心肌肥厚分子机制研究进展

心肌肥厚分子机制研究进展3

戴文建　综述　王以光　审校

(中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,　北京　100050)

Progress i n M olecul ar M echan is m s of Card i a c Hypertrophy

DA IW en2jian,　WANG Yi2guang

(Institute of M edicinal B iotechnology,Chinese A cade m y of M edical Sciences and Peking U nion M edical College,　B eijing　100050,　China)文章编号:100423934(2009)0120047204 中图分类号:R542.2 文献标识码:A

摘要:　心肌肥厚是心脏为适应血流动力学过负荷而发生的增生,它最终将导致心力衰竭,甚至猝死。心肌肥厚是许多心脏疾病发展的一个重要阶段,但是它的形成机制到现在还没有完全清楚。近年研究表明相关的信号通路主要集中在MAPK通路,Ca2+及其依赖的信号转导通路,磷脂酰肌醇23激酶及其介导的信号转导通路和JAK/ST AT信号通路等几条,并且信号通路之间相互联系。

关键词:　心肌肥厚;分子机制;信号通路

Abstract:　Cardiac hypertr ophy is a functi onally useful adap tati on in res ponse t o haemodyna m ic overl oad.Hypertr ophy is ass ociated with an increased rate of sudden deaths.Cardiac hypertr ophy is an i m portant phase in heart disease devel opment,but s o far its molecular mechanis m is not clear.Recent studies indicate that there are several signal path ways related t o cardiac hypertr ophy,including the m it ogen2 activated p r otein kinase path way,the(MAPK)path ways,Ca2+and its dependent signal path ways,phos phoinositide32kinase(P I P3),and its mediated signal path way,and Janus kinase/signal transducer and activat or of transcri p ti on signal path way.I ntercommunicati on was als o observed bet w een these signal path ways.

Key words:　cardiac hypertr ophy;molecule mechanis m;signal path way

心肌肥厚是心脏为适应各种刺激而产生的心肌细胞体积增大,重量增加。其病理变化包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增殖以及心脏细胞外基质改建等多方面的改变,即心肌重构。心肌肥厚时心肌细胞蛋白合成增加、体积增大、直径增宽或长度增加,肌节数量增多并伴有纤维组织增生。传统观点认为成熟心肌细胞终止分化,丧失有丝分裂能力,不能进入细胞周期;然而目前有证据显示在心脏发育及病理过程中存在心肌细胞的凋亡和增殖两种过程,以维持心脏功能的稳态水平[1]。临床上造成心肌肥厚的疾病有许多,如常见的原发性或继发性高血压、心肌梗死、瓣膜病、先天性心脏病等。虽然早期心肌肥厚有利于维持正常的心功能,但由于心肌肥厚本身也可增加心肌耗氧量,降低心肌顺应性,故长时间会导致心力衰竭,增加猝死发生率[2]。

1　机械性与神经体液性因素诱导心肌肥厚

机械张力是血流动力学超负荷导致心肌肥厚的始发因素[3]。机械张力一方面直接刺激细胞生长,另一方面可刺激心肌组织自身合成和表达产生各种内分泌因子,这些分泌因子在心肌肥厚发生中的作用多年来一直是研究的热点,包括:肾素2血管紧张素系统成分,儿茶酚胺类,胰岛素样生长因子,一氧化氮(NO)合成系统等。由于它们都可以在心脏组织本身表达并在心肌肥厚发生的前后表达量有所变化,这种能够独立于体液循环之外而在心脏局部产生明显的浓度变化的特点决定了它们在心肌肥厚发生中起着比循环体液因子更为重要的作用。不同的刺激启动了不同的信号开关和信号通路,导致不同的生化和转录反应,从而诱导不同分子表型的心肌肥大。大量研究证实其中许多成分直接诱导或是介入了心肌肥厚的发生和发展过程,同时各系统之间并非孤立而是紧密相关的[4,5],如肾素2血管紧张素系统和NO合成系统之间通过血管紧张素转化酶和缓激肽而相互影响,血管紧张素转化酶不仅决定着血管紧张素的最终产生,同时通过失活缓激肽来调节NO的产生,因为活化的缓激肽可以刺激NO 合酶的活性;肾上腺素可以刺激NO的合成,而NO又反过来抑制前者的蛋白合成诱导作用[6]。体外培养细胞的研究证实机械张力可以抑制心肌细胞NO的产

3基金项目:国家863课题(2006AA02A307)

