医疗器械临床试验中常见问题与对策
医疗器械临床试验监管存在的问题与对策
医疗器械临床试验监管存在的问题与对策摘要：众所周知，随着现代科技的迅速发展和公众日益增强的健康需求，医疗器械已被广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复等医疗卫生技术领域。
但是，与药品一样，医疗器械在给人们带来预期用途的同时也存在着一定的潜在风险。
因此，世界各国在医疗器械上市前，都要对其进行严格的审查，其中临床试验就是验证医疗器械上市前安全性和有效性的核心方法之一。
本文就我国医疗器械临床试验实施及监管过程中存在的问题进行探讨、总结和分析，提出了改进的建议和对策。
关键词：医疗器械；临床试验管理；问题分析；改进措施1、问题分析1.1监管部门现阶段由于我国医疗器械临床试验相关法规未成体系，其临床试验均由药物临床试验基地承担，其质量管理也参照GCP执行，可医疗器械毕竟在一定程度上有别于药物，致使医疗器械临床试验无法得到规范、合理的监管；同时管理部门制定的相关法规未要求对医疗器械临床试验方案进行科学性、合理性审核及其制定和审核标准也不明确，致不合理、不科学的试验方案出现在实际研究工作中，发生受试者入组困难、数据收集不适宜、分析不准确等问题，影响试验进度及试验结果的科学性与准确性。
1.2申办者作为医疗器械研发的主导者，易出现的问题：①不重视质量控制。
因对质量控制对临床试验的重要性认识不足，而不派或派出的监查员不具备相关医学知识和/或未经GCP培训，对临床试验需监查的内容或形式不清楚，不能及时发现试验中存在的问题，甚至重进度轻质量，从而影响临床试验质量；②知情同意书设计不合理。
知情同意书的设计必须遵守“信息充分”、能被受试者“充分理解”的原则[6]，若出现信息不完整、文字过于专业，则使其不能充分发挥保护受试者权益的作用；③不提供对照组医疗器械。
医疗器械一般是对损害的组织或器官进行修复或置换，因此无法采用双盲法而是采用开放对照试验。
申办者为节省费用，只说明对照产品为某一厂家某个品牌哪个型号的，却不提供对照产品，而又选择该临床专业的、使用与对照组同厂家同品牌同型号医疗器械的患者作为该试验项目的对照组，违反了GCP对试验用医疗器械管理原则，损害了受试者权益；④临床试验相关资料准备不全。
医疗器械临床试验中常见问题与解决方法ppt课件
芬必得；狗皮膏； 扶他林软膏；麝香虎骨膏； 消炎痛栓剂；
• 结论：
– 疼痛指标为仪器治疗效+药物疗效综合效果，而不是仪 器的单独疗效。
• 解决方法： – （1）入组患者禁止合并使用影响疗效药物。 – （2）所有患者均使用同一种药物。
三、疗效观察与合并用药
• 实例：某超短波治疗机，主要评价指标之一为疼痛，疼痛 的评价采用VAS（ visual analogue scale）方法。入选受 试者为门诊腰或膝关节退行性病变患者。每次治疗时均进 行疼痛VAS评价。
• 结果：部分患者在治疗中出现疼痛加剧的情况。 • 结论：仪器治疗无效？甚至加重病情？
• 原因：因入组的是门诊患者，部分患者在入组前服用止痛 药物治疗（芬必得）。试验中停用止疼药物，故此出现疼 痛加重的现象。
• 解决方法：
– （1）所有入组受试者均服用统一的止痛药物（伦理学考虑） – （2）在排除标准中加入“治疗前2天内服用
止痛药物者”
四、自愈性疾病的观察
• 实例：低频治疗仪，功能是刺激“迎香穴”，缓解感冒症 状（鼻塞、流涕等），选择适应症为感冒鼻塞患者（包括 病毒性感冒）。疗效评价时间点为治疗前、治疗后20天 （因该仪器起效较慢，故此最后一次访视定为治疗后20 天）。
• P>0.05 ≠ “等效”
• 等效性检验首先按专业要求设定等效标准θ或其上下限 （θH，θL），如试验组疗效均数在参比组疗效均数的等效 上下限范围内，且均有统计学意义（P<0.05），则认为两 组基本等效。
•等效性检验它进行了上限和下限两个方 向的单侧" 检验，故常用“双向单侧" 检 验（two one-side t test）”分析，必须 上下两个方向均为（P<0.05）， （注意： 不是P>0.05），才能做出“两组基本等 效”的结论。如果只检验下限方向，则 称为“非劣性检验”
医疗器械临床试验存在问题解析
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与境内市场上已有的医疗器械产品相比，主要组成材料改变、重大工艺改变、主要作用机理改变或者适用范 围发生重大改变的通过输送系统以经皮方式植入预期血管部位的支架。
境内市场上尚未出现 的植入性人工器官、 5 接触式人工器官、骨 科内固定产品及骨科 填充材料
6
可吸收四肢长骨内固 定产品
7 纳米骨科植入物
7
医疗器械临床试验管理法规要求
条例(第十七条) 第一类医疗器械产品备案，不需要进行临 床试验。申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当进 行临床试验
医疗器械临床试验管理法规要求
