大疱性表皮松解

发病机制
日前对交界型大疱性表皮松解症分子基础的认识强调半桥粒一 锚细丝复合体的复杂性和在发病中的作用。 Herlitz型交界型大疱性表皮松解症，突变检测显示层粘连蛋 白5每个基因均有突变(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3个基因分别 编码α3、β3和γ2链)。发现大多数突变发生于LAMB3基因，存在 着导致突变的两个热点区，即R42x和R635x。同时目前发现的所 有突变均导致提前终止密码子的产生，从而通过反义介导的 mRNA降解机制使相应的mRNA转录降至很低水平。
大疱性表皮松解
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英文名称
epidermolysis bullosa
别名
acantholysis bullosa；表皮溶解性大疱；大疱性表皮松解症；科 布内病；科布内氏病
类别
皮肤科/角化和遗传性皮肤病/遗传性皮肤病
ICD号
Q81
概述
“大疱性表皮松解”(epidermolysis bullosa，EB)由Koebner在 19世纪晚期首次提出，用以描绘一种不留瘢痕的水疱性皮肤病。 随后用于描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为 特征的多基因遗传性皮肤病，为一组典型的侵及皮肤基底膜区 的疾病。内脏器官也可累及。临床上病情表现出极大的变异性。 同时，基因杂合性也很明显，有常染色体显性和隐性遗传。异 常的伤口修复可导致慢性损害和结痂，转移性癌理学 ；角蛋白多肽的突变位点与单纯性大 疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系。D-M型角蛋白突变 位于多肽中央螺旋杆区的氨基(1A)或羟基(2B)端，K型突变的位 置较倾向于杆区的中央部分，w-c型突变位置经常或者位于杆区 的非螺旋连接(L12)区，或位K5的前端。
1.单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa simplex， EBS)遗传学基础 单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14 基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变。
至少有11种亚型的单纯型大疱性表皮松解症，其中7种为常染 色体显性遗传。3种最常见亚型均为常染色体显性遗传，包括 泛发性大疱性表皮松解症(Koebnet)、局限性大疱性表皮松解症 (Weber Cockayne)和疱疹样大疱性表皮松解症(Dowling Meata， 表2)。
临床表现
随着年龄增长起疱可显著减少，有时可几个月不起疱，可能是 随着患者年龄长大，表皮充分伸展，其所受的机械性张力自然 减小。 (1)泛发性大疱性表皮松解症： 始于新生儿至婴儿早期，多见于手、足和四肢。也可见掌跖 过度角化和脱屑。多不累及甲、齿和口腔黏膜。 (2)局限性大疱性表皮松解症： 始于儿童时期或更晚，是最常见的一型。也可以到成人时才 出现，表现为在高强度运动后出现手、足部厚壁水疱。常见手 足多汗。
临床表现
足部的水疱常继发感染。
(3)疱疹样大疱性表皮松解症：
出生时即可见，是最严重的一型，水疱泛发全身，可累及口 腔黏膜。婴儿期可出现明显的炎症伴粟粒疹，在儿童早期水疱 多不结痂。躯干部和四肢近端可白发成群或“疱疹样”水疱， 因为水疱裂隙位于表皮内，愈后不留瘢痕。指(趾)甲可能脱失， 但通常可再生。 与前两型不同，遇热后水疱不会加重。到6、7岁时可出现掌 跖角化过度。尽管一些患者水疱非常严重，但很少危及生命。
发病机制
电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常。对大量致死性和 非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝 蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽α3、β3和β2的3个基因发生特 异突变。最近，在交界型大疱性表皮松解症的一些亚型中检测 到编码半桥粒其他成分的基因发生突变。例如，在一个大疱性 表皮松解症合并幽门闭锁患者身上检测到编码表皮细胞特异性 整合素α6、β4的亚单位β4的基因突变。交界型大疱性表皮松解 症中，临床表现较轻的全身性营养不良性良性大疱性表皮松解 症的患者显示编码180kDa的大疱性类天疱疮抗原2(BPAG2，亦 称为XⅦ型胶原)的基因突变。
发病机制
半桥粒(HD)的主要组成成分主要是命名为HDl～HD5的多肽。这 些多从的异常很可能是交界型大疱性表皮松解症这些亚型的原 因。根据超微结构的变化，在半桥粒水平发牛水疱的大疱性表 皮松解症患者至少可分为3类。其临床表现不同于任何一类经 典的大疱性表皮松解症。它们是全身营养不良性良性大疱性表 皮松解症(GABEB)、伴幽门闭锁的大疱性表皮松解症(PA-JEB)和 伴肌营养不良性大疱性表皮松解症(EB/MD)。在非致死性大疱性 表皮松解症的特殊亚型即全身性营养不良性良性大疱性表皮松 解症中，发现BPAG2基因发生突变。
发病机制
在轻型RDEB，等位基因可以编码全长的Ⅶ型胶原多肽，但常发 生错义突变从而改变了蛋白质的空间构象，因此影响了锚原纤 维装配。 目前检测到显性遗传型大疱性表皮松解症的突变是发生在胶 原分子内以重复Gly-X-Y氨基酸序列为特征的结构域的甘氨酸残 基替代。甘氨酸替代使胶原三环结构不稳定，干扰了其分泌， 并且使其易于在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在翻译 后水平。由于Ⅶ型胶原是由三个相同的α1(Ⅶ)多肽组成的同质 二聚体，则1/8的三环分子是正常的。
