抑制中枢神经系统的药物

3. 其它类药物
2. 巴比妥类药物 Barbiturates
1) 2) 3) 4) 5) 6) 结构 分类 理化通性 构效关系 体内代谢 代表药物：苯巴比妥
1). 巴比妥类药物的结构
O H 6 1N
5 4 3 2
O R1 O R2 O N R3 H N O
O
N H
巴比妥酸 Barbituric acid
• 7位引入吸电子取代基，活 性增强，顺序为 8 NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 7 在6、8或9位引入这些取代 基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好活性， 其他芳杂环活性下降
9
N
1
O
2 3
A
6 6' 5' 5
B N4
1' 2'
• •
C
4'
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系
② B环（1） ＊ 是活性必需结构
＊ 1位N上可以引入甲基、 二乙胺乙基、环丙甲 基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代， 或变为甲胺基，活性 下降
8 7 6 6' 5' 4' 5 1' 2' 9
N
1
O
2 3
A
B N4
C
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系
② B环（2）
＊ 3位引入羟基使毒性下降
＊ 4, 5位双键饱和，活性下降
8 7 6 6' 5' 4' 5 1' 2' 9
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
① 1960’年代以来发展起来的，具有镇 静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松 弛、抗惊厥等作用。 O
9 N 1
② 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。
8 7 6 6' 5' 4' 5 1'
2 3 N 4 2' 3'
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
CH3 NH C OOH
Cl CH3 N O H
+
N CH3 NH O + H 2N C H 2C O O H
Cl
N H OH
+
Cl CH3 N C H 2N Cl C O O
C
6). 苯二氮卓类药物的代表药物
地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。
CH3 N O
H
O
2). 巴比妥类药物的分类（2）
O R1 R2 O H N X N R3
名称 异戊巴比妥 Amobarbital
R1
R2
R3 X
作用 时间
用途
C2H5 CH2CH2CH(CH3)2
镇静、 中效 催眠、 H O 2-8h 麻醉前 给药
H O 中效 镇静、 2-8h 催眠
环己巴比妥 C2H5 Cyclobarbital
• •
苯二氮卓受体拮抗剂
• 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除
N N N O CH3 O O CH3 F
氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性
4). 苯二氮卓类药物的体内代谢
H N NH OH HO O C
CH3 Cl N
O
OH Cl N O
N
OH
5). 苯二氮卓类药物的理化通性
• 空气中稳定，酸、碱中受热水解
选择性作用于中枢苯二氮卓受体 亚型BZR1的催眠药
N CH3 H 1/2 HO O N (C H 3 ) 2 C H CO O H C OH
N CH3
CO O H
唑吡坦 Zolpidem
镇静催眠药 Sedative-hypnotics
1. 苯二氮卓类药物
Benzodiazepines 2. 巴比妥类药物 Barbiturates
Cl
N R2
CH3
CH3
H
Cl
阿普唑仑 Alprazolam
三唑仑 Triazolam
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
⑥ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用 短，碱性较强
CH CH3 N N O N N N N CH3
Cl
N F
O 2N
N Cl
咪达唑仑Midazolam
氯普唑仑Loprazolam
巴比妥类 Barbiturates
2). 巴比妥类药物的分类（1）
O R1 R2 O H N X N R3
名称 巴比妥 Barbital
R1
R2
R3 H
X O
作用时间 长效 4-12h 长效 4-12h
用途 镇静、催眠、 抗癫痫 镇静、催眠、 抗癫痫
C2H5 C2H5
苯巴比妥 C2H5 C6H5 Phenobarbital
抑制中枢神经系统的药物 镇静催眠药、抗癫痫药 和精神障碍治疗药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs
• 第一节 镇静催眠药
Sedative-hypnotics
• 第二节 抗癫痫药
Antiepileptics
• 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs
+
C H 3S O 4
-
NHCH3 Fe, H C l C 2H 5O H O C
O Cl
CH3 N C O C H 2C l O C (C H 2 ) 6 N 4 H C l C H 3O H
N N N N
CH3 N O
C lC H 2 C O C l C 6 H 12
Cl
Cl
N
Diazepam的合成路线
C H (C H 2 ) 2 C H 3 CH3
H
2). 巴比妥类药物的分类（4）
O R1 R2 O H N X N R3
名称
百度文库R1
R2
R3
X
作用时间
用途 催眠、 静脉麻 醉药 催眠、 静脉麻 醉药
海索比妥 Hexobarbital
硫喷妥钠 Thiopental sodium
CH3
CH3
O
超短效 1h
R1 N R2 R4 N 9 R3 8 N 1 2 3 N 1' N 6' 5' Cl N F S R N Cl N Cl N R2 H 3C N N 2' 4 R2 R3 O N R1 X R4 N O
A
7 CH3 N 6 5
B
C
3' 4' N R1 N N
2). 苯二氮卓类药物的构效关系
① A环
N NHCH3
CH3 N
O
Cl
N O
Cl
N
R1 N
X R2
R4
N R3
R1 CH3 H H (CH2)2N(C2H5)2 CH3
R2 H H H H H
R3 H H Cl F F
R4 Cl NO2 NO2 Cl Cl
X O O O O O
Names 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮
CH2
N
1
O
2 3
＊ 5位苯环专属性很高，代以
其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可
A
B N4
提高活性
C
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系
③ C环
＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增 强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低
N 1 5 N
2 3 4
3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine
