肝生物化学22综述

血红蛋白 珠蛋白 血红素 单核吞噬系统 微粒体 胞液
CO
Fe
O2 NADPH+H+
血红素加氧酶
胆绿素
NADPH+H+ 胆红素 胆绿素还原酶
三、胆素原的肠肝循环
血红蛋白
血液
胆红素 胆红素清 蛋白复合 物 Y,Z蛋白 葡萄糖醛酸胆红 素酯 胆素原
肝
胆红素-Y,Z 蛋白 UDPGA
珠蛋白
血红素 Fe2+ O2 NADPH+H+
CO 胆绿素 NADPH 胆红素
滑面内质网
肠肝循环
单核吞噬细胞
肾脏
胆素原 尿胆素原 （尿） 排泄 胆素
胆素原
葡萄糖醛酸胆红素 胆红素 葡萄糖醛酸
回肠 结肠
胆素原的肠肝循环

概念： 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收 ，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道， 形 成 胆 素 原 的 肠 肝 循 环 (bilinogen enterohepatic circulation)。
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独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂
多样的生物化学功能 肝是多种物质代谢之中枢
生物转化作用
分泌作用（分泌胆汁酸等）
排泄作用（排泄胆红素等）
肝的组织结构和化学组成特点:
① 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; ② 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; ③ 肝具有丰富的肝血窦; ④ 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、 溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系， 有些甚至是肝所独有的。
-NH2
偶氮苯
转化物如：硝基化合物（食品防腐剂、工业试剂）
偶氮化合物（食品色素、化妆品、纺织品）
3.水解反应：酯酶、酰胺酶、糖苷酶
（1）脂类化合物：阿司匹林、杜冷丁、普鲁卡因
OH
OCOCH 3 COOH
酯解 H2O
OH
COOH
COOH HO
乙酰水杨酸
（2）酰胺类化合物：
异丙异烟肼
水杨酸
羟基水杨酸
+H2O 酰胺酶
五、肝参与多种激素的灭活
激 素 的灭 活 (inactivation): 称为激素的灭活。
男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌、水钠潴留
激素
主要在肝中转化、降解或失去活性的过程
肝功能受损
雌激素、醛固酮 抗利尿激素升高
11章--第一节 肝的生物转化作用
一、肝的生物转化作用
（一）生物转化的概念
机体对内、外源性的非营养物质进行代 谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于 通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
催化酶:
葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)
如：
COOH
+ UDPGA
葡萄糖醛酸转移酶
COOGA
+ UDP
苯甲酸
苯甲酸--葡萄糖醛酸苷
2.硫酸结合： 供体：PAPS（3´-磷酸腺苷5´-磷酰硫酸）
磷脂
0.05～0.08
0.2～0.5
二、胆汁酸
胆汁酸 (bile acids) 是存在于胆汁中一大类胆烷酸的 总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐（胆盐）
(bile salts)。
胆汁酸库(bile acid pool)：机体内胆汁酸储备的总 量称为（成人：3-5g）。
胆汁酸的生理功能 •促进脂类的消化与吸收 •维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制 胆固醇析出
(enterohepatic circulation of bile acid) 。
胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环 过 程