发病机制
功能研究显示这些突变导致了，疾病。此病基因定位于染色体 12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分别位于两个位点。 因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺 陷引起。已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点 突变。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。最近发 现，伴有肌营养小良的单纯性大疱性表皮松解症与一种角蛋白 丝相关蛋白(plectin)突变相关。因为角蛋白基因及转录产物长度 (1.8～2.1kDa)较小，单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白突变 的筛查大多由DNA测序来实施。
发病机制
非致死性交界型大疱性表皮松解症的另一罕见亚型的特点为幽 门狭窄和皮肤起疱为其首发症状，它是β整合素基冈的突变的 结果。
临床表现
1.单纯型大疱性表皮松解症(EBS) 是以表皮内水疱为特征，主 要由角蛋白突变所引起的一组遗传性皮肤病，侵袭1/4万人群。 根据临床的严重性进一步分成不同亚型。单纯型大疱性表皮松 解症家族的外显率高，且它最严重的亚型，疾病在出生时就表 现明显。
发病机制
因此口可形成一些正常的锚原纤维，这与超微结构观察到的细 锚原纤维和DDEB相对较轻的临床表现一致。除了经典的DDEB 型外，两种临床亚型(胫前营养不良型大疱性表皮松解症和Bart 综合征)中存在甘氨酸替代突变。 3.交界型大疱性表皮松解症(JEB)遗传学基础 与前两型大疱性 表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松 解症显示很高程度的基因杂合性，目前认为至少六个不同的基 因与其发病有关。在交界型大疱性表皮松解症(JEB)，水疱发生 在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平。
临床表现
瘢痕从近端发展，进而累及整个肢体，形成弯曲挛缩。可累及 甲、齿和头皮。多数黏膜表面持续累及，伴复发性水疱和糜烂， 导致食管狭窄和蹼化、尿道和肛门狭窄、包茎和角膜瘢痕。常 合并营养不良、生长迟缓和慢性混合性贫血HS-RDEB最严重的 合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于50%的HSRDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移。 (3)Bart综合征： 为DDEB的临床亚型，呈常染色体显性遗传，是由Bart等首先 报道，以先天性局限性皮肤缺损、机械性水疱和甲畸形为特征 的疾病，预后较好。
临床表现
如Bart综合征，新生儿暂时性大疱性表皮松解症等。
(1)显性遗传型：
Cockayne Touraine。病中，水疱多见下肢端，有甲营养不良， 始于婴儿或儿童早期。愈合后因增生而形成瘢痕和粟粒疹。口 腔损害不常见，牙齿多正常。Pasini型多始于出生时，水疱密集 伴萎缩性瘢痕和粟粒疹。在无明显外伤的情况下。肤色、瘢痕 样丘疹自发出现于躯下，称为白色丘疹样损害(albopapuloid lesions)。后期水疱主要局限于四肢，偶发全身。
概述
目前，对本病的研究取得显著进展，其研究手段主要是通过分 子克隆编码一些维持皮肤层次结构完整的关键蛋白基网。本病 亦属于中医的“天疱疮”范畴。
流行病学
由Koebner在19世纪晚期首次提出，用以描绘一种不留瘢痕的 水疱性皮肤病。是多基因遗传性皮肤病。基因杂合性也很明显， 有常染色体显性和隐性遗传。
临床表现
因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染。
伴肌营养不良的单纯型大疱性表皮松解症是惟一非角蛋白突 变的单纯型大疱性表皮松解症，与Koeber型类似，但成人期出 现肌营养不良表现。
2.营养不良型大疱性表皮松解症 在水疱形成后愈合常伴有瘢 痕和粟粒疹形成。因锚丝Ⅶ型胶原突变而致表皮下水疱。主要 包括4种亚型，即Cockayne Touraine显性遗传型、Pasini白色丘疹 样显性遗传型、局限型隐性遗传型和泛发性隐性遗传型。此外， 还有一些罕见亚型。
发病机制
非Herlitz型交界型大疱性表皮松解症也有层粘连蛋白5基因的突 变。在某些病例，层粘连蛋白5基因的其中一个基因的突变是 提前终止密码。然而，其他的基因突变是错义突变或框架内外 显子跳跃突变，在这些病例中发现两个区域基因突变。这些研 究显示带完整羧基末端的全长多肽能装配成三维分子。三维结 构分子在锚细丝中有一定作用。 有一些患者的大疱发生在半桥粒内及其周同并且依其组织的 超微结构的分类和临床病情严重程度被认为“假交界型”。
病因
大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大 类(见表1)。真皮-表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了 临床上不同亚型间表现不同的分子基础。单纯型大疱性表皮松 解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因 KRT5和KRTl4突变的结果。交界型大疱性表皮松解症的组织松解 发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚 细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白· 层粘连蛋白5(1aminin)的3 个多肽α3、β3和γ2的基因发生特异突变。