药物化学第三章 药物的结构与生物活性 PPT课件
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O
O
NH2CONH2 C2H5ONa
H3C RH2C
CH R/
N NH
ONa
H+
H3C CH RH2C R/
NH O
NH
HN
O
3. 举例：苯巴比妥
O3
•结构式：
4NH
H 5C 2 O
52
6
N
H
1
O
•化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那
C H 2 C lK C N
C H 2 C NH 2 O
第二章、麻醉用药
临床上使用的麻醉用药包括： 全身麻醉药（全麻药）、
局部麻醉药（局麻药） 和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。
•全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制， 从而使意识、感觉和反射消失；
•局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动 的传导，使局部的感觉消失； •肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经 肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。
•药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求， 目的是保证药物的有效和安全。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基因治疗药物
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计
合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分
子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括
酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
.HCl
•化学名：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，
O2N
又名奴佛卡因
CH3 Na2Cr2O7,H2SO4O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2O2N
药物化学药物的化学结构与生物活性PPT课件
肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药物经间隔基与胆 酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
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临床用药监测与调整
对患者进行用药监测，及时发现并处理药物不良反应和治 疗效果不佳的情况，调整药物治疗方案。
THANKS
感谢观看
06
药物化学在医药领域的应用
Chapter
新药研究与开发
01
药物靶点的发现与验证
利用药物化学手段，研究生物大分子的结构与功能，寻找并验证药物作
用的靶点。
02
先导化合物的发现与优化
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法，发现具有潜在药理活性的先导化合
物，并运用药物化学原理对其进行结构优化，提高药效和降低毒性。
药物制剂评价
对药物制剂进行质量评价、生物利用度评价和临床试验等，确保药物 制剂的安全性和有效性。
临床合理用药与个体化治疗
临床药物治疗方案制定
根据患者的病情、诊断结果和治疗目标，制定个性化的药 物治疗方案。
药物相互作用与配伍禁忌
了解药物之间的相互作用以及配伍禁忌，避免不合理用药 导致的不良反应和药源性疾病。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
对患者进行用药监测，及时发现并处理药物不良反应和治 疗效果不佳的情况，调整药物治疗方案。
THANKS
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药物化学在医药领域的应用
Chapter
新药研究与开发
01
药物靶点的发现与验证
利用药物化学手段，研究生物大分子的结构与功能，寻找并验证药物作
用的靶点。
02
先导化合物的发现与优化
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法，发现具有潜在药理活性的先导化合
物，并运用药物化学原理对其进行结构优化，提高药效和降低毒性。
药物制剂评价
对药物制剂进行质量评价、生物利用度评价和临床试验等，确保药物 制剂的安全性和有效性。
临床合理用药与个体化治疗
临床药物治疗方案制定
根据患者的病情、诊断结果和治疗目标，制定个性化的药 物治疗方案。
药物相互作用与配伍禁忌
了解药物之间的相互作用以及配伍禁忌，避免不合理用药 导致的不良反应和药源性疾病。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
药物化学 化学结构与生物活性的关系
O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学结构与药理活性PPT课件
药物分子的立体构型
对映异构
对映异构体是具有相同化学组成但空 间结构不同的分子形式，其对药物的 生物活性具有重要影响。
手性分子
手性分子是指不能与其镜像重合的分 子，许多药物分子具有手性，其对药 物的吸收、分布、代谢和排泄过程具 有重要影响。
02
药理活性与化学结构的关 系
药物的作用靶点
药物靶点是指药物在体内的作用 结合位点，包括酶、受体、离子
基于片段的药物设计
片段
指具有特定三维构象和药理活性的小分子基团。基于片段的药物设计是从大量的 化合物库中筛选出与靶点结合的片段，再通过拼接和优化这些片段来发现新药物 。
总结
基于片段的药物设计利用已知活性片段作为药物发现的起点，通过拼接和优化这 些片段，发现具有潜在药理活性的新药物。
计算机辅助药物设计
抗生素的药理活性
抗生素主要用于治疗由细菌引起 的感染。
抗生素通过抑制或杀死细菌的生 长来发挥作用，从而减轻感染症
状，治愈疾病。
不同种类的抗生素具有不同的抗 菌谱和作用机制，它们的化学结 构也各具特点，但都具备抗菌的
药理活性。
镇痛药的药理活性
镇痛药主要用于缓解疼痛。
镇痛药主要通过抑制疼痛信号的传递或抑制前列腺素的合成来发挥作用，达到缓解疼痛的目 的。
药物化学结构与药理活性的跨学科研究
总结词
结合化学、生物学、药理学等多学科知识，研究药物化学结构与药理活性之间的关系。
详细描述
药物化学结构与药理活性之间的关系是复杂而多变的，需要结合化学、生物学、药理学 等多学科知识进行研究。通过跨学科的合作，可以深入了解药物的化学结构与药理活性 之间的关系，为新药的研发提供理论支持和实践指导。同时，这种跨学科的研究也有助
第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)
药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
③等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的 骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广 义的相似构象。
第二节 定量构效关系
(Quantitative Structure Activity Relationships)
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分 子的结构特征，对药物分子的化学结构与 其生物活性间关系进行定量分析，找出结 构与活性间的量变规律，或得到构效关系 的数学方程，并根据信息进一步对药物的 化学结构进行优化。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过 形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华 力，相互作用形成复合物的模型。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电 子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯
羰基的极性增加，使药物与受体的结合 更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类 局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基 团例如硝基时，则使羰基的极性减小， 与受体的结合力减弱，导致局麻作用降 低。
1．药物必须以一定的浓度 到达作用部位。此因素与药 物在体内的转运（吸收、分 布、排泄）密切相关。药物 的转运与药物的理化性质和 结构为基础，转运过程中药 物被代谢使药物活化或失活
