固体分散体

第二节
固体分散体的常用载体
固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于 所用载体材料的性质。常用载体材料可分为水溶 性、难溶性和肠溶性三大类。这三类载体还可分 为单一载体和联合载体。实践证明，联合载体对 难溶性药物的分散作用和控释作用，常优于单一 载体。
一、水溶性载体 这类载体中以水溶性大分子聚合物PVP和PEG 最为常用。 1．PEG4000和PEG6000（聚乙二醇类） PEG为结晶性聚合物，熔点低（55～60℃）， 毒性小，化学性质稳定。具有良好的水溶性，可使 药物以分子状态分散，从而阻止药物的聚集。 值得注意的是，PEG也可以与某些药物生成不 溶性复合物，如与地高辛和苯巴比妥等，PEG还可 促使阿司匹林分解成水杨酸。
3．Poloxamer 188（Pluronic F68） 又称泊洛沙姆，商品名普流罗尼克，为一种 聚氧乙烯-丙烯共聚物，为非离子表面活性剂。 Pluronic F68是一种可供静脉注射的极少数乳化剂 之一，本品亦可作为一种固体分散体的载体，采 用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高 溶出速率和生物利用度，增溶效果明显大于PEG 载体，是个较理想的速溶固体分散体的载体。
二、固体分散体的特点和分类 （一）特点： 固体分散体的主要特点是利用不同性质的载 体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的 用药目的： ①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而 提高药物的生物利用度（水溶性高分子载体）。 ②延缓或控制药物释放（难溶性高分子载体）。 ③控制药物于小肠释放（肠溶性载体）。
四、载体选用原则及其对形成 固体分散体的影响
1.固体分散体载体的选用，一般应根据相似相容 的机制选择药物相应的载体。 2.采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有 稳定、增溶和调整释放速率的作用。 3.载体的用量越多，溶出速率越高，相应的溶出 度也就越大。
第三节
固体分散体的制备工艺
一、熔融法 该法是将药物与载体混合均匀,加热至熔融， 然后在急剧搅拌下迅速冷却固化即得，是一种 最简单的制备固体分散体的方法。能否选用这 一方法取决于药物与载体的熔点，如果两者的 熔点比较接近，则容易选择适合两者的加热温 度和冷却温度；如果药物与载体的熔点相差悬 殊，则容易造成析晶速度有较大差异，使某一 结晶过度生长，影响分散效果。
按分散状态分 1．低共熔混合物（eutectic mixture） 药物与载体以适当的比例，在较低的温度 下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀，速冷固 化而成。药物以超细状态分散于载体中，为物 理混合物。如以结晶20%氯霉素与80%尿素制 成的固体分散体为低共熔混合物，比氯霉素溶 解速率快4倍。
2．固体溶液（solid solution） 在固溶体中药物以分子状态在载体中均 匀分布，成为一均相系统。如果将药物分子 看成溶质，载体看wk.baidu.com溶剂，则固溶体具有类 似于溶液的分散性质，所以称为固体溶液。
此法适用于对热稳定的药物和载体，多用 熔点低、不溶于有机溶剂的载体。如PEG、糖、 有机酸、尿素等。为防止某些药物立即析出晶 体，宜迅速冷却固化，冷却固化后的固体分散 体一般需要在一定温度下放置一段时间后才能 达最终平衡状态，放置的时间和温度视载体性 质而定。
二、溶剂法
将药物与载体同时溶于有机溶剂中或分别溶 于有机溶剂中后混合均匀，除去溶剂而得固体分散 体。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠状， 突然冷却固化，所得固体分散体中药物分散性较好。 此法的优点是可以避免高温，适用于对热不稳定或 易挥发的药物，但使用有机溶媒用量大，成本较高， 且有时难以除尽。
固 体 分 散 体
张典瑞 教授
山东大学药学院
主要内容
概述 固体分散体的常用载体 固体分散体的制备工艺 固体分散体的速释原理 固体分散体的缓释原理 质量检查与评定

第一节
概述
一、固体分散体的发展概况
1961年Sekiguchi等人最早提出固体分散物的概 念，他以尿素为载体，用熔融法制备磺胺噻唑固体 分散物，口服这种固体分散物，吸收及排泄均比单 纯口服磺胺噻唑大大增加。此后，人们对固体分散 物进行了广泛的研究发展十分迅猛。
2．聚丙烯酸树脂（eudraigt） Eudraigt有E、RL、RS多种类型，它们在胃 液中溶胀，肠液中不溶，但不被吸收，对人体 无害，也被广泛用作载体制备缓释固体分散体。 不同类型的Eudraigt有不同穿透性能。配合使 用两种不同穿透性能的Eudraigt，可以获得理 想释药速度。在聚丙烯酸树脂中加入一些水溶 性物质如 PVP、PEG等，增加穿透性，调节药 物释放。