• 条例与4号令:有下列情形之一的，可以免于进行临床试验： 工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种 医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用 途的 通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的 通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进 行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的
• 第二十四条 第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的， 应当经国家食品药品监督管理总局批准。需进行临床试验审批的第三 类医疗器械目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。
• 第二十五条 临床试验审批是指国家食品药品监督管理总局根据申请 人的申请，对拟开展临床试验的医疗器械的风险程度、临床试验方案 、临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析，以决定是否同意开 展临床试验的过程
12、交付状态 13、灭菌/消毒方式 14、包装 15、标签
16、产品说明书
16
医疗器械临床试验管理法规要求
临床评价资料
临床数据收集的类型和目的
申报产品的临床数据
• 证明差异性未对产品的安全有效 性产生不利影响；
浅谈我国医疗器械临床试验中的问题与对策
作者简介：马艳彬，Tel： (024)31606983；E-mail：myb-1027@众所周知，随着现代科技的迅速发展和公众日益增强的健康需求，医疗器械已被广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复等医疗卫生技术领域。
但是，与药品一样，医疗器械在给人们带来预期用途的同时也存在着一定的潜在风险。
因此，世界各国在医疗器械上市前，都要对其进行严格的审查，其中临床试验就是验证医疗器械上市前安全性和有效性的核心方法之一。
本文就我国医疗器械浅谈我国医疗器械临床试验中的问题与对策马艳彬，李竹，杨牧，梁文，李非（辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心，沈阳110003）zhgysh临床试验实施及监管过程中存在的问题进行探讨、总结和分析，提出了改进的建议和对策。
1 医疗器械临床试验现状简介医疗器械临床试验起源于药品的临床试验。
临床试验（clinical trial）是指所有在人体（病人或健康志愿者）进行药物或器械的系统性研究，其目的是收集试验药物或器械的效用与安全性的相关数据[1]。
国际对医疗器械临床试验的监督管理非常重视。
1962年，《美国Hefauver-Hatris 药品修正案》对临床实验管理进行了规范。
美国食品药品监督管理局（FDA）在1996年还发布了优良临床试验规范（good clinical practice，GCP）。
ISO（国际标准化组织）专门制定了医疗器械临床试验标准（IS0 14155）。
欧盟于2003年发布了医疗器械临床数据评价制造商和授权机构指南（MEDDEV.2.7.1）[1]。
我国的行业标准YY ／T 0297等同采用国际标准ISO 14155-2003。
由于ISO 14155旨在用于世界范围内医疗器械临床试验，用以满足不同国家、地区以及国际管理法规中的技术层面的基本要求，而目前不同国家和地区的法律法规还存在很大差异，因此，ISO 14155中不包括法律法规性的要求，相应的YY/T 0297也是如此。
临床试验工作中经验、存在问题及困难
临床试验工作中经验、存在问题及困难下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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医疗器械器械临床核查之常见问题点
医疗器械器械临床核查之常见问题点医疗器械器械临床核查之常见问题点2016年总局首次发布了“2016年第98号”通告，并相继发布了两批医疗器械临床试验监督抽查的公告，共涉及20个注册申请项目，其中有8个医疗器械注册申请项目在抽查中查出存在严重违纪违规问题被公布处理（均为体外诊断试剂）。
当然，总局也有给到械企改过的空间在2016年度发布了“146号”、“169号”、“193号”公告，共有122家械企，涉及263个医疗器械注册申请项目主动申请撤回，撤回数量在整个注册申报项目中，占据了很大的比例，可见大部分械企临床试验都存在不同程度的问题。