2．在作用部位，药物 与受体相互作用形成复 合物并产生效应。这依 赖药物特定的化学结构 及药物与受体间的空间 互补性、药物与受体的 化学键合性质。 以上 两因素均与药物的化学 结构密切相关。
药物化学结构与药理活性_PPT幻灯片
药物动力相的构效关系
（structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase）
2、药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞 内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物 的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生物利用度。
药物的分配系数取决于它们的化学结构：
由于药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。 可以用疏水常数Π来表达取代基的疏水性。其定义如下：
若用取代基X取代母体化合物的氢原子，取代基X对分子分 配系数的贡献为取代后分子的分配系数与取代前分子的分 配系数之差Π。 Π值大于零，表示取代基具疏水性； Π 值小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母 体或脂肪族母体相连，所表现的疏水性贡献有差异，应予 以分开。
概论
药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系， 是人们一直在探索的重要问题。
药物进入人体后，与机体发生复杂的相互作用。 概括来讲，一是机体对药物的作用，另一是药物 对机体的作用。
前者系指机体对药物的物理和物理化学处置，以及使 药物分子发生化学变化的代谢反应。这两种作用的结 果使得药物分子或其代谢产物在时间和空间的特征上 发生不同的变化，它们在体内存留的形式、时间和分 布状况等决定了药物或其代谢产物对机体作用的性质、 强度、选择性和持续时间，这就是药代动力学研究的 内容。
常见取代基的值。说明芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取 代基、卤素都大于零。它们都是非极性基团，表明非极性 基团具疏水性。氨基、羧基、硝基和氰基等基团的值都小 于零。它们都是极性基团，具有亲水性。
药物动力相的构效关系
（structure-activity relationship in the pharmacokinetic phase）
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药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子 的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影 响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转 运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用 (dipole-dipole interaction)
(electrostatic interaction)
当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时， 由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均 匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静 电作用，则称为偶极-偶极键。
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响
第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
药物作用的三个重要相
弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱）
碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。
强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入 神经系统。
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因 此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。 伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极性大， 不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。
3.药物分子的电荷分布对药效的影响
受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物 分子亦之。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药 物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药 物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容 易形成复合物而增加活性。
设计了芳维酸、丁羟胺酸。
§ 2. 二维定量构效关系
2D-Quantitative Structure-Activity Relationships
第二节 定量构效关系
定量构效关系(QSAR)
选择一定的数学模型，应用药物分子的物理化 学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构 特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间 的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量 变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据 信息进一步对药物的化学结构进行优化。
倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。
等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同
的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作
用和最广义的相似构象。
比较丁羟胺
酸和维甲酸
的分子长度，
形状和空间
走向，发现
二者具有相
似的药效构
象，故产生
相似的药理
作用，这种
根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置， 构象称为等 效构象。
两个对映异构体产生 相同和相等的生物活 性和强度（氯喹）
（3） 对映异构对活性的影响 两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁
胺）
多巴酚丁胺的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用 其右旋体却拮抗α1受体
（4）构象异构体对活性的影响
药物的能量最低构象称为优势构象 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会
0.72nm
H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制
几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍 顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近
药物理化性质主要有
溶解度
氧化还原势
分配系数
热力学性质
解离度
光谱性质
1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。
O
F
C COOH
N HN
N C2H5
诺氟 沙星
1.烃基 ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数
(一个CH2-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素
卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与 受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基
引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
一、影响药物活性的主要因素
结构非特异性药物:
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
共价键
分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 导偶极
140-800 0.3-1.9
