肾脏移植
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钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506） TOR抑制剂：Sirolimus，RAD
核苷酸经典合成抑制剂
嘌呤合成：IMPDH抑制剂——MMF，Mizoribine 嘧啶合成：DHODH抑制剂——Leflunomide，Brequinar
硫唑嘌呤 环磷酰胺 15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin） FTY720
• 单剂： CSA （或 FK506）
• 二联： CSA（或FK506）+ Pred
CSA（或FK506）+ Aza（或MMF） CSA（或FK506）+ RAP
• 三联： CSA（或FK506）+ Aza（或MMF）+ Pred
CSA（或FK506）+ RAP + Pred
• 四联： ALG（或ATG、OKT3）+ 三联
六，急性排斥反应的诊断与处理
• 临床症状与体征
全身症状——尿量骤减、发热、血压升高、 全身肌肉关节酸痛 局部体征——移植肾肿胀、疼痛、压痛； 彩超示血流减少，RI>0.8， PI>1.8 实验室检查—血清肌酐值升高
• 移植肾活检组织病理检查
急性排斥反应 的治疗策略
免疫抑制 (Immunosuppression)
免疫损伤（Immunodeficiency)
非免疫性毒性(Nonimmune toxicity)
常用免疫抑制剂的毒副反应
CSA 肾 毒 性 肝 毒 性 骨髓抑制 高 血 压 高 血 脂 + + – + + FK506 + + – + + RAP ？ + – – + PRED – – – + + AZA – + + – – MMF – –
• 活体供者的选择与准备
来源：亲属活体供者—— 同卵双生、异卵双生、
兄弟姐妹、父母 非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者
排除标准： 1，年龄 < 18岁 或 > 60岁；2，糖尿病; 3，
肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内 曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率 <60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石； 12，严重泌尿系先天异常。
世界移植统计（2002）
移植种类
肾移植 肝移植 胰腺移植 胰肾联合移植 小肠移植 心脏移植 肺移植 干细胞移植
病例总数
585,877 112,153 4,917 14,161 346 66,540 15,490 136,635
最长存活者
活体39年 尸体36年（美国） 32年（美国） 活体20年 尸体19年（美国） 21年（苏黎士） 12年（法国） 24年（美国） 单肺15年 双肺16年（加拿大） 29年（美国）
维持量
2-4mg/kg/d
2-3mg/kg/d 2-3mg/kg/d 5-10mg/d 2mg/d
单独用药与联合用药
联合用药优于单独用药，理由:
• 免疫抑制药物治疗窗窄 • 多数免疫抑制药物有联合协同作用 • 淋巴细胞活化的非同步性
免疫抑制药物的应用原则与策略
原则：抑制排斥反应，避免毒副作用， 延长移植物与受者的存活时间。 策略： ※ 联合用药 ※ 早期给药 ※ 起始量充足 ※ 维持量稳定 ※ “量体裁衣”
肾脏移植
肖序仁 解放军总医院 泌尿外科
临床肾移植
一，概况 二，受者的选择与准备 三，供者的选择与准备 四，肾移植手术 五，免疫抑制药物治疗 六，排斥反应的诊断与处理
一，概 况
肾移植简史
• • • • • • • 1902 1912 1936 1953 1954 1960 1972 Ullmann (Wein) 肾移植动物实验 Carrel （France） 发明血管吻合技术 Voronoy （Russa） 首例人类同种肾移植 Michon & Hamburger（Paris） 首例母子间活体肾移植 Muray & Merrill （USA） 首例同卵双生子间活体肾移植 吴阶平（北京） 国内首次同种肾移植 梅骅（广州） 国内首例活体亲属肾移植
四，肾移植外科手术
• 供肾摘取
活体取肾——开放手术、腹腔镜 尸体取肾
• 灌注保存 • 修肾 • 植肾
尸体取肾切口
径路：
升结肠旁沟向上
肝曲
推开十二指肠 升结肠旁沟向下 肠系膜根部
将结肠、小肠推向 左上方，显露两侧 肾、输尿管与腹主 动脉、下腔静脉
切断游离输尿管
游离肾脂肪囊
于髂血管上方 切断腹腔血管
四，基因片段
T细胞完全活化的三个基本条件
利于活化的局部环境。
T细胞活化的三个信号。
核苷酸的经典合成。
MHC-肽复合体 TCR-CD3复合体
CD40
CD40L
B7
CD28
IL-2..