那么2017年度的医疗器械临床核查，作为械企应如何应对呢？应关注以下以下几个方面的问题：1Q1: 医疗器械床试验核查依据是什么？目前医疗器械临床试验核查需遵照的法规包括：1、《医疗器械监督管理条例》（国务院第680号令）2、《医疗器械注册管理办法（局令第4号）3、《体外诊断试剂注册管理办法》（局令第5号）4、《医疗器械临床试验质量管理规范》（第25号令）5、《体外诊断试剂临床试验（研究）技术指导原则（2014年第16号）6、《总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告及现场检查要点》（2016年第98号）7、《总局关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》（2017年第103号）2Q2: 医疗器械床试验核查的背景及目的是什么？为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》的要求，落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，加强对医疗器械临床试验的监督管理，根据2017年重点工作安排，总局按照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为；此处的"双随机、一公开"，即在监管过程中随机抽取检查对象，随机选派执法检查人员，抽查情况及查处结果及时向社会公开。
(完整版)医疗器械临床试验EDC常见疑问
医疗器械临床试验EDC常见疑问临床试验中，数据采集可分为传统的基于纸质病例报告表（CRF）和基于网络的电子病例报告表（eCRF）两种方式。
其中，基于网络的eCRF也就是我们通常所了解的电子数据采集（Electronic Data Capture, EDC）。
目前，医疗器械临床试验由于起步晚等原因，尚处于从纸质向EDC转换的阶段，有部分申办方、研究者等临床试验相关人员对EDC的认识不足，甚至存在着一些误解。
下面，针对这些常见的疑问进行解析。
问题一：什么是EDC？电子数据采集（EDC）是一种基于计算机网络的用于临床试验数据采集的技术，通过软件、硬件、标准操作程序和人员配置的有机结合，以电子化的形式直接采集和传递临床数据。
EDC应具备eCRF构建、数据保存和稽查轨迹、逻辑核查、数据质疑管理、源数据核查确认、电子签名、数据库的锁定、数据存储和导出等基本功能。
那我们所熟悉的纸质CRF与EDC之间有什么关联/区别。
举个简单的例子，调查问卷的数据收集，电子问卷现今已基本替代以前纸质问卷的方式。
纸质问卷需打印填写，收集填写完毕后需要整理录入，然后才能进行分析处理，而电子问卷可通过邮件/微信等网络途径收集，便可直接进行分析甚至直接得到结果。
电子信息化时代，EDC是临床试验数据采集技术/方式发展的必然阶段，而且随着技术的进步，EDC正往功能更强大、更智能化的阶段发展，如与医院的HIS等系统对接自动识别采集数据，极大提高了数据采集效率和数据质量。
至今，临床试验数据采集方式的发展历程[1]可见图1。
图1.数据采集方式的发展历程问题二：EDC有什么法规支持？临床试验的开展需严格遵循法规及相关指导原则的要求，自然，大家都很关注EDC相关法规的要求。
事实上，现今并没有现行法规把EDC使用作为强制性的要求。
2016年，总局发布的《临床试验的电子数据采集技术指导原则》（114号）中，详细阐述了电子数据采集技术的概念和基本考虑，电子数据采集系统的基本技术要求以及在临床试验实施不同阶段的应用要求。
医疗器械临床试验质量管理相关问题解读
医疗器械临床试验质量管理相关问题解读医疗器械临床试验是新型医疗器械上市前的必要环节，而临床试验的质量管理则是保证其科学、规范、准确进行的必要条件。
在医疗器械领域内，临床试验质量管理相关问题如何解读？以下是相关问题的解读。
一、临床试验管控全流程在医疗器械临床试验中，质量管控的全流程介入十分必要。
因为这涉及很多方面，包括研发、采购、数据管理、统计学、评估、审核等，涉及众多人员的参与，容易产生问题。
因此做好全流程管控，从源头上预防质量问题的发生，减少质量损失。
在医疗器械的试验过程中，各环节需要有明确的任务分工，且每个环节需要有专人负责全过程的质量管控，以确保临床试验的各项工作得到科学、规范的开展。
二、试验方案合理性医疗器械临床试验的质量受试验方案合理性的影响十分大。
试验方案是全过程中首先需要安排的，试验方案的设计合理性对后来的试验结果产生很大的影响。
在设计试验方案时应根据不同的医疗器械特性、患者特点等制定相应的试验方案。
因此在试验方案制定时，需要进行长期研究，选择合适的设备、患者，以及可靠的控制试验风险和伦理问题的方案，确保试验的合理性与科学性，减少偶然和随意性造成的结果误差。
三、数据收集与统计数据收集与统计是临床试验质量管理中非常重要的一部分。
在医疗器械临床试验中，数据质量的好坏会直接影响到试验的效果和质量。
因此需要制定可靠的数据收集和管理方案，确保数据的准确性和完整性。
在数据统计方面，同样要进行科学、合理的数据分析，同时进行统计学分析探索出实际情况，比如均值、方差、标准差等。
此外，还需进行一些非参数分析，如中位数、四分位数等，当然也需要考虑到不同的患者之间的差异。
四、实验对象特点医疗器械临床试验的实验对象也是值得关注的。