N 1 5 N
2 3 4
1,2-Dihydro-3H2,3-Dihydro-1H1,3-Dihydro-2H-
1,4-benzodiazepine
6). 苯二氮卓类药物的代表药物
CH3 N O Cl (C H 3 ) 2 S O 4 C H 3C 6H 5 Cl N
R1 R2 O H N O N H N aOH or N aC O3 R1 R2 O H N ON a N
巴比妥类药物的不稳定性
• 易水解开环，速度及产物取决于pH及温 度。随pH及温度的升高，水解加速
O R1 R2 O H N ON a N p H 8 .5 -1 0 R1 C H C ON H C ON H 2 R2 R1 C H C OON a R2 + NH3 + N aH C O3
2). 巴比妥类药物的分类（3）
O R1 R2 O H N X N R3
名称
R1
R2
R3 X
作用 时间
用途
司可巴比妥 CH2CH=CH2 Secobarbital 戊巴比妥 Pentobarbital C2H5
C H (C H 2 ) 2 C H 3 CH3
H
催眠、 短效 O 麻醉前 1-4h 给药 催眠、 短效 O 麻醉前 2-4h 给药
+ CO2
4). 巴比妥类药物的构效关系
• 酸性解离常数对药物作用的影响
• 脂水分配系数对药物作用的影响
酸性解离常数对药物作用的影响
名称 巴比妥酸 5-苯基巴比妥酸 苯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥 海索比妥
1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸
pKa 4.12 3.75 7.29 7.9 8.0 8.40 －
R3 O R2
N R1
H
Cl Cl
CH3 Cl Cl H F
Cl CH2CH2OH
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
⑧ 以噻吩代替苯环，保留安定作用
H 3C N N N S R N Cl
R C2H5 Br
Names 依替唑仑Etizolam 溴替唑仑Brotizolam
苯二氮卓类药物的结构类型
Cl
N
1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性
Chemical name of Diazepam
CH3 9 8 Cl 7 N 1 5 6 N O 2 3 4
7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-one
N 1 2 3 5 N 4
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
⑦ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体 药物 R R R R Names
1 2 3 4
R4 N O
CH3 H H F
Cl Br
H H H H
噁唑仑
Oxazolam 卤噁唑仑 Haloxazolam 氯噁唑仑 Cloxazolam 美沙唑仑 Mexazolam 氟他唑仑 Flutazolam
8 7 6 6' 5' 4' 5 1' 2' 9
N
1
O
2 3
A
B N4
C
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系
④ 3位手性中心与B环构象，对映体活 性强弱，假平伏键
CH3 N O H H CH3 N O
Cl
N
Cl
N H
H
a
b
3). 苯二氮卓类药物的作用机理
• 中枢神经抑制性递质－氨基丁酸 （GABA），作用于GABA受体（配体依 赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开 放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极 化而致中枢神经系统抑制。 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时， 促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开 放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。
未解离 百分率 0.052 0.022 43.70 75.97 79.92 90.91 100
作用 无效 无效 长效 中效 短效 超短效 无效
脂水分配系数对药物作用的影响（1）
• lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障 • 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代 基的碳原子总数为4 ~ 10，最好7 ~ 8 • 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 • 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2， RNH，CO，COOH，SO3H等，作用 丧失
H CH3
H
OH OH
F
H H
Cl
Cl Cl
O
O O
氟托西泮
奥沙西泮 替马西泮
H
CH2CF3
OH
H
Cl
F
Cl
Cl
O
S
劳拉西泮
夸西泮
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定 性及与受体亲合力，作用增强
R1 N N N
R1 H
R2 H
Names 艾司唑仑 Estazolam
镇静催眠药 Sedative-hypnotics
1. 苯二氮卓类药物
Benzodiazepines 2. 巴比妥类药物 Barbiturates
3. 其它类药物
1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines
1) 发展及结构类型
2) 构效关系
3) 作用机制
4) 体内代谢
5) 理化通性
6) 代表药物：地西泮
Barbituric acid Monolactim
Dilactim
Trilactim
巴比妥类药物的酸性
• 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的 数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双 取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸 钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠 O O 溶液。
C 2 H5
C H (C H 2 ) 2 C H 3 CH3
H
-S-Na
超短效 0.75h
3). 巴比妥类药物的理化通性
• 互变异构性
• 酸性 • 易水解性
巴比妥类药物的互变异构
O N H OH N
内酰胺 Lactam
O HN O NH O O N OH NH O O N
内酰亚胺 Lactim
OH N OH HO N OH N OH
③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）
是本类中第一个用于临床的药物（60年），副 作用小，其发现纯属偶然 R1
N O
N
NHCH3
X R2
N
目标产物
R1 N
Cl
N O
X
N
O R2
误认产物
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型
④ 经构效关系研究，得到地西泮 Diazepam（又名安定Valium），及 一系列同型药物