( 磷脂酰肌醇通路)
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)
(Ras蛋白通路)
磷脂酰肌醇3羟基激酶 IkB 激 酶 PI3K PKB
作用于信号2的药物: CTLA4抗体
CD40L抗体 皮质类固醇激素(CS)
作用于信号3的药物: Simulect、 Zenapax
雷帕霉素（RAP）
多克隆抗体（ALG、ATG）的制备
单 克 隆 抗 体 的 制 备
CD25单抗的结构
人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征
Zenapax Simulect
移植前受者的准备
充分透析，纠正并发症 移植前手术
自体双肾切除的指征： 1，药物难以控制的恶性高血压； 2，慢性肾盂肾炎； 3，多囊肾
移植前输血问题
三，供者的选择与准备
• 供者的免疫学选择
ABO血型：相同或相容 组织配型（HLA、MLC） 淋巴细胞毒交叉试验 群体反应性抗体（PRA）
免疫抑制药物（2）
二，生物蛋白制剂
多克隆抗体： ALG，ATG 单克隆抗体：抗CD3— OKT3 抗CD25— Zenapax，Simulect 融合蛋白： 可溶性配体—CTLA4-Ig, MR1, 可溶性P选择素配体， 可溶性受体—IFN- 受体抗体
三，合成肽
寡核苷酸 ： 抗ICAM-1
磷脂酰肌醇二磷酸酶C (PLC) 二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) 三磷酸肌醇(IP3) 钙离子(Ca++) 钙调蛋白(CN) T细胞活化核因子(NFAT) AP-1 二酰基甘油(DAG) 蛋白激酶C(PKC)
三 磷 酸鸟苷结合蛋白( Ras)
有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP) / JNK激酶 EIk Jun
2 剂量 27.1±6.4
0.1 ±0.2 0.0 ±0.0 0.6 ±0.7 0.9 ±1.0 * 1.6 ±1.4 8.6 ±5.7
1st dose 2mg/kg preop; 2 nd dose 1mg/kg at 2 weeks. * p=0.02
作用于DNA合成的免疫抑制剂
嘌呤类似物： 硫唑嘌呤（AZA） 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂：
供肾的修整：
血管
输尿管
移植肾植入术
•切口
•静脉吻合 •动脉吻合 •输尿管膀胱吻合
输尿管-膀胱吻合的两种方法
五，免疫抑制药物治疗
• 概述
• 免疫抑制药物的种类 • 免疫抑制药物的作用机理
• 免疫抑制药物的应用原则与方法
免疫抑制药物（1）
一，小分子药物
糖皮质激素: Pred 免疫亲和素结合剂
于肾血管上方 剪断腹腔血管
取出标本
从背面剖开腹主动脉 灌注
原位灌注法
供肾的保存方法：
1，单纯冷却保存 2，连续灌注保存
Leabharlann Baidu
肾脏灌注保存液
• 要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀 2，防止
细胞酸化 3，防止氧自由基损伤 4，提供能量 再生 5，温度> 0 < 4 C
• 种类：
细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液 细胞内液——Collins液1-4号、Euro-Collins 高渗性溶液——Downes液、Sacks液、Ross液 UW液
移植肾丢失率
30-40% 10% -40% 10-20% 罕见-60% 30-40%
溶血性尿毒综合症 HSP 糖尿病 原发性草酸盐积蓄症 硬皮病
10-25% -10% 100% 100% -20%
-50% 10-20% 罕见 ？ ？
肾移植禁忌症
• • • • • • • • • 全身严重感染，活动性结核 进行性肝脏疾病，活动性肝炎 顽固性心衰 慢性呼吸衰竭 严重血管病变 严重泌尿系先天畸形 未治愈的恶性肿瘤 凝血机制紊乱 精神病
IkB 复合体
NFkB(P65, P50)
IkB
TOR
周期素/CDK Fos Jun
mRNA t 1/ 2
NFAT
AP-1
NFkB
细胞因子,IL-2R,IL-15R…. 基因位点
转录因子结合位点
T细胞活化信号的免疫抑制药物
作用于信号1的药物: ATG、ALG、OKT3
环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506) 15-脱氧精呱素（DSG）
Zenapax（或Simulect）+ 三联
• 序贯： ALG（或ATG、OKT3）
三联、或二联
常用免疫抑制剂的用量
药物
环孢素A FK506 硫唑嘌呤 骁悉 咪唑立宾 强的松 雷帕霉素
起始量