在试验的过程中，每个被试者有着不同的体质特点，如身体状况、病程、药物使用史等，这些特点将不可避免地对试验结果产生影响。
因此在试验人员的选择、招募和测试过程的实施上，需要注意对患者的医学史进行悉心的了解，并严格控制患者间不同的体质差异，以避免实验间的结果出现偏差，保证实验精度和有效性。
医疗器械临床试验监督抽查发现的问题及对策分析
医疗器械临床试验监督抽查发现的问题及对策分析
张冠东 杨 钰 赵瑞玲
圆园员远年 圆 月至 圆园员怨 年 缘 月国家药品监督管理部门共发 布了 愿 个关于医疗器械临床试验监督抽查情况的公告，涉及 猿猿 家申办者的 猿猿 项医疗器械临床试验项目，对其中 员远 个项 目作出了不予注册的决定，自不予注册之日起 1 年内不予再 次受理，并对出现真实性问题涉及的注册项目的申办方、临 床试验机构责成相关省药品监督管理局按照《医疗器械监督 管理条例》的有关规定调查处理，并向国家药品监督管理局 报告；对其中 员苑 个项目结合注册申报资料和临床试验监督 检查情况进行综合分析，按照相关规定开展审评审批。
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中国药物与临床 2020 年 2 月第 20 卷第 3 期 Chinese Remedies & Clinics，February 2020,Vol.20,No.3
序号
检Hale Waihona Puke 要点员 伦理审查记录应完整
圆 已签署的知情同意书版本
猿 与伦理审查通过的版本一致 源 知情同意书内容及签署符合相关规范
合计
表 员 受试者权益保障方面问题 发现的问题
免知情同意为快审，但未提供主审委员的快审审查意见；伦 理批件未标明临床试验方案和知情同意书的版本号 伦理委员会批准的知情同意书、临床试验观察表（悦砸云）内容 与执行的知情同意书、悦砸云 内容不一致 知情同意书中缺少风险告知内容 无合理理由家属代签知情同意书
中国药物与临床 2020 年 2 月第 20 卷第 3 期 Chinese Remedies & Clinics，February 2020,Vol.20,No.3
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个致病因素，而消极应对方式可能是上消化道癌的一个致病 危险因素［9］。本组资料中患病群体为世代生活于原籍，且共生 活年限达 圆园 年的占 怨猿豫，可见共生活环境和共生活习惯可 能是外致病危险因素之一；有肿瘤家族史的占 猿圆援远豫，其中上 消化道肿瘤家族史占 猿园豫；本地区还存在明显的肿瘤发病家 族聚集现象，有同辈多人或二、三代均有上消化道肿瘤患者 的家族；可见遗传背景对食管癌的发生和预后都有一定影 响［员0］。至于究竟以内因为主还是以外因为主，则需要多项临 床资料予以证实。
医疗器械临床试验常见问题分析
医疗器械临床试验常见问题分析结合去年总局对于临床抽检结果的公告，总结了真实性有问题的临床项目的主要问题。
•无法提供相关原始记录•样本无法溯源•样本重复使用•提交的注册报告与临床机构保存的报告不一致•签章不一致•临床试验未严格按临床方案操作•未真实记录不良反应•临床试验方案版本不一致、患者按照不同的方案执行•受试者无就诊记录，无法核实受试者参加临床试验的真实性一般，同一个项目在不同临床试验机构被检查出的问题基本是一致的，这其实是申办者对于临床试验态度的问题，而不是偶然因素。
现在对于医疗器械的监管越来越严格，抱有侥幸心理，企图蒙混过关终是要付出代价的。
下表是在临床试验实际操作中的常见问题，显然试验方案的合理性是最令人头疼的，还有试验的记录、资料保存等，这些问题也是临床真实性核查中最常见的问题。
(一) 临床试验方案与临床试验报告问题举例：1．样本量及各参数的确定没有相关依据：i. 未提供样本量的具体计算过程及确定依据。
ii. 未提供样本量计算公式中各参数的确定依据,如:非劣效界值。
iii. 未提供临床随访时间的确定依据。
iv. 未明确主要评价指标、次要评价指标及其相关依据。
v. 未明确主要终点指标及时间窗的选择依据。
2．临床资料方案和临床试验报告中内容不对应。
临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验产品的产品名称、型号、规格及所对应的试验病种和各个病种的病例数、各病例的随访时间；试验产品的临床适用范围/适应症、禁忌症与注意事项。
3．临床试验主要终点仅考虑即刻的手术成功率，未考虑产品中远期有效性，如：主动脉覆膜支架进行主动脉腔内治疗，临床最为关注的问题是产品的中远期疗效。
4．方案修改后未经伦理委员会审核、样本储存时间和临床试验方案要求不符。
在2016年湖北省食品药品监督管理局对医疗器械临床试验进行监督检查时，发现部分申请人存在此类问题。
(二) 试验用器械管理问题举例：1.试验用医疗器械在临床试验机构使用时应保证在有效期内2.试验用医疗器械无运输、储存记录或记录不完整。
器械临床试验中的常见问题与对策
2. 装订好的伦理资料（2份全套签章）和伦理申请提前15天；伦审费用提前10天；