④利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化。 ⑤掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑥使液体药物固体化，如牡荆油滴丸。 ⑦小剂量药物均匀地分散于载体中，不仅便于服 用，且分剂量准确。 ⑧主要缺点是分散状态稳定性不高，久贮易产生 老化现象。
（二）分类 固体分散体按释药性能分为： 速释型固体分散体、缓（控）释型固体分 散体和肠溶性固体分散体（或定位释药型固体 分散体）。 固体分散体按分散状态分为四类： 低共熔混合物（eutectic mixture）、固体 溶液（solid solution）、玻璃溶液（glass solution）、和共沉淀物（coprecipitates）。
二、水不溶性载体 1．乙基纤维素（EC） 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶性载体 材料，广泛用于制备缓释型固体分散物。EC能溶于 乙醇、苯、丙酮等多种有机溶剂，因乙醇毒性相对 较小，制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂。EC固 体分散物常用溶剂法制备。 在EC-药物体系中往往加入一些亲水性载体如 PEG、PVP作致孔剂以调节释药速度，获得较理想 得释放效果，可达零级动力学释放。
近年来由于载体和制备技术的发展，水溶 性药物、难溶性药物、固体药物、液体药物均 可制成固体分散体。载体不仅仅局限于水溶性 载体，也可以是水不溶性的，肠溶性的或脂质 材料。固体分散体技术不仅可用于制备速效制 剂，也可以用于缓释制剂甚至控释制剂，从而 使固体分散物的研究进入一个新的发展阶段。
综上，可以给固体分散体下一明确的 定义：固体分散体（solid dispersion）系指 药物以分子、微粒、微晶无定型状态等均 匀分散在某一水溶性或难溶性或肠溶性的 固体材料中的高度分散体系。
4．共沉淀物（coprecipitates） 是固体药物与载体以恰当比例而形成的非 结晶性无定形物。如磺胺噻唑（ST）与PVP（1： 2）共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架 中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性 无定形物。
固体分散体的类型与药物和载体的性质有关、 与药物与载体的比例有关、与固体分散体的制法 有关。 注意：玻璃态溶液和共沉淀物不完全一样， 共沉淀物多为粉末状，玻璃溶液为透明固体，但 药物的分散状态都属于无定形态，在X-射线衍射 图谱中均看不到晶体衍射峰。
按释药性能分：
1．速释型固体分散体 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制 备的固体分散体系。对于难溶性药物而言，利用 水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药 物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿 性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速率， 从而提高药物的生物利用度方面有重要的意义。
2．缓释控释型固体分散体 缓释控释型固体分散体是指以水不溶性或 脂溶性载体制备的固体分散体，此分散体系可 以看做溶解扩散或骨架扩散体系，释放机制与 相应的缓释和控释制剂相同，有一级过程、 Higuchi过程和零级过程。如以乙基纤维素为载 体，用溶剂法制备磺胺嘧啶固体分散体，释药 过程符合零级过程。
完全互溶固体溶液 按药物和载体的互溶情 况 部分互溶固体溶液 置换型固体溶液 按晶体结构 填充型固体溶液
如果药物分子和载体的分子大小很接近， 晶格相似，则一种分子可以替代另一种分子进 入其晶格结构，产生置换型固溶体，这种固溶 体叫做完全互溶固溶体。但二组分分子大小相 差悬殊时，则一种分子只能填充到另一种分子 的晶格中形成填充型固溶体，填充型固溶体又 称部分互溶固溶体。总的说来，在固溶体中药 物以分子状态存在，分散程度高，表面积大， 在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。
3．脂质类 脂质类载体降低了药物溶出速率、延缓了 药物释放，药物溶出速率随脂质含量增加而降 低，通常加入表面活性剂及水溶性物质改善载 体润湿性，增加载体中药物释放孔道，提高药 物释放速率。
三、肠溶性载体