5-8mg/kg/d 0.1-0.3mg/kg/d 3-5mg/kg/d 1.5-2.5/kg/d 3-5mg/kg/d 0.5mg/kg/d 5mg/d
±
– –
理想的免疫抑制剂
理想的免疫抑制剂应具备以下特点：
非多经路（non-redundant）阻滞作用
钙调素阻滞剂——CSA、FK506 TOR通道阻滞剂——RAP
具有淋巴细胞特异性
IMPDH阻滞剂——MMF、MZR 生物制剂——ATG、ALG、OKT3
毒副作用少、耐受性好
免疫抑制药物治疗方案
尸体供者的选择与准备
• 脑死亡； • 年龄5-60岁； • 无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖 尿病或肾脏疾病； • HIV和HBsAg阴性 • “边缘肾”：1，年龄<5岁或>60岁；2高血压； 3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、 解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间>36 小时。
骁悉（MMF） 咪唑立宾（MZR）
脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：
Brequinar Leflunomide
免疫抑制药物对细胞周期的作用
局部损伤 活化信号
静止期 T细胞 OKT3，ALG CSA,FK506 Rapamycin MMF, AZA
活化早期
活化后期
DNA合成
有丝分裂
免疫抑制药物的效应
二，受者的选择与准备
肾移植适应症
各种原因引起的肾脏疾病晚期， 内生肌酐清除率< 5-10 ml/min。
肾移植的复发性肾病
复发危险率
原发性疾病 局灶性节段性肾小球硬化 IgA 肾病 MPGN I 型 MPGN II型 膜性肾病
继发性疾病 系统性红斑狼疮 10-30% 25-50% 20-30% -80% 10-20% 10-30%
Ig 结构 人源化 半衰期 20天 IL-2R饱和度 ∼0.5g/ml ADCC + 亲和性（与鼠Ab比）
嵌合体 7天 <=0.2g/ml +
单剂量和双剂量Zenapax应用后外 周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率
移
移植前
植
42
后
56
天
70
数
84
14
1 剂量
28
30.6±8.2 0.4 ±0.5 0.3 ±0.3 1.5 ±1.4 5.7 ±3.4* 5.6 ±6.4 8.4 ±5.4
核苷酸经典合成抑制剂
嘌呤合成：IMPDH抑制剂——MMF，Mizoribine 嘧啶合成：DHODH抑制剂——Leflunomide，Brequinar
硫唑嘌呤 环磷酰胺 15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin） FTY720
• 单剂： CSA （或 FK506）
• 二联： CSA（或FK506）+ Pred
CSA（或FK506）+ Aza（或MMF） CSA（或FK506）+ RAP
• 三联： CSA（或FK506）+ Aza（或MMF）+ Pred
CSA（或FK506）+ RAP + Pred
• 四联： ALG（或ATG、OKT3）+ 三联
六，急性排斥反应的诊断与处理
• 临床症状与体征
全身症状——尿量骤减、发热、血压升高、 全身肌肉关节酸痛 局部体征——移植肾肿胀、疼痛、压痛； 彩超示血流减少，RI>0.8， PI>1.8 实验室检查—血清肌酐值升高
• 移植肾活检组织病理检查
急性排斥反应 的治疗策略
免疫抑制 (Immunosuppression)
免疫损伤（Immunodeficiency)
非免疫性毒性(Nonimmune toxicity)
常用免疫抑制剂的毒副反应
CSA 肾 毒 性 肝 毒 性 骨髓抑制 高 血 压 高 血 脂 + + – + + FK506 + + – + + RAP ？ + – – + PRED – – – + + AZA – + + – – MMF – –
• 活体供者的选择与准备
来源：亲属活体供者—— 同卵双生、异卵双生、
兄弟姐妹、父母 非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者
排除标准： 1，年龄 < 18岁 或 > 60岁；2，糖尿病; 3，
肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内 曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率 <60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石； 12，严重泌尿系先天异常。
世界移植统计（2002）
移植种类