3. 提前5天做好PPT给PI和伦理秘书，PPT应重点突出，主要关注风险收益和知情同意书； 4. 申办者就方案内容加强与PI沟通，提前2天请PI务必看1-2遍PPT； 5. 伦理秘书电话：8801691。
第二部分 常见的问题与对策
临床研究设计
多中心、随机、单盲/双盲、平行、对照
---来源于CFDA 2016年培训解读
第二部分 常见的问题与对策 两家与多家中心
---来源于CFDA 2016年培训解读
第二部分 常见的问题与对策
多中心、随机、单盲/双盲、平行、对照 例：
不 随机某项器械等临于床随试意验，6个月后，申办方发现对照组32例全部
完成，但试验组才完成12例。
第二部分 常见的问题与对策
常用的随机化方法
1.简单随机化 2.分组/分层随机化 3.动态随机化
第二部分 常见的问题与对策
样• 本试量验的样问本题量到底应该多少例？ • 是否每个试验的样本量都为30例/36例？ • 样本怎么分组?
第二部分 常见的问题与对策 知情同意书的问题
如：
排痰仪，入选标准就应该是有大量痰液且难排除的患者； 观察疼痛缓解作用，入选标准就应该是存在疼痛的患者；
第二部分 常见的问题与对策
入排标准 语言应尽可能严谨并前后一致。
入选标准
第二部分 常见的问题与对策
风险补救措施 主要用在单盲/双盲设计的临床试验； 为的是保证受试者的利益不受进一步损害
如：皮下植入性药物缓释装置（胰岛素） ：
实际问题2：过于强调风险或强调受益 解决：风险收益比适中，知情同意书中尽量不具体化，如交通补贴200元/次
医疗器械临床试验监管存在的问题与对策
医疗器械临床试验监管存在的问题与对策摘要：一直以来，医疗器械临床试验都是医院中最为关注的事情，随着科学技术的发展，我国也在医疗器械临床试验监管中取得了不小的成就。
然而，医疗器械临床试验监管中仍然存在一些问题:如开展临床试验的医疗器械产品数量较多，监管职责不明确，临床试验工作缺乏技术性指导，临床试验申办方、研究者及合同研究组织缺乏合规意识。
本文剖析了我国医疗器械临床试验监管层面发现的问题，并立足监管主体给出了解决问题的建议，对医疗器械注册相关方面有一定的指导意义。
关键词：医疗器械；临床试验；监管；存在问题；解决对策引言医疗器械标准是医疗器械监管的技术依据，是对医疗器械行业发展和监督管理具有重大影响力的技术文件，是我国医疗器械行业发展水平的重要标志，在指导医疗器械设计、生产、使用和服务于监管等方面均发挥着重要作用。
1、我国医疗器械临床试验开展情况的反思随着中国加入 ICH，医疗器械临床试验质量将直接影响全球医学界和监管机构对于中国临床试验数据的信心。
这关乎中国医疗器械产业的发展，也诠释着中国创新的价值。
在国内医药创新蓬勃发展的当下，我们应积极借鉴欧美临床试验在产品上市注册及医保支付评估方面的作用，推动医疗器械产业全球性竞争力的提升。
目前，我国已发布《医疗器械临床试验质量管理规范》，该规范以保护受试者权益为出发点，对确保临床试验结果的真实、可靠、准确、科学和完整提出了总体要求。
但由于我国医药产业在全球市场中长期占据原料和仿制生产优势地位，行业对于临床试验的重视程度有待提升。
国内不仅缺少医疗器械领域开展循证医学研究的专门人才，同时从企业层面，产品的创新价值尚未与医疗保险支付情况紧密衔接。
此外，近年来开展的药品和医疗器械临床试验数据核查，已有效提高了国内临床试验质量水平。
但《2018年第一批医疗器械临床试验监督抽查结果》显示，部分临床试验项目仍存在合规性问题，临床试验过程的科学规范仍有待加强。
提升我国创新医疗器械的全球竞争力，需要长时间、多方面的努力。
医疗器械临床试验中发现的问题及改进措施
潘辛梅，李明红,谢江川，等.医疗器械临床试验中发现的问题及改进措施J〕.医疗卫生装备，2021,42(6)：75-78,83."/5"医疗器械临床试验中发现的问题及改进措施潘辛梅，李明红，谢江川，谢林利，陈勇川*(陆军军医大学第一附属医院药学部，重庆400038)［摘要］回顾性总结了某院2015—2019年开展的17项医疗器械临床试验质控中发现的问题，从研究者、申办方、药物临床试验机构办公室、国家法规4个角度分析了问题产生的原因。
结合医疗器械临床试验现状提出加强对研究者的培训、强化申办方角色、建立完善的质量控制体系及完善相应法规的改进措施，为医疗器械临床试验的管理者和实施者提供了参考。
［关键词］医疗器械；临床试验;质量控制［中国图书资料分类号］R318；R197,39［文献标志码］A［文章编号］1003-8868(2021)06-0075-05DOI：10.19745/j.1003-8868.2021126Problems found in clinical trials of medical devices and improvementmeasuresPAN Xin-mei,LI Ming-hong,XIE Jiang-chuan,XIE Lin-li,CHEN Yong-chuan*(Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Army Medical University,Chongqing400038,China)Abstract