肿瘤化疗现状与基本知识

CKI KIP（激酶抑制蛋白）：P21、P27、P57 INK4：P16、P15、P18、P19

细胞动力学与化疗策略的转变
Skipper理论：I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式； Gompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略； Goldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略； Norton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略； 细胞周期的调控机制→靶向治疗的基础。
Norton：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略
Norton提出临床前期肿瘤生长快，进行治疗
后肿瘤的再生长也加快，即使更大剂量的化疗， 如果不能达到根治，残留细胞数在1个或10000
个之间时，5年后的结局相同。据此他指出先用
尽可能有效的化疗药，杀死快速生长的肿瘤细
胞，再用另一组化疗药消灭低速生长的耐药株

1940s 1950s 1970s 1990s
1.2肿瘤化疗的治疗水平与现状

肿瘤化疗的发展与抗肿瘤新药的发现 息息相关。与此同时，化疗保护剂、给药 途径、新策略、新技术、新疗法的不断改
进，使肿瘤内科治疗水平上了一个新的台
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肿瘤化疗现状与化疗基础
状
化疗观念的更新与策略的改进 抗癌药物分类 肿瘤化疗的基本知识

肿瘤内科学(medical oncology)是一门正在 迅速发展的新兴学科。肿瘤内科的治疗一方面已 从姑息性化疗过渡到根治性治疗，成为肿瘤综合 治疗的重要手段；另一方面已从单纯化疗发展到 以化学药物治疗为主，同时包括肿瘤预防、生物 疗法、内分泌治疗、中医中药治疗、微创治疗以 及为提高患者生存质量在内的多种防治方法和措 施的综合治疗。

肿瘤化疗的发展史（2）
氮芥治疗淋巴瘤。 CTX . 5-FU. 第1里程碑。 DDP. ADM . 第2里程碑。 紫杉醇类. 拓扑异构酶抑制剂. 维甲酸3大发现。 2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、 赫赛汀、易瑞沙。 21世纪 AVASTIN、TARCEVA、 TM ALIMTA、XYOTAX 。
6-MP
鞘内 MTX Ara-c DXM 维持治疗 （28d一轮 反复应用） MTX 6-MP Dred VCR
75 mg/㎡.d
12.5 mg/㎡ 30 mg/㎡ 2～5mg 15～30 mg/㎡ 75mg/㎡ 45mg/㎡ 1.5 mg/㎡
定期实施。因减少剂量或延长周期间歇时间均会降 低剂量强度，当骨髓恢复后，应尽可能缩短周期间 歇时间。

协同或增效作用。
根治性化疗
指必须杀灭所有的恶性肿瘤细胞，即“完全杀灭”
概念，这已成为临床化疗的重要指导原则。
根治性化疗的全程方案：诱导缓解→强化治疗→巩
固治疗。

2.化疗观念的更新与策略的改进

细胞周期
细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经 历的过程 细胞周期的时相(阶段)： Ø DNA合成前期 (G1):合成核酸(RNA)、蛋白质和 其他制造DNA的物质 Ø DNA合成期 (S): 复制一套DNA Ø DNA合成后期 (G2):合成RNA、蛋白质 Ø有丝分裂期 (M)：一个细胞分裂成二个 Ø G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进 入细胞增殖周期(暂不分裂)
对儿童淋巴母细胞淋巴瘤5年无事件生存
>70%～80%.
I、II期：II→MM→II→M维持治疗至
72周。
III、IV期：I→MM→II→MM→C维持
治疗至114周。

T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（1）
化疗方案 I
药物 Pred VCR 多柔比星
剂量 45mg/㎡· d 1.5mg/㎡ 30 mg/㎡
化疗在肿瘤治疗中分为晚期 或扩散性肿瘤的全身化疗、辅助化
疗、新辅助化疗、区域性化疗。

联合化疗的基本原则
合理选用药物，选中的药物必须单药有效；或起
选用作用机制不同的药物。 尽可能选用毒性不互相重叠的药物。 选择药物的最佳剂量和用法。 联合化疗中每种药物均应以最大剂量给予并注意
化疗可治愈的晚期癌
肿瘤类型 滋养叶细胞癌 儿童急淋 成人急淋 急粒 HD 儿童NHL 弥散性大细胞淋巴瘤 巴基特淋巴瘤 睾丸肿瘤
Krakoff 1997
1955 0
0 0 0 0 0 0 0
治愈率 1990 >90%（中等肿瘤负荷） >60%(高度肿瘤负荷) 75% 40% 15% 80% 60% 50% 50% 90%

