学科学研究方法: (1)观察性研究 (observational study) 又称 非实验性研究(non-experimental study) 或 对比研究(comparative study) ---- 非随机化对比研究。 以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和 对比分析； 不能人为施加干预措施(即处理因素)； 受试对象接受何种处理因素或同一处理因素的不同水 平不是由随机化而定的。 例如，研究母乳喂养与人工喂养儿童的生长发育情 况. ---- 观察性研究的设计属于调查设计(survey design)
(6)历史对照 (historical control) 与本人或他人过去的研究结果作比较 --- 不好！
二、随机化原则
随机化 (randomization) 目的：对付大量不可控制非处理因素的另一个 重要统计学手段；对资料进行统计推断的前提 随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程：
1)抽样的随机化:总体中每个个体都有相同机会 被抽到样本中来。 保证所得样本有代表性，使实验结论具有普 遍意义。 2)分组的随机化:每个受试对象被分配到各组的 机会相等。 保证受试对象的其他状况在对比组间尽可能 均衡，提高组间的可比性。 3)实验顺序的随机化:每个受试对象先后接受处 理的机会相等。 使实验顺序的影响达到均衡。
（ 1）
处理组： 其他 处理 对象I 效应 其他效应 对照组： 其他 安慰剂 对象II 效应 （或空白） 其他效应
安慰剂（或空白）对照
安慰剂(placebo) 无 药 理 作 用 的 “ 假 药 ” 或 称 伪 药 物 ( dummy medication)； 外观 ( 剂型、大小、颜色 ) 、重量、气味及口 味等与试验药物一致。 目的： 1）克服研究者、受试对象、评价者等由于心 理因素所形成的偏倚，控制安慰作用； 2）消除疾病自然进程的影响，分离出由于试 验药物所引起的真正反应。 安慰剂对照的使用要慎重，应以不损害病人健 康为前提。
空白对照： 在实验研究中，设置空白管并同时测定，以检 测本底值。 在临床试验中，空白对照可用于以下两种不适 用于安慰剂对照的情况： 1 ）由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法试验无 法执行，或者执行起来非常困难。例如，试验 组为放射治疗或外科手术等； 2）试验药的不良反应非常特殊，以至于无法使 研究者处于盲态(blindness)，这时使用安慰剂 对照意义不大，不如采用空白对照。
（2）实验对照
例如, 赖氨酸添加实验中，实验组儿童的课间餐为加赖 氨酸的面包，对照组为不加赖氨酸的面包。 处理组： 其他 A+B 对象I A+B效应 其他效应 对照组： 其他 B 对象II B效应 （或空白） 其他效应
含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应
面包+非处理因素→ 非处理因素→ 面包效应+非处理因素效应 +非处理因素效应
第三节 常用的实验设计方案
考察单个因素的效应? 可选用 完全随机设计 配对设计 随机区组设计 交叉设计 考察多个因素的效应? 可选用 析因设计
一、完全随机设计 (completely randomized design)又称 简单随机分组设计(simple randomized design)
将同质的受试对象随机地分配到各处理组，再 观察其实验效应
分 层 1 2 3 … b 鼠1 81 08 99 … 33
随机数 鼠2 46 39 24 … 72 鼠3 77 74 72 … 15 鼠4 61 00 48 … 99 4 2 4 … 2
随机数序号 鼠1 鼠2 1 3 1 … 3 鼠3 3 4 3 … 1 鼠4 2 1 2 … 4 鼠1 D B D … B
又如，研究盐酸西布曲明的减肥效果，以肥胖病人 用药前的体重作对照。
注意： 前后对照不是同期对照。 在实验中同样需要另外设立一个对照组，用处 理前后效应的差值来比较实验组与对照组。
(5)标准对照(standard control) 用现有标准方法或常规方法作对照。 这种对照在临床试验中用得较多，因为很多 情况下不给病人任何治疗是不道德的。另外， 在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能 代替传统方法的研究。
实验设计
实验设计(design of experiment, DOE) 顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条 件 获得预期结果的重要保证 设计： 专业设计：从各专业角度考虑实验的科学安 排，选题、建立假说、确定研究对象和技术 方法等； 统计设计：从统计学的角度考虑资料搜集、 整理和分析的设计。---- 设计类型、样本含量、 指标和分析方法
研究总体 纳入标准 排除标准
随机化 受试对象 对照组
实验组
平衡设计(balanced design) ：各组样本含量相等 非平衡设计(unbalanced design)：各组样本含量不等
二、配对设计 (paired design) 将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中 的两个受试对象随机分配到不同处理组。
配对依据：可能影响实验结果的主要混杂因素 动物实验：窝别、性别、体重等作为配对条件 临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等作 为配对条件。
在医学科研中，配对设计主要有以下情形： 1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子 ( 含同一个体的两对称器官或组织 ) ，分别接 受两种不同的处理。 例 欲研究维生素E缺乏时对肝中维生素A含量的 影响，将同种属的大白鼠按性别相同，月龄、 体重相近配成对子，分别随机喂以正常饲料和 维生素E缺乏饲料。