The problems found in t he quality control of17medical device clinical trials carried out by some hospital from 2015to2019were retrospectively summarized,and the causes of the problems were analyzed from four perspectives: investigators,sponsors,drug clinical trial organization offices and national regulations,Some improvement measures to enhance the training of investigators,strengthen the role of sponsors,establish a sound quality control system and completethe corresponding regulations were proposed in relation to the current situation of medical device clinical trials,which provided references for the managers and implementers of medical device clinical trials,［Chinese Medical EquipmentJo u rnal,2021,42(6)：75-78袁83］Key words medical device;clinical trial;quality control0引言医疗器械是现代临床诊断、治疗、疾病防控、公共卫生和健康保障体系中最为重要的基础装备，上市前需要确保其有效性和安全性［1］，临床试验是验证医疗器械上市前安全性和有效性的核心方法之一。
医疗器械临床试验常见问题解析
医疗器械临床试验常见问题解析近两年来，山东省食品药品监督管理局两次发布了《山东省食品药品监督管理局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》，通过对山东省内申办方二类医疗器械临床试验的监督抽查，发现存在临床试验过程不规范、存在个别真实性和一系列规范性问题。
其主要原因有临床试验机构办公室、伦理办公室相关人员和研究者对医疗器械临床试验质量的重要性意识薄弱，对临床试验的很多重要环节上不够重视等。
要解决这些问题，需要临床试验机构和研究者形成统一共识，重视临床试验的发展，进而探讨提出建议。
1.医疗机构及研究者存在的主要问题1.1 临床试验机构检查发现医疗机构存在问题：①所选机构不符合要求，非药物临床机构，《医疗器械临床试验质量管理规范》（局令第5 号）对医疗机构有相关要求[1]；②临床试验机构无法提供临床试验用仪器设备；③机构工作人员对临床试验相关法规理解不够，对医疗器械相关的规范及检查要点理解不一致或者不到位；④医疗机构对器械临床试验缺乏不够重视，部分机构的机构办公室及伦理办公室无明确分工职责，大部分的医疗机构未建立完善的质量管理制度和标准操作规程。
1.2 临床试验人员检查发现临床试验人员存在如下不足：①临床试验人员对于自己参与的临床试验不够理解，培训不到位，对方案、职责等不清楚，本身投入临床试验的时间有限；②部分临床试验参与人员执行力不强，不能严格按照方案检验样本；③部分研究者不能正确执行知情同意，导致有知情同意书填写不完整或者不规范的现象，或者有些受试者虽然签署了知情同意书，但也违背了伦理的要求；④部分参与临床试验的人员责任感不够，无法使医疗器械临床试验达到科学化、统一化运行，也不能保证试验结果的科学性、可靠性；⑤部分研究者对不良事件、严重不良事件概念的认识以及对上报程序的不够了解，导致不能正确地反应不良事件。
2.临床试验机构和研究者存在的问题针对以上问题对医疗机构展开调研，实地调研选取省内药物临床试验机构，通过调研发现实施医疗器械临床试验的机构存在如下问题：第一，接受《医疗器械临床试验质量管理规范》及相关法律法规的培训相对较少。
医疗器械临床试验中知情同意常见的问题与对策
中国医疗设备 2015年第30卷 06期 V OL.30 No.06148SCIENTIFIC MANAGEMENT0 前言知情同意（Informed Consent）是指研究者在向受试者告知了一项临床试验相关情况后，受试者自愿确认同意参加该项临床试验的过程[1]；它包括签署知情同意书和知情同意过程两方面[2]，并包含信息、理解与自愿3要素[3-4]；是整个临床试验中保护受试者权益的主要措施之一。
另外，由于我国现阶段尚未发布一部关于如何规范管理医疗器械临床试验的文件，因此不管是哪一级管理层对医器械临床试验项目进行管理，均参照2003年9月1日国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）执行。