1．纤维素类 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP ）、 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP，其 商品规格有两种，HP-55和HP-50）均能溶于肠 液中，可用于制备胃中不稳定药物在肠管释放 和吸收、生物利用度高的固体分散体。
4．有机酸类 琥珀酸、酒石酸、枸橼酸等，多形成低共 熔混合物，如核黄素-枸橼酸体系（3：97）， 溶解速率为核黄素的22倍；灰黄霉素-琥珀酸体 系比纯灰黄霉素提高30倍。本类的酸性不适合 对酸敏感的药物。
5．尿素 本品极易溶解于水，稳定性较高，而且有利尿 和抑菌作用，主要用于利尿类难溶性药物固体 分散体的载体，如氢氯噻嗪和尿素固体分散体。 6．联合载体 常用的联合载体有糖类+PEG和表面活性 剂+PEG两种，实验表明，实用联合载体对增 加难溶性药物的溶出优于单用载体。
在药物-PVP体系中，药物和PVP之间多为 氢键作用，其相互作用是抑制药物结晶的主要 因素，形成的共沉淀物为无定形粉末。二者形 成氢键能力大小与PVP分子量有关，PVP的分 子量越小，愈容易形成氢键，共沉淀物的溶解 速率也就越高，次序为：PVP K15（平均相对 分 子 量 2 5 0 0 0 ） ＞ PVP K30（Mav 60000）＞ PVP K90（Mav 360000）。
3．肠溶性固体分散体 肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载 体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散 体。如硝苯地平HP-55(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素)肠溶性固体分散物，在胃液中溶出极少，而 在pH6.8的肠液中释放却大大加快，其有效血药浓 度时间延长，且生物利用度为硝苯地平结晶粉末 的6倍。可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体 能使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且有 缓释性。
由右图可知，溶 出速率与药物对 载体的比例量有 一定关系，一般 PEG 用 量 越 多 ， 溶解速率越快。 说明PEG类对难溶 性药物有较好的 分散作用。
2．PVP PVP为非结晶性聚合物，对热的化学稳定性 好，熔点较高（＞275℃），因此不适宜用熔融 法制备，因能溶于水和多种溶剂，如醇、氯仿、 异丙醇等，宜用溶剂法制备固体分散体。 PVP是 一种无定形物，在蒸去溶剂后，仍以无定形状态 存在。为难溶性药物的常用载体。
3 ．玻璃溶液（glass solution）
药物均一地溶于熔融的透明状的无定形载体中， 骤然冷却其熔融物，得到透明状态的固体溶液，称 玻璃溶液。玻璃态溶液其晶格能明显小于固体溶液 而类似于液体溶液，所以药物从玻璃溶液中溶解比 固体溶液容易。玻璃态属于亚稳定体系，在放置过 程中，很容易发生去玻璃化而形成结晶。
2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L和Eudragit S均属此类。前者相 当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂，pH6.0以上的微 碱性介质中溶解，后者相当于Ⅲ号聚丙烯酸树 脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇 等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而 得固体分散体。有时两者按一定比例联合应用， 可达到较理想的缓释或肠溶的固体分散体。
三、溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载 体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化即得。 药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过 10%（w/w)，否则难以形成脆而碎的固体。本 法主要适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A、 D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡 适用于熔融法的载体材料均可使用。
四、溶剂—喷雾（冷冻）法 实际上也是溶剂法的一种，只是去除溶剂的 办法是通过喷雾或冷冻的方法而已，将药物与 载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥 即得。此法适用于易分解或氧化、对热不稳定 的药物。如布洛芬—PVP体系即可通过溶剂— 喷雾干燥法制备，可得到稳定性较高的无定型 固体分散物。