肾移植 肝移植 胰腺移植 胰肾联合移植 小肠移植 心脏移植 肺移植 干细胞移植
病例总数
585,877 112,153 4,917 14,161 346 66,540 15,490 136,635
最长存活者
活体39年 尸体36年（美国） 32年（美国） 活体20年 尸体19年（美国） 21年（苏黎士） 12年（法国） 24年（美国） 单肺15年 双肺16年（加拿大） 29年（美国）
维持量
2-4mg/kg/d
2-3mg/kg/d 2-3mg/kg/d 5-10mg/d 2mg/d
单独用药与联合用药
联合用药优于单独用药，理由:
• 免疫抑制药物治疗窗窄 • 多数免疫抑制药物有联合协同作用 • 淋巴细胞活化的非同步性
免疫抑制药物的应用原则与策略
原则：抑制排斥反应，避免毒副作用， 延长移植物与受者的存活时间。 策略： ※ 联合用药 ※ 早期给药 ※ 起始量充足 ※ 维持量稳定 ※ “量体裁衣”
肾脏移植
肖序仁 解放军总医院 泌尿外科
临床肾移植
一，概况 二，受者的选择与准备 三，供者的选择与准备 四，肾移植手术 五，免疫抑制药物治疗 六，排斥反应的诊断与处理
一，概 况
肾移植简史
• • • • • • • 1902 1912 1936 1953 1954 1960 1972 Ullmann (Wein) 肾移植动物实验 Carrel （France） 发明血管吻合技术 Voronoy （Russa） 首例人类同种肾移植 Michon & Hamburger（Paris） 首例母子间活体肾移植 Muray & Merrill （USA） 首例同卵双生子间活体肾移植 吴阶平（北京） 国内首次同种肾移植 梅骅（广州） 国内首例活体亲属肾移植
四，肾移植外科手术
• 供肾摘取
活体取肾——开放手术、腹腔镜 尸体取肾
• 灌注保存 • 修肾 • 植肾
尸体取肾切口
径路：
升结肠旁沟向上
肝曲
推开十二指肠 升结肠旁沟向下 肠系膜根部
将结肠、小肠推向 左上方，显露两侧 肾、输尿管与腹主 动脉、下腔静脉
切断游离输尿管
游离肾脂肪囊
于髂血管上方 切断腹腔血管
四，基因片段
T细胞完全活化的三个基本条件
利于活化的局部环境。
T细胞活化的三个信号。
核苷酸的经典合成。
MHC-肽复合体 TCR-CD3复合体
CD40
CD40L
B7
CD28
IL-2..
( 磷脂酰肌醇通路)
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)
(Ras蛋白通路)
磷脂酰肌醇3羟基激酶 IkB 激 酶 PI3K PKB
作用于信号2的药物: CTLA4抗体
CD40L抗体 皮质类固醇激素(CS)
作用于信号3的药物: Simulect、 Zenapax
雷帕霉素（RAP）
多克隆抗体（ALG、ATG）的制备
单 克 隆 抗 体 的 制 备
CD25单抗的结构
人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征
Zenapax Simulect
移植前受者的准备
充分透析，纠正并发症 移植前手术
自体双肾切除的指征： 1，药物难以控制的恶性高血压； 2，慢性肾盂肾炎； 3，多囊肾
移植前输血问题
三，供者的选择与准备
• 供者的免疫学选择
ABO血型：相同或相容 组织配型（HLA、MLC） 淋巴细胞毒交叉试验 群体反应性抗体（PRA）
免疫抑制药物（2）
二，生物蛋白制剂
多克隆抗体： ALG，ATG 单克隆抗体：抗CD3— OKT3 抗CD25— Zenapax，Simulect 融合蛋白： 可溶性配体—CTLA4-Ig, MR1, 可溶性P选择素配体， 可溶性受体—IFN- 受体抗体
三，合成肽
寡核苷酸 ： 抗ICAM-1
磷脂酰肌醇二磷酸酶C (PLC) 二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) 三磷酸肌醇(IP3) 钙离子(Ca++) 钙调蛋白(CN) T细胞活化核因子(NFAT) AP-1 二酰基甘油(DAG) 蛋白激酶C(PKC)
三 磷 酸鸟苷结合蛋白( Ras)
有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP) / JNK激酶 EIk Jun
2 剂量 27.1±6.4
0.1 ±0.2 0.0 ±0.0 0.6 ±0.7 0.9 ±1.0 * 1.6 ±1.4 8.6 ±5.7
1st dose 2mg/kg preop; 2 nd dose 1mg/kg at 2 weeks. * p=0.02
作用于DNA合成的免疫抑制剂
嘌呤类似物： 硫唑嘌呤（AZA） 单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂：
供肾的修整：
血管
输尿管
移植肾植入术
•切口
•静脉吻合 •动脉吻合 •输尿管膀胱吻合