本文参照GCP 对本机构相关专业开展的18个医疗器械临床试验进行不定期的督查，发现诸多问题，结合平时参加有关医疗器械临床试验的交流会、启动会、总结会的感受，针对申办者、伦理委员会、研究者、受试者在知情同意这一重要环节中存在的问题进行归纳、分析、总结，并提出相应的对策。
1 知情同意常见的问题1.1 知情同意书的撰写知情同意书较常见的问题：（1）知情同意书的信息不完整。
① 知情同意书的信息应遵守“信息充分”的原则[5]，但实际工作中常常发现知情同意书信息不全面、不具体，如阳性对照医疗器械的风险无任何信息或信息过于简单；② 若发生与医疗器械临床试验相关的损害时，受试者可获得的治疗和赔偿等缺乏实质性内容；③ 知情同意书上无版本号或/和版本日期；④ 知情同意书上没有设计所在医疗器械临床试验中心的伦理会联系人及联系方式等。
（2）知情同意书的语言文字表达过于专业，其语言文字未遵守能被受试者 “充分理解”的原则[6]，给受试者“充医疗器械临床试验中知情同意常见的问题与对策Common Problems of Informed Consent in Medical Equipment Clinical Trials and Relevant Solutions[摘 要] 本文就目前医疗器械临床试验中知情同意存在的：知情同意书撰写质量不高、签署欠规范，告知与知情同意流于形式、签署的知情同意书发生丢失等问题进行分析；就如何提高知情同意书撰写质量、伦理审查质量及档案管理水平，如何规范研究者行为、强化受试者知情同意权的保护意识等措施进行了探讨。
医疗器械临床试验方案常见问题
医疗器械临床试验方案常见问题Q1、结构组成与免临床目录不同，预期用途与免临床目录相同，可以免临床吗？A答：根据列入《免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，列入《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，在产品注册时应提交如下资料：（一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；（二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附件）和相应支持性资料。
若经对比，申报产品与对比产品存在差异，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。
若预期用途与目录相同,结构组成有差异，则应对差异进行分析，如果差异对产品的安全有效没有显著影响，则可免于临床评价。
Q2、临床评价报告中，最后是要把保留的文献中的数据进行分类汇通，然后进行统计分析吗？A答：在医疗器械产品临床评价报告中,应首先对收集到的申报产品与同品种产品的临床数据（临床文献数据\临床经验数据\临床试验数据）进行汇总，建立数据集，接着对数据集依据确定的评估标准进行评估，然后进行临床数据分析，数据分析包括定性分析和定量分析，根据产品的风险程度以及评估的数据质量等选择分析方法,最后得出结论。
Q3、如果免临床评价，属于免临床目录，需要提交哪些资料？A答：根据列入《免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》, 列入《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，在产品注册时应提交如下资料：（一）提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料；（二）提交申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明，对比说明应当包括《申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表》（见附件）和相应支持性资料。
若经对比，申报产品与对比产品存在差异，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。
Q4、高风险医疗器械就是指第三类医疗器械吗？所有的第三类医疗器械都需要开展临床试验吗？A答：根据《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》是指在临床使用上存在高风险的医疗器械，同时还应综合考虑产品的技术成熟程度。
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常见问题与对策
张 澈
医疗器械临床试验
医疗器械临床试验
中国法规要求
法规 医疗器械监督管理条例
（国务院令第276号，2000.4.1实施）