生和刺激血管紧张素的分泌,同时诱导心肌细胞发生肥大;而血管紧张素转化酶抑制剂则通过刺激NO的产生抑制心肌肥大的产生。

2　心肌细胞肥大的过程

从细胞和分子水平上看,心肌细胞肥大的过程主要包括4个环节:(1)刺激信号出现:包括机械牵拉、神经2内分泌信号(如去甲肾上腺素)、代谢信号(如缺氧/缺血、活性氧[7])、心肌组织释放的局部激素及细胞因子(如内皮素2l、肾素2血管紧张素、肿瘤坏死因子2α、转化生长因子2β等);(2)跨膜信号传递:化学信号通过各自的受体及细胞内信使激活相应的蛋白激酶[如蛋白激酶C[8]、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、钙调神经磷酸酶(Ca N)],机械信号通过刺激生长因子释放如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)激活应力感受器(包括牵拉敏感离子通道、整合素超家族等)以及细胞骨架将信号传递至核内;(3)即刻早期反应基因激活:激活的蛋白激酶通过多种细胞内信号转导通路使某些转录因子磷酸化或细胞内钙离子增高,钙2钙调蛋白依赖的磷蛋白磷酸化或脱磷酸的转录因子移位入细胞核,激活即刻早期反应基因,如原癌基因(c2fos、c2myc、c2 jun)及热休克基因,它们再通过表达转录调节因子、生长因子及信号转导途径的蛋白质而调控下游基因表达。(4)表达功能或结构蛋白质的基因向“胚胎型”表型转化,如肌球蛋白重链(MHC)改建、同工酶由V1型向V3型转化,肌动蛋白异构体表达由α型转变为β型,肌浆网ATP酶的RNA转录水平下降,心肌细胞表面β受体显著下降,心房利钠素基因表达增强。

3　心肌细胞肥大的信号传递系统

3.1　丝裂原活化蛋白激酶通路

MAPK家族主要包括3个成分:细胞外信号调节激酶ERK、应急激活蛋白S APK/JNK和P38激酶。MAPK通路由G蛋白耦联的受体活化,所以任何能够激活G蛋白耦联受体的神经体液因子或者机械压力均可活化MAPK信号通路。细胞膜表面受体活化后通过MAPK途径传递细胞有丝分裂信号。生长因子受体酪氨酸磷酸化时,可导致与膜相关的多种蛋白复合物合成,催化GTP分解,激活GTP结合蛋白Ras,导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf21活化,进而导致与MAPK磷酸化活化有关的几种级联反应蛋白磷酸化,使MAPK活化,引起细胞增殖分化。Aoki等[9]研究发现特异性MAPK/ERK抑制剂可抑制AngⅡ所引起的心房利钠素mRNA和蛋白表达的增加,减轻心肌肥厚症状,提示AngⅡ引起的心肌肥厚有MAPK信号通路的参与。在AngⅡ引起心肌肥厚而血压正常的转基因小鼠中[10]。P38激酶活性与心肌肥厚明显相关,ERK、JNK的活性中度升高。在体外培养的成年大鼠心室肌细胞[11],AngⅡ引起的ERK激活呈持续性并导致蛋白合成的增加,进一步的研究发现,AngⅡ可直接活化MAPK,而活化ERK和JNK则是通过AngⅡ诱导的机械压力增加而被活化[12]。

由超负荷的血流动力学变化而作用于心室壁,最后导致机械压力的增加是引起心肌肥厚的最主要原因[13]。而将机械压力从细胞质膜传递到心肌细胞的是一种叫整合素的膜蛋白。事实上整合素参与许多细胞骨架蛋白,连结肌小节与细胞外基质而活化细胞内信号通路,导致心肌肥厚。越来越多的事实证明MAPK在细胞增殖、分化和死亡中具有重要作用[14]。而且整合素在介导机械压力活化MAPK中起关键性的作用[15]。最近有人报道,机械压力可以在没有AngⅡ的情况下通过诱导AngⅡ1型受体而导致心肌肥厚[16],这样就更加可以说明外界的刺激因素是通过有限的信号传导通路而导致心肌肥厚。

3.2　Ca2+及其依赖的信号转导途径

细胞内钙离子(Ca2+)信号途径是诱导心肌肥大的重要信号转导通路之一,胞内Ca2+增加是导致心肌细胞肥大的最基本信号,各种致肥大刺激如机械牵拉、AngⅡ、内皮素21及儿茶酚胺等可激活机械敏感的离子通道。有两种转录机制参与钙介导的信号转导:一是Ca N介导的活化T细胞核因子(NF AT)和锌指转录因子(G AT A)的激活;二是钙调素依赖性蛋白激酶(Ca MK)介导的心肌细胞强化因子22(MEF22)的激活。Ca N将去磷酸化的NF AT23通过暴露其上的核定位信号,然后转位入细胞核,进入核内的NF AT23与心肌细胞核内的转录因子如G AT A24相互作用,活化多种心肌肥大的相关基因:心房利钠肽、脑利钠肽、β2 MHC等的表达,形成而诱导心肌肥大。NO可通过激活鸟苷酸环化酶抑制L型Ca2+内流最终减弱NF AT 核移位和转录活性而减轻心肌肥大[17]。与Ca N传导途径不同,Ca MK则将组蛋白脱酰酶(HDAC4和5)磷酸化后从核转位至胞浆而解除对转录因子MEF22的抑制效应;MEF22的激活导致心肌肥大。进一步研究表明该途径也参与成年心肌细胞的凋亡[18]。伴随着心肌肥厚的进一步发展,某些凋亡基因的激活和凋亡相关蛋白的合成使得心肌细胞的凋亡增加。凋亡的发生使体积增大的心肌细胞数量相应减少,心肌肥厚程度也得以减轻,但细胞凋亡使心肌细胞持续丢失,数量减少,而剩余的心肌细胞收缩功能也逐渐降低,最终将不能满足机体的需要而导致心功能不全和心力衰竭。有报道已证实即使心肌细胞凋亡率较低,经过数月到数年,因凋亡丢失的细胞数将影响心肌的功能[19]。