5 细胞因子与疾病

细胞因子与疾病

由于细胞因子作用的双重性（既可治病，也可致病）、多样性（一种细胞因子具有多种功能，一种功能可由多种细胞因子所共有）以及网络性（各细胞因子之间既可互相促进，也可抑制），因此在应用细胞因子治疗疾病或分析细胞因子与某些疾病的因果关系时，必须十分慎重。

一、细胞因子与肿瘤

细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，即既能杀伤肿瘤生长。已知某些细胞因子表达失控可能在某些肿瘤的发生发展过程中起重要作用。例如，IL-1、IL-6、CSF、EGF等的过度表达、细胞因子受体质和量的改变以及受体后信号传递通路异常等均可能导致某些细胞增殖失控、恶变，最终转化为肿瘤细胞。白血病、骨髓瘤等多种肿瘤细胞的进行性生长依赖于其自分泌细胞因子的能力。例如，急髓性白血病（AML）患者产生高水平的IL-1，并由此介导GM-CSF的释放，二者共同刺激AML细胞增殖；急性T细胞白血病（ATL）细胞的增殖可能是IL-1自分泌作用的结果；慢性B细胞白血病（B-CLL）与TNF-α刺激相对成熟的B细胞克隆增殖有关；IL-6与骨髓瘤的发生关系密切，已证明IL-6和IL-6R基因表达失控是该病发生的主要原因，瘤细胞可依赖过度分泌的IL-6而生长。此外，IL-3及CSF产生异常也可能与白血病有关；结肠癌细胞可产生TNF。正是由于多种细胞因子可能通过自分泌与旁分泌方式促进瘤细胞生长，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监视，从而持续性增殖。虽然目前关于肿瘤发生发展的确切机制尚未完全清楚，但细胞因子表达调控异常，以及细胞内信号系统紊乱可能与细胞癌变过程有密切关系。这一现象给癌变机制的研究提供了新的，同时也给细胞因子及细胞因子基因转导用于肿瘤治疗提出一个值得注意的问题，即在治疗前，必须排除诱发细胞因子及相关基因过度表达的可能性，避免医源性肿瘤的发生。

二、 细胞因子与肾炎

肾小球细胞在某些情况下能以自分泌细胞因子的形式造成肾小球损伤，引

起肾小球的病理变化。例如，肾小球细胞可分泌TNF，激活肾小球内皮细胞、系膜细胞和炎症细胞，造成肾小球损害；血小板激活因子（PAF）也可作为肾小球内皮细胞、系膜细胞等的自分泌细胞因子直接或间接参与肾小球损伤；某些肾小球肾炎的发生以及肾小球系膜增生与IL-6的产生有关，在这些患者尿中IL-6的含量明显增高。

三、 细胞因子与感染

感染可导致多种细胞因子的产生，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF、IFN、CSF 等。病毒感染可使IFN大量产生；细菌与病毒感染可导致成纤维细胞产生IL-6、IFN-β、CSF等。感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也可能引起发热、参与急生期反应（如产生IL-1、TNF）及感染性休克。例如，TNF-α与革兰阴性菌引起的肾上腺出血性坏死、败血性休克以及长期慢性感染时发生的恶液质有关。

四、 细胞因子与自身免疫病

某些细胞因子如IFN-γ能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原提呈细胞的功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害（如桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病等）。另外，已发现类风湿性关节炎（RA）患者的关节腔滑液中IL-1、TNF、IL-6等的含量升高，这些细胞因子可促进滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞以及来自血液的中性粒细胞产生PGE2、胶原蛋白酶等，导致毛细血管扩张、通透性增高、胶原降解、促进破骨细胞溶骨作用，引起RA病变；SLE患者体内IL-2水平及IL-2R表达也都高于正常人。

五、 细胞因子与超敏反应

IgE是介导I型超敏反应的主要抗体，单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板表达的FcεRII在超敏反应的发生中起关键作用。已发现IL-4、IFN等细胞因子能调节IgE的生成和FcεRII的表达（IL-4起促进作用，IFN起抑制作用）；IL-5和IL-6可协同IL-4促进IgE生成；INF-γ、IFN-α、PGE2等抑制IL-4对IgE的诱生作用。某些特应性皮炎患者的IL-4诱生水平升高，IFN-γ下降，两种细胞因子的

nRNA水平也有相应变化，这表明IL-4分泌过度或IFN-γ产生不足可能是导致超敏反应发生的重要因素。此外，血小板激活因子也参与某些超敏反应性疾病的发生，如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎等。

六、 细胞因子与移植排斥反应

在排斥反应发生时，局部和全身的TNF、LT、IL-1、IL-2、IFN等水平升高，因而认为细胞因子可能参与移植排斥反应的发生。应用抗细胞因子或抗CKR的单克隆抗体能延缓或减轻移植排斥反应。例如，抗IL-2R的单抗目前已用于肾移植患者，可延长移植物的存活时间。此外，已发现可溶性IL-1R也能抑制移植排斥反应。

七、 细胞因子与其它疾病

IL-3和CSF产生异常可能与白血病、贫血、白细胞减少、血小板减少等造血功能异常的疾病发生有关；TNF可诱发急性肝坏死、恶液质；IL-1产生异常与多发性硬化症、老年性痴呆等有关。某些免疫缺陷病与T细胞IL-1R表达缺陷有关，这种情况导致T细胞对抗原刺激不能发生增殖反应，也不能产生IL-2。