胆汁酸肠肝循环的生理意义
在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool) 存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸 的生理需求。
第四节 胆色素的代谢与黄疸
一、胆色素(bile pigment)
肝的生物化学
第十一章 非营养物质代谢 第十二章 物质代谢的整合与调节
主要内容
• 12章--第三节 肝的物质代谢特点 • 11章--第一节 肝的生物转化作用 • 11章--第二节 胆汁与胆汁酸的代谢 • 11章--第四节 胆色素的代谢与黄疸
目的要求
• 掌握生物转化的概念、类型。胆红素的肠肝循环 和黄疸的形成机制 • 熟悉肝的物质代谢特点 • 了解胆汁酸的代谢
（二）生物转化的意义
使非营养物质生物学活性降低或丧失(灭活)， 或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从
胆汁或尿液中排出。 生物转化的双重性：解毒、致毒
苯并芘
生物转化
致癌物
二、肝的生物转化的两相反应
第一相反应：氧化、还原、水解反应
非极性转变为极性，溶解性增加
二、肝在脂类代谢中占据中心地位
作用：
在脂类的消化吸收（胆汁酸）、合成、 分解与运输均具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？
脂肪酸的合成、脂肪的合成----（主要）
脂肪酸的氧化；
酮体的生成----（唯一） 胆固醇的合成----（主要）、排泄----（唯一） 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL 、新生 HDL 、 apo CⅡ)； 脂蛋白的降解 (LDL) 合成血浆磷脂（主要）
醛脱氢酶
CH3CHO
CH3COOH
NADH+H+
H2O+NAD+ NADH+H+
•转化物如：乙醇
2. 还原反应
主要酶：硝基还原酶和偶氮还原酶。
NO2 NO HNOH +2H+ 自发氧化 NH2
+2H+ -H2O 硝基苯
-N=N-
+2H+ -H2 O 羟氨基苯
H H
亚硝基苯
苯胺
-N=N-
+2H+ 苯胺
第二相反应：结合反应
与极性强（如葡萄醛酸、硫酸）的物质结合，
增大溶解性
参与肝生物转化的酶类 酶类
第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 胺氧化酶 脱氢酶类 还原酶类 水解酶类
辅酶或结合物
细胞内定位
NADPH,O2 内质网 黄素辅酶 线粒体 NAD+ 线粒体或胞液 NADH或NADPH 内质网 胞液或内质网
胆汁酸的分类
1.游离胆汁酸、结合胆汁酸 2.初级胆汁酸、次级胆汁酸 游离胆汁酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 结合胆汁酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆 酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧 胆酸 牛磺脱氧 胆酸 牛磺石胆酸
初级 胆汁 酸 次级 胆汁 酸
石胆酸
甘氨石胆酸
(一)初级胆汁酸的合成
------清除胆固醇的主要方式
参与肝生物转化的酶类
酶类 辅酶或结合物 细胞内定位
第二相反应 转葡糖醛酸酶 转硫酸酶 谷胱甘肽转硫酶 乙酰基转移酶 酰基转移酶 甲基转移酶
UDPGA PAPS GSH 乙酰CoA Gly SAM
内质网 胞液 胞液或内质网 胞液 线粒体 胞液或内质网
一、第一相反应
1.氧化反应—增加水溶性、参与羟化过程 （1）单加氧酶系：细胞色素P450 + NADPH-P450还原酶
三、肝的蛋白质合成及分解代谢 均非常活跃
1.肝合成多数血浆蛋白质 2.肝内氨基酸代谢十分活跃 3.肝是机体解“氨毒”的主要器官 4.肝是胺类物质的重要生物转化器官
四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢
脂溶性维生素的吸收（肝合成胆汁酸的作用）； 维生素的储存：肝是 Vit A、E、K和B12的主要储 存场所； 维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结 合蛋白； 维生素的转化： • Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3
作用：
维持血糖水平相对稳定，保障全身各 组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？
糖异生
肝糖原的合成与分解
糖酵解途径
糖的有氧氧化
磷酸戊糖途径
回顾：不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？
饱食状态： •肝糖原合成↑ •过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态： •肝糖原分解↑ 饥饿状态： •以糖异生为主 •脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄 糖
肝静脉
肝动脉 门静脉 胆总管 胆囊 胆囊管
第一节
肝在物质代谢中的作用
肝在物质代谢中的作用 一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官 二、肝在脂质代谢中占据中心地位
三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃
四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢 五、肝参与多种激素的灭活
一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要 器官
+ 单加氧酶 RH+O2+NADPH+H Cyt-p 450
ROH+NDAP++H2O
如：维生素D3
维生素1,25-(OH)2D3
O
黄曲霉素B1
2-3环氧黄曲霉素
(2)单胺氧化酶(MAO)系:
RCH2NH2+O2+H2O
胺氧化酶
RCHO+NH3+H2O2
•转化物如：组胺、色胺、腐胺、肾上腺素能药物等 (3)醇脱氢酶系（ADH）与醛脱氢酶系(ALDH): CH3CH2OH 醇脱氢酶 NAD+
底物：醇、酚和芳香胺类化合物
O 硫酸转移酶 HO3SO O
+ PAPS
HO
+ PAP
雌 酮
3.乙酰基结合： 供体:乙酰辅酶A 底物:含胺基或肼的化合物(如苯胺，磺胺类药物等)
NH2 + SO2NH2 对氨基苯磺酰胺 CH3CO~SCoA 乙酰基转移酶 SO2NH2 对乙酰氨基苯磺酰胺 NH-COCH3 + HSCoA
来源： 铁卟啉类化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素 、过氧化物酶等）的主要分解代谢产物 类型： 胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin) 、胆素 原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的 主要色素。
一、胆红素
（一）来源
---主要参与含羧基异源物的结合转化
•
底物：含羧基化合物
第三节 胆汁与胆汁酸的代谢
一、胆汁
肝胆汁 (肝细胞分泌)

