5-位卤代烟酸衍生物的合成

５一ｃｈｌｏｒｏ一３一ｍｅｔｈａｎ０１一ｐｙｒｉｄｉｎｅ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．５一ｃ１１ｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｂｍ
５－ａｍｉｎｏｎｉｃ嘶ｎｉｃ ａｃｉｄ ｊｎ Ｓａｌｌ岫ｅｙｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ．５一ｃｈｌｏｒｏ一３一ｐｙａｔｌ叩ｙｒｉｄｉｎｅ ｗ船ｐｒｅｐａｒｅｄ
薹＜童ｙｗｅ斑ｓ：
ｎｉｃｏｌ醚ｅ ａｃ过ｓ辨重量拉ｓ弦
５庙ｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ主ｌｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． ５一ｃｈｌｏｍｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａＩｌｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． ５一ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔ８ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．
１５～２Ｇｍ昏ＪＬ蠢为ｌｌ～１５ｍｇ。在食晶中添秀瑟量笼：改溪娆耱４溉抟懿瑟耪
５５—７５ｍ∥ｋｇ，面包２２ｍｇ瓜默玉米粉３５—５３ｍｇ，ｋｇ。烟酸在染料工业和日用化学品也 商应露。１９８４年，霞本纯药公司隧烟酸三嗪为活性基函开发了新的活往染科， 其特点是染色是不锈要碱，只要燃染浴加热到一寇温度就能和棉纾维发生反应， 实现了一浴法染涤，棉混纺织物的目标，大大缩短了染色周期，降低了染色成本。 煅酸还可以用｛乍头发生长键进刹、潦发助剡、聚会甥稳定刹、感光材料豹挽氧化 剂和抗坎雾剂【４Ｊ。
ｅｔｈｙｌ）一ｐｙｒｉｄｉｎｅ，ｒｅｓｐｅｃｔｉＶｅｌｙ．Ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｕｓｉｎｇ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａｓ
ｐｒｉｍａｌ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ，ａ１１ｄ ｉｍｐｒｏＶｅ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｐｍｃｅｓｓ ｏｆｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｂａｎｃｅ ｔ１１ｅ ｙｉｅｌｄ． ５．ａｍｉｎｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆ而ｍ ５－ｂｒｏｒｎｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａｒ心ａｍｍｏｎｉｕｍ
烟碱（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ）、娲酸（Ｎｉｅｏ￡ｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、爆致鞍粼ｉ∞蛀般ｍｉｄｅ）靛缝麴戏翔下
一
塑鋈三墼查耋登主鲨兰—————————————————一
繇示：
ＣＯＮＨ２
ＮｌｃＯｌｉｎｅ
Ｎｉｃｏｌｌｎｉｃ苦ｃ－ｄ
Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ
烟酸（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）最举是从米糠和酵母中分离得到的（１９１２），以后从某些 辅酶中也能得到，它存在予肝、贤、肌肉、乳汁、蛋黄、花生、东果和蔬菜中， 含量不等，约在０．７￣４９０ｍｇ瓜ｇ范围内。烟酸可以作为食鼯、饲料添加剂ａ据报 遂，ＪＬ耄懿成长嚣簧一定辍熬烟酸，零要爨遮季蘩变纯，受天嚣瑟多一点，教天 和冬天需要量少魃。人所需的烟酸量与所消耗的蛋白质有关，成人大约每天
ｌ。１．２涩酸类莼物
塑婆王些查堂堡生笙塞一一～——