化疗可治愈的癌症 （2001年Holland JF等）
单独化疗可治愈的癌症 治愈率>50% 毛细胞白血病 急性早幼粒细胞白血病 儿童急淋 霍奇金病 伯基特（Burkitt）淋巴瘤 滤泡中心大细胞淋巴瘤 睾丸胚胎癌 滋养叶癌。 治愈率<50% 成人急性淋巴细胞性白血病 急性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤的某些亚型 辅助化疗可治愈的肿瘤（治愈率≤50% ） 肾母细胞瘤 骨肉瘤 尤文肉瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 乳腺癌 小细胞肺癌 卵巢腺癌 上消化道鳞癌
阶。

1988：Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率）
过去 骨肉瘤 乳腺癌 上颌窦癌 肾母细胞癌 截肢 9% 手术 22% 手术 40% 手术 30%
1988 综合治疗 40% 综合治疗 59% 综合治疗 83% 综合治疗 90%

诱导缓解阶段必须应用强有力联合化疗方案达到完 全缓解（肿瘤细胞<109），再经强化达到完全杀 灭（瘤细胞<105），通过机体的免疫机制消灭残 留的癌细胞。
判断指标为无病或无复发生存期（relapse free Survival）。

如儿童T细胞非霍奇金淋巴癌，根治性方案

肿瘤细胞生物
细胞周期
M期(细胞分裂) G0期(细胞分化)
G1 期(DNA合成前期)
细胞周期
G2 期(DNA合成后期)
TIME S期(染色体复制)
1/25/2005 File name/location
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Gompertzian生长模式
早期应用化疗的策略 肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期 呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增 加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细 胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比 例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及 早期应用化疗的原则。
用药安排 d1~28减量7d、P.0 d1、8、15、21、iv d1、8、15、iv
门冬酰胺酶
60008000u/㎡
1.5-2.0g/㎡ 750 mg/㎡ 75 mg/㎡
d1、3、5、7、9、11、 13、15、17、19、iv
D29~30、42~43、 56~57、12h1次、iv d29、42、56、iv d1~7、42~49、 56~53、P.0、iv
13
细胞周期的调控机制
受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdks）的调控。 细胞周期蛋白（Cyclin A、B、C、D1、2、3 E） 行正相调控。 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKI）行负相 调控。 许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控 或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了 解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提 供理论基础。

Skipper理论：
对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿 瘤呈对数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循I 级动力学（first order kineties）的概念，即为对数级 杀灭（log-kill），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的 癌细胞。提示决定化疗成功的关键与肿瘤体积、生长速度、 药物剂量的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治 疗肿瘤的重要理论基础。 同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗 敏感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于1 个月，头颈部鳞癌约2个月，结肠癌为3个月，肿瘤细胞的 倍增时间从1周至1年不等，平均1~3个月。

1.肿瘤化疗的发展史及治疗现状

1.1肿瘤化疗的发展史（1）
我国古代医学 西方医学的认识 现代肿瘤化学治疗始于20世纪40年代。 1942年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的 序幕。 1965年美国国立肿瘤研究所（NCI）成立了全国肿 瘤化疗服务中心。 欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）。 我国抗癌药物研究于1958年启动。

目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前
的(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）
具有抗血管生成作用，治疗MM的临床研究显示
出MM将可被治愈。单抗Hererptin治疗HER2过度表达的乳腺癌，及美罗华治疗CD20表达阳 性的B细胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为 治愈性肿瘤。

Goldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论
霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVD交替， 生存期，完全缓解率优于单用MOPP或 ABVD。 小细胞肺癌：CVA/EP方案交替与CVA、
EP方案治疗局限期SCLC显示有生存期优势。


Goldie-Coldman模型
严格交替化疗的策略 肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而 产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞 数105个时，不产生耐药株的概率是9，达107个时， 概念仅0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转 移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个 异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后， 可能达CR或PR，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则临 床又会出现复发的原因之一。Goldie-Coldwan提出严 格交替（strict alter nation）化疗的治疗策略。