第八条 国家对医疗器械实行产品生产注册制度。生产第二类、第三类医疗器械，应当 通过临床验证。 针对医疗器械临床试验的审批以及医疗机构资质。 第九条 *省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责审批本行政区域内的第二 类医疗器械的临床试用或者临床验证。国务院药品监督管理部门负责审批第三类 医疗器械的临床试用或者临床验证。 *临床试用或者临床验证应当在省级以上人民政府药品监督管理部门指定的医疗 机构进行。医疗机构进行临床试用或者临床验证，应当符合国务院药品监督管理 部门的规定。 *进行临床试用或者临床验证的医疗机构的资格，由国务院药品监督管理部门会 同国务院卫生行政部门认定。 提出针对虚假报告的处罚办法。 第四十四条 违反本条例规定，承担医疗器械临床试用或者临床验证的医疗机构提供虚假报告 的，由省级以上人民政府药品监督管理部门责令改正，给予警告，可以处1万元 以上3万元以下罚款；情节严重的，撤销其临床试用或者临床验证资格，对主管 人员和其他直接责任人员依法给予纪律处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
偏倚控制
伦理性 科学性与 操作性
• 合理监测患者安全性，最大程度保 护患者权益。 • 充分考虑风险的可接受度。
• 尽量可能兼顾科学性以及临床操作 性，利于加强方案依从性。 • 方案设计过程中征求临床专家意见。
概要
临床试验方案常见的问题及对策
医疗 器械
知情同意常见的问题及对策 临床试验过程常见的问题及对策
（国务院令第276号，2000.4.1实施）
医疗器械临 床试验规定
(局令第5号， 2004.1.17发布)
医疗器械临床试 验质量管理规范
（送审稿，2014.3）
规章
医疗器械注 册管理办法
(局令第16号， 2004.8.9发布)
医疗器械注册管 理办法(修订草案)
(征求意见稿，2014.1)
规范性 工作文件
数据采集常见的问题
试验数据的采集
方案设计的考虑因素
• 随机化 • 盲法
随机分组可以将选择偏倚降到最小。例如，若将病 情轻病人分到试验器械组，而将重病人分到对照组， 很可能会出现由于试验组病人基线病情轻而导致试 验组疗效优于对照组疗效的假象，干扰疗效评估。 双盲可降低研究者偏倚、评价偏倚及安慰剂效应。如条 件许可，尽可能采用双盲，否则应优先考虑单盲试验。
充分知情
正确签署书面 知情同意书
概要
临床试验方案常见的问题及对策
医疗 器械
知情同意书常见的问题及对策 临床试验过程常见的问题及对策
临床试验过程常见的问题
原始资料缺失 方案执行不严 忽略安全性数据收集
产生的根本原因
• 理念不一致：申办方求快；机构求质量。
• 工作侧重点不一致：申办方试验优先；机构和研究者医
医疗器械注 册管理办法
(局令第16号， 2004.8.9发布)
医疗器械注册管 理办法(修订草案)
(征求意见稿，2014.1)
主要针对注册要求，其中第三章是关于医疗器械临床试验，提出临 床试验资料的要求以及在中国境内进行的临床试验当严格执行医疗 器械临床试验规定。
中国法规要求
法规 医疗器械监督管理条例
医疗器械不良事件监测和 再评价管理办法
(试行，2008.12.29发布)
概要
临床试验方案常见的问题及对策
医疗 器械
知情同意常见的问题及对策 临床试验过程常见的问题及对策
概要
临床试验方案常见的问题及对策
医疗 器械
知情同意常见的问题及对策 临床试验过程常见的问题及对策
A：方案设计常见的问题
对照组的等效性
疗效观察
样本量的确定
B：数据采集常见的问题
方案设计常见的问题
对照组的等效性
方案设计常见的问题
疗效观察
方案设计常见的问题
疗效观察
方案设计常见的问题
样本量的确定
确定主要疗效 评价指标 确定统计分析 方法
考虑其它因素
（脱落、分层等）
解读计算结果
选取相应的 计算公式
确定参数并计算
（α=0.05，β=0.2）
疗工作优先；
• 期望值不一致：申办方期望试验进度快和费用经济；机
构和研究者因工作繁忙，希望简单和操作性好。
临床试验过程常见的问题
原始资料缺失
临床试验过程常见的问题
方案执行不严
临床试验过程常见的问题
忽略安全性数据收集
临床试验过程的考虑因素
确保数据 真实性
• 可溯源 • 加强原始资料管理
加强研究团 队建设
规范对试验 的管理
• 加强研究者培训 • 通过机构质控检查以及反馈， 促进研究者的试验意识以及管 理水平
• 建立有效的监督核查机制 • 机构和研究者规范对器械临床试验的管理，维护受试者权益，保证临床试验 结果真实、可靠，提出涉及以下内容的要求：受试者权益保障、临床 试验方案、试验实施者、试验人员、试验报告等。
医疗器械临 床试验规定
(局令第5号， 2004.1.17发布)
医疗器械临床试 验质量管理规范
（送审稿，2014.3）
规章
知情同意常见的问题
知情同意书设计 知情同意过程
知情同意书的签署
知情同意常见的问题
知情同意书设计
知情同意常见的问题
知情同意过程
知情同意常见的问题
知情同意书的签署
知情同意的考虑因素
伦理性
• 以《世界医学大会赫尔辛基 宣言》为原则，公正、尊重 人格、力求使受试者最大程 度受益和尽可能避免伤害。 • 内容充分解释 • 给予充分考虑的时间 • 正确的时间：所有试验相关 操作之前。 • 正确的人员：授权的研究人 员和患者 • 正确版本：获伦理批准版本。