ｌ。ｌ，２．１溜酸类降酯药的发麓 姻酸衍生物为爨一类型的降血醮药物，其作用为降低血液中甘油三酯的含量
ｆ酆。烟酸的不良反应主要由于羧摹的剩激憔。将羧酸酯化和还原郝可以减低其副 作耀。临产上用烟骧瓤醇隧（１ｎｏｓｉｔｏｉ ｎｉｃｏｔ矗ｌａｔｅ）彝烟酸戊靼孚酯（Ｎｉｃｅｒｉｔｏｉ）， 都能在体内缓缓水解为烟酸，适用于烟酸不能忍受的患者。吡啶甲醇（Ｎｉｃｏｔｉｎｙｌ ａｌｃ妇０１）为惩酸的还原产携，萁在体内被氧纯受烟簸嚣起撂麓，毽剡量较燃酸荛 低，不良反应较少。 １．１．２，２生貔辖酶母体
ｐｂ姗ａｃｅｕｔｉｃａＪ ｃｏｍｐｏｓ“ｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｓｕｃｈ ａｓ：
ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｍｅ哪ａｔｏｉｄ ａｎｈｒｉｔｉｓ，ｅｔｃ．
Ｔｈｅ ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ ｗａｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｋｉｎｄ ｈａｌｏ－ｓｕｂｓｔｉｎｎｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ
率。
５－氟烟酸衍生物中合成了５－氟烟酸、５一氟烟酰胺、５．氟烟腈、５．氟烟酸乙酯、 ５一氟烟醛等５个化合物。应用希曼反应，合成关键化合物一５．氟烟酸。其中，对 ５一氟烟酸的合成进行了关键性的改进，产率大幅度提高；关于５一氟烟腈的文献未
见报道。
目标化合物的结构经wk.baidu.comＴＩＲ、ＧＣ，ＭＳ证实。
关键词： 烟酸 合成
本论文工作内容包含了三类卤代烟酸衍生物，分别为５．溴烟酸衍生物、５．氯 烟酸衍生物、５．氟烟酸衍生物。
５．溴烟酸衍生物中合成了５．溴烟酸、５．溴．３。（２’一羟基．２’．丙基）．吡啶、５一溴． 烟酸乙酯、３．乙酰基一５一溴．吡啶、５一溴．３．（１’．羟基乙基）一毗啶等５个化合物。以 烟酸为最初原料合成上述化合物，对反应过程进行了改进，产率均有所提高。
ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｅ丘’ｅｃｔ ｏｎ ｉｓｏｐｒｅｎａＩｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａＩ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ
ｈｅａｎ．Ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃａｎ ｓｙｍｈｅｓｉｚｅ ａ ｎｏｖｅＩ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄ ａｌｓｏ ａｓ
．２．
濒江工韭丈喾硬士论文
５棚ｕｏｍ一３一ｆｏｎｌｌａｌｄｅｈｙｄｅ—ｐ州ｄｉｎｅ，ｒｅｓｐｅｃｔｉＶｅｌｙ５．矗ｕｏｆｏｎｊｃｏｔｊｎｊｃ ａｃｊｄ Ｈ，鼬ｏｂｔａｉｎｅｄ
ｆｏｒｍ ５一锄ｉｎｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ Ｆ１ｕｏｆａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｃＯｎｄｍｏｎ ｏｆ
ｄｅｒｉｖａｔｊｖｅｓ．Ｔｈｅｙ、ｖｅｒｅ ５吒ｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａ１１ｄ ｉｔＳ ｄｅｒｉＶａｔｉＶｅｓ、５＿ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ
ａｃ试ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉＶｅｓ、５一ｎｕｏｒｏｉｃｏｔｉＩＩｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉＶａｔｉｖｅｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉＶｅｌｙ．
ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｌａｖｅ．