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
~0.5
离子键
(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)
很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收
4
抗菌药环丙沙星
斯帕沙星(活性增加16倍)
4、立体因素对药效的影响
药物的立体因素对药效有较大影响 主要包括:
药物分子中官能团的距离对活性的影响 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构 光学异构和构象异构对药物活性的影响
(1)药物分子中官能团的距离对活性的影响
药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需 要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距 离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质)
药物-受体间相互作用 的影响
二、药物的理化性质对活性的影响
药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子 的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影 响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转 运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用 (dipole-dipole interaction)
(electrostatic interaction)
当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时， 由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均 匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静 电作用，则称为偶极-偶极键。
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响
第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
药物作用的三个重要相
弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱）
碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。
强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入 神经系统。
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因 此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。 伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极性大， 不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。
3.药物分子的电荷分布对药效的影响
受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物 分子亦之。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药 物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药 物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容 易形成复合物而增加活性。
设计了芳维酸、丁羟胺酸。
§ 2. 二维定量构效关系
2D-Quantitative Structure-Activity Relationships
第二节 定量构效关系
定量构效关系(QSAR)
选择一定的数学模型，应用药物分子的物理化 学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构 特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间 的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量 变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据 信息进一步对药物的化学结构进行优化。
倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。
等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同
的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作
用和最广义的相似构象。
比较丁羟胺
酸和维甲酸
的分子长度，
形状和空间
走向，发现
二者具有相
似的药效构
象，故产生
相似的药理
作用，这种
根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置， 构象称为等 效构象。
两个对映异构体产生 相同和相等的生物活 性和强度（氯喹）
（3） 对映异构对活性的影响 两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁
胺）
多巴酚丁胺的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用 其右旋体却拮抗α1受体
（4）构象异构体对活性的影响
药物的能量最低构象称为优势构象 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会
0.72nm
H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制
几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍 顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近
药物理化性质主要有
溶解度
氧化还原势
分配系数
热力学性质
解离度
光谱性质
1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。
O
F
C COOH
N HN
N C2H5
诺氟 沙星
1.烃基 ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数
(一个CH2-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素
卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与 受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基
引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
一、影响药物活性的主要因素
结构非特异性药物:
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
共价键
分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 导偶极
140-800 0.3-1.9
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
~0.5
离子键
(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)
很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收
4
抗菌药环丙沙星
斯帕沙星(活性增加16倍)
4、立体因素对药效的影响
药物的立体因素对药效有较大影响 主要包括:
药物分子中官能团的距离对活性的影响 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构 光学异构和构象异构对药物活性的影响
(1)药物分子中官能团的距离对活性的影响
药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需 要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距 离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质)
药物-受体间相互作用 的影响
二、药物的理化性质对活性的影响
药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。