输尿管-膀胱吻合的两种方法
五，免疫抑制药物治疗
• 概述
• 免疫抑制药物的种类 • 免疫抑制药物的作用机理
• 免疫抑制药物的应用原则与方法
免疫抑制药物（1）
一，小分子药物
糖皮质激素: Pred 免疫亲和素结合剂
于肾血管上方 剪断腹腔血管
取出标本
从背面剖开腹主动脉 灌注
原位灌注法
供肾的保存方法：
1，单纯冷却保存 2，连续灌注保存
Leabharlann Baidu
肾脏灌注保存液
• 要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀 2，防止
细胞酸化 3，防止氧自由基损伤 4，提供能量 再生 5，温度> 0 < 4 C
• 种类：
细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液 细胞内液——Collins液1-4号、Euro-Collins 高渗性溶液——Downes液、Sacks液、Ross液 UW液
移植肾丢失率
30-40% 10% -40% 10-20% 罕见-60% 30-40%
溶血性尿毒综合症 HSP 糖尿病 原发性草酸盐积蓄症 硬皮病
10-25% -10% 100% 100% -20%
-50% 10-20% 罕见 ？ ？
肾移植禁忌症
• • • • • • • • • 全身严重感染，活动性结核 进行性肝脏疾病，活动性肝炎 顽固性心衰 慢性呼吸衰竭 严重血管病变 严重泌尿系先天畸形 未治愈的恶性肿瘤 凝血机制紊乱 精神病
IkB 复合体
NFkB(P65, P50)
IkB
TOR
周期素/CDK Fos Jun
mRNA t 1/ 2
NFAT
AP-1
NFkB
细胞因子,IL-2R,IL-15R…. 基因位点
转录因子结合位点
T细胞活化信号的免疫抑制药物
作用于信号1的药物: ATG、ALG、OKT3
环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506) 15-脱氧精呱素（DSG）
Zenapax（或Simulect）+ 三联
• 序贯： ALG（或ATG、OKT3）
三联、或二联
常用免疫抑制剂的用量
药物
环孢素A FK506 硫唑嘌呤 骁悉 咪唑立宾 强的松 雷帕霉素
起始量
5-8mg/kg/d 0.1-0.3mg/kg/d 3-5mg/kg/d 1.5-2.5/kg/d 3-5mg/kg/d 0.5mg/kg/d 5mg/d
±
– –
理想的免疫抑制剂
理想的免疫抑制剂应具备以下特点：
非多经路（non-redundant）阻滞作用
钙调素阻滞剂——CSA、FK506 TOR通道阻滞剂——RAP
具有淋巴细胞特异性
IMPDH阻滞剂——MMF、MZR 生物制剂——ATG、ALG、OKT3
毒副作用少、耐受性好
免疫抑制药物治疗方案
尸体供者的选择与准备
• 脑死亡； • 年龄5-60岁； • 无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖 尿病或肾脏疾病； • HIV和HBsAg阴性 • “边缘肾”：1，年龄<5岁或>60岁；2高血压； 3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、 解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间>36 小时。
骁悉（MMF） 咪唑立宾（MZR）
脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：
Brequinar Leflunomide
免疫抑制药物对细胞周期的作用
局部损伤 活化信号
静止期 T细胞 OKT3，ALG CSA,FK506 Rapamycin MMF, AZA
活化早期
活化后期
DNA合成
有丝分裂
免疫抑制药物的效应
二，受者的选择与准备
肾移植适应症
各种原因引起的肾脏疾病晚期， 内生肌酐清除率< 5-10 ml/min。
肾移植的复发性肾病
复发危险率
原发性疾病 局灶性节段性肾小球硬化 IgA 肾病 MPGN I 型 MPGN II型 膜性肾病
继发性疾病 系统性红斑狼疮 10-30% 25-50% 20-30% -80% 10-20% 10-30%
Ig 结构 人源化 半衰期 20天 IL-2R饱和度 ∼0.5g/ml ADCC + 亲和性（与鼠Ab比）
嵌合体 7天 <=0.2g/ml +
单剂量和双剂量Zenapax应用后外 周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率
移
移植前
植
42
后
56
天
70
数
84
14
1 剂量
28
30.6±8.2 0.4 ±0.5 0.3 ±0.3 1.5 ±1.4 5.7 ±3.4* 5.6 ±6.4 8.4 ±5.4