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５－ｃｈｌｏｒｏ ｎｊｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｊｄ、 ５一ｃｈｌｏｒｏｎＯｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ、
５－ｃｈＩｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎ锄ｉｄｅ、 ５·ｃｈＩｏｒｏ－３一ｃｙ￡ｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、５一ｃｈｌｏｒｏ－３一ｅｔｈｙｌ锄ｉｎｅ·ｐｙｒｉｄｉｎｅ、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ、５－ｂｒｏｍｏ－３·（２’＿ｈｙｄｒｏｘｙ·２’一ｐｒｏｐｙｌ）＿ｐ”ｉｄｉｎｅ、 ５小ｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ、３’ａｃｔｙ王一５－ｂｒｏｍｏ—ｐ”ｉｄｉｎｅ、５＿ｂｒｏｍｏ一３一（１’＿ｈｙｄｒｏｘｙ
５一蠡∞∞一３一ｅｙ繇ｏｐｙ娃ｄｉｎｅ纛箍硅ａ氍ｔ主ｅａ耋ｂｅｔｔｅｆ趣ｅ噬拍ｄ辩ｓ蠢ｔ ｉ硅ａ ｐｒｏ琏ｉ舀ｏｕｓ ｙｉｅｌ矗。
Ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄａｔｕｍ ｏｆ ５一ｎｕｏｒｏ·３＊ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．
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５一溴烟酸置于高压釜中反应，合成了５．氨基烟酸。以５一氨基烟酸为原料，分 别合成了５一氯烟酸和５．氟烟酸。
５一氯烟酸衍生物中合成了５一氯烟酸、５．氯烟酰胺、５．氯烟腈、５．氯烟酸乙酯、 ５．氯．３．乙胺．吡啶、５．氯烟醇等６个化合物。应用桑德迈耶反应，合成关键化合 物一５一氯烟酸。其中，以烟酸为原料合成５一氯烟腈的路线未见报道；化合物５一 氯，３一乙胺一吡啶的未见报道；对其它化合物在操作条件上进行了改进，提高了产
的应用潜力。
１．１ 烟酸及篡衍生物的重要作用
ｌ＋｛。ｌ潮羧与灞溅 烟酸的各种衍生物广泛地存在于生物体中，而且大都具有强烈的生物活性。
蘸然鹜豁已被充分研究了的倔合搦并不多，僵是它们在琶糕入鲁己在内的生物体 的生长、发育等全过程中，起着极为重要的作用。如烟碱（ｎｉｃｏｔｉｎｃ），它是一个 已经研究得十分清楚的普通生物碱，是炳荦的主骚生物碱成分。激旱是在黄色烟 浊中蒸馏得到豹，后来（１９３５）Ｓｐ融ｈ通道合成确定了它豹正确缨擒式楚一个含 两个三级氮原子的毗啶衍生物。烟碱有毒，吸入纛多了能使心脏麻痹而致歹Ｅ，可 以爆黪撼物约系虫翔。爝碱豹久工合威燕戳燧酸乙糍为藏始摄辩避学戆‘２１。生物 体本身可以将烟碱或卤代烟碱氧化为烟酸或卤代烟酸。对烟草用５．氟烟酸进行致 照量戳下豁裁董瀵溉，然戆鼠翅擎禳兹中分离褥鬟生秘碱。５．氟潮酸和５，氟熔碱 通过薄层色谱、气相色谱进行分离，定性分析，实验结果为５．氟烟碱的合成途径 绘密一个参考。鬣裙的研究串，糯入５一氟一５，６．秘ｃ．熔酸至《烟草中，生物合成５一氟 煳碱，根据５一氟烟碱的放射性使５－氟烟酸合成５，氟烟碱得到证实‘３１。烟碱氧化 即得烟酸。
ｕｓｉｒＩｇ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ船ｐｒｉｍａＪ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ，ａＩｌｄ ｔｌｌｉｓ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｓｙｎｔｌｌｅｓｉｓ ｗａｓ ｒｌｏｔ ｒｅｐｏｎｅｄ．Ｔｈｅ ｄａｔｕｍ ｏｆ ５－ｃｈｏｌｏ一３－ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－ｐｙｒｉｄｉｎｅ、ⅣａＳ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．
Ｔｂｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ５－ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅ—ｖａｔｉｖｅｓ ｗａｓ ｓｉｍｉＩａｒＩｖ ｔｏ
５－ｃｈＩｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｅｒｅ ５．ｎｕｏｒｏｍｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ、
５一ｆＩｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｅｎｌｙｌ ｅｓｔｅｒ、５一ｎｕｏｍｎｉｃｏｔｉｎ锄ｉｎｅ、５．ｎｕｏｒ０·３．ｃｙａｌｌｏｐ蜘ｄｉｎｅ、
近年来，关予燧酸翁生物合蔽过程黪磅窕涯疆，在奎甥蒋孛，翅酸楚出色 氨酸衍生丽来的。它参与潮植体中的组织的氧化还缀过程，有促谶绷胞新陈代谢 斡功麓。程天俸饯辩，潮羧是改瑟芦巴碱（强率整愆酸静肉盏）、啦啶酮和烟尿 酸（烟酸与甘氨酸缩产物）等形式排泄出米的。近年来的研究还证明，烟酸对于 降矗酯有稿显的功效。尤獒是降低血液中的甘油三脂作用照好，同时对于降低血 液中的胆烈醇的食蹙也有作用。但是，大赉ｌＪ量地照孀烟酸对手人的皮默彝羁都有 不好的副作用，这可能主嚣是由于它的结构中含有一个强酸性的羧基。所以，人 们合成各莘孛烟酸酸寒代蛰煅骏，金圈郛保簿烟酸戆嚣效又缝受除惑学懿臻落。
ｂｅｃ锄ｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃａｎ ｉ曲ｉｂｉｔｅｄ ｃｏｚｙｍａｓｅ ｓｙｍｈｅｓｉｓ ｆ如ｍ ｃｏｚｙｍ船ｅ ｐｒｅｃｌｌｒｓｏｒｓ ａｎｄ
ａＳ幽－ｌｉｐｏｌｙｔｉｃ ａ‘１ｅｍａｌ ｓｙｎｍｅｓｉｓ’．Ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏ岫ｄｓ ｕｓｅｄ
ａｇｅｎｔｓ，ａｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ
ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｅｒｕｌｎ行ｅｅ ｆａｔｔｖ ａｃｉｄｓ ａ１１ｄ ｌｏｗｅｒｅｄ ｓｅｌ啪ｃｈ０１ｅｓｔｅｒ０１．５＿ｈａｌｏｎｉｃｏｔｉｎｊｃ ａｃｊｄ
５一溴烟酸及其衍生物 ５一氟烟酸及其衍生物
５．氯烟酸及其衍生物
塑垩三些盔堂堡圭堡壅一——
Ａｂｓｔｒａｃｔ
５．ｈａｌｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ａＩｌｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｈａｖｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ ａｎｄ
ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａ１１ｄ血ｅｙ ｈａｖｅ ａ ｂｒｏａｄ ｆｏｒｅ伊ｏｕｌｌｄ ｏｆ ａｐｐｌｉｃａｔｊｏｎ．ｎｅｓｅ
·３．
望婆三望叁堂璧．！笙茎一一——
第一章文献综述
回顾２０世纪，人们对烟酸和烟酸衍生物研究较多，凭论在＿Ｉ监生产上，还 是在应用方面，郝取得了骄人的成就。烟酸及其辑生物酉用作医药及医药中间 体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂簿等【ｌｌ。烟酸衍 ，圭物中较弓ｌ入注爨戆系捌纯舍物为卤饯娲簸愆生貔。对烟黢进行豢代，哥惩塑不 同的卤代烟酸，如溴代烟酸、氯代烟酸、氟代烟酸。由卤代烟酸可合成一系列的 蠢代翅酸昝¨生物。关于鑫代涵酸及其锈垒懿翡磷突，摇对鞍少。铁嚣藤熬落找濯 酸衍生物的研究成果可知，卤代烟酸有很多优于烟酸衍生物的性质，其具有较大
浙江工业大学 硕士学位论文 5-位卤代烟酸衍生物的合成 姓名：俞雄飞 申请学位级别：硕士 专业：农药学 指导教师：莫卫民
20030501
．
塑坚三些查兰堡：坐！苎一一——
摘要
５一位卤代烟酸及其衍生物具有其特殊的药用活性和化学性质，应用前景非常 广阔。卤代烟酸衍生物可抑制细菌辅酶的合成；可用作抗脂肪分解剂，降低血液 中的胆固醇。卤代烟酸衍生物可抑制异丙肾上腺素一酒石酸盐对心肌的破坏，保 护心脏：可合成新颖的脑部化学传递系统，等等。