胆道系统
胆囊胆汁 (肝胆汁经胆囊浓缩)
胆汁的主要有机成分： 胆汁酸盐(含量最高) 磷脂、无机盐、黏蛋白 胆固醇、胆色素等
胆汁既是一种消化液，又是一种排泄液。
两种胆汁的百分组成和部分性质
• 合成原料：胆固醇
• 合成部位：肝细胞微粒体、胞液
• 关键酶：胆固醇7α-羟化酶
• 过程： 胆固醇(27C) 7α-羟化酶 7α-羟化胆固醇 24C胆烷酰CoA 结合型初级胆汁酸 胆酸、鹅脱氧胆酸
（二） 次级胆汁酸的合成
------肠道细菌的作用 部位：小肠下段和大肠
过程：
初级胆汁酸 肠菌
水解、脱7α羟基
4.谷胱甘肽结合 --细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应
•
底物：卤代、环氧化物（致癌物、环境污染物、 抗肿瘤药物）
•
•
供体：GSH
催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(GST)
５.甲基化 ----代谢内源化合物的重要反应
甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 底物：含氧、氮、硫等亲核基团类化合物
6.甘氨酸
•80%：衰老红细胞的破坏血红蛋白分解
•20%：红细胞过早破坏血红蛋白分解、肌红蛋
白分解（极少） 正常人每天可生成250～350 mg胆红素
（二）胆红素的生成
部位：
肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。
过程：
血红蛋白
血红素＋珠蛋白
胆红素 氨基酸
运输形式：胆红素-清蛋白复合体
胆红素的生成过程:
化(biotransformation)。 非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作 为能源物质。
非营养物质分类

内源性：如激素、神经递质、胺类、胆红素等 外源性：如化妆品、食品添加剂、药物、毒物等

生物转化的场所
肝是生物转化的主要器官； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化 功能 。
异烟酸+异丙肼
（3）糖苷类化合物：
洋地黄毒苷
+H2O 糖苷酶
洋地黄毒糖 + 洋地黄糖苷配基
•转化物：药物
二、第二相反应：结合反应
•
结合对象： 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物 或激素等均可发生结合反应。
•
结合物： 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、 甲基、甘氨酸等物质或基团。
1.葡糖醛酸结合-----最重要、最普遍的结合反应 底物：醇、酚、胺及羧酸类化合物（如胆红素、 类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等） 供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)
肝胆汁 比重 pH 水 固体成分 无机盐 粘蛋白 胆汁酸盐 胆色素 总脂类 胆固醇 1.009～1.013 7.1～8.5 96～97 3～4 0.2～0.9 0.1～0.9 0.5～2 0.05～0.17 0.1～0.5 0.05～0.17 胆囊胆汁 1.026～1.032 5.5～7.7 80～86 14～20 0.5～1.1 1～4 1.5～10 0.2～1.5 1.8～4.7 0.2～0.9
次级胆汁酸
OH
12
COOH
OH
12
COOH
脱7α羟基
3
3
7
7
HO OH
H
HO
H
胆酸
COOH
脱氧胆酸
COOH
3
7
3
7
HO
H
OH
脱7α羟基
HO
H
鹅脱氧胆酸
石胆酸
三、胆汁酸的肠肝循环
胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁
酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结
合胆汁酸 , 并与肝新合成的胆汁酸一道再次
排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环