系统性硬化症自身抗体研究进展

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系统性硬化的诊治进展

— 可造成患者死亡
CREST 综合征
系统性硬化症的亚型，相对局限，预后较好皮肤软组织钙化
雷诺现象
食管功能低下手指硬化毛细血管扩张
实验室
常规化验检查
① 血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多
② 血沉增快，C反应蛋白可正常或轻度升高 ③ 生化：血清白蛋白降低，球蛋白增高，肌酶：部分病人肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH）和谷草转氨酶(SGOT)升高
甲皱微循环检查甲皱微循环视野模糊，毛细血管显著减少，异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集。本病甲皱微循环改变具有特征性，可以帮助诊断。
甲皱微循环检查
甲褶毛细管显微镜检查 (NVC，×200) A, 正常甲褶毛细管显微镜图像 B, 早期硬皮病图像：毛细血管结构和密度基本正常，部分毛细血管扩张 C, 活动性硬皮病图像：多见巨大的毛细血管，并有出血，毛细血管减少、结构破坏 D, 晚期硬皮病图像：严重的毛细血管结构破坏，呈树枝状，无巨大毛细血管存在
Rheum Dis Clin N Am, 2008
其

他
钙质沉积：手指或关节周围或肢体伸侧的软组织内

全身症状：
在活动期可有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等

甲状腺疾病：自身免疫性甲状腺炎（甲减）系统性淀粉样变 — SSc最严重的并发症之一 — 通常见于病程较长者，出现不明原因的浆膜腔积液、蛋白尿、肝脾肿大等重要脏器损害
• 不存在绝对诊断“金标准”
• 未在北美和欧洲常见族群以外的族群中进行验证 • 条目数和权重不易于记忆
治疗
challenge
综合治疗
一般治疗：避免诱因软化皮肤扩血管、改善血管病变----针对机制针对脏器受累：肺、肾----针对靶脏器抗炎治疗

系统性硬化症遗传学研究进展

系统性硬化症遗传学研究进展摘要系统性硬化症又称为硬皮病，是一种复杂的自身免疫性疾病，目前对于该疾病的病因了解尚不清晰。

多项研究显示，遗传因素在硬皮病的发病过程中起重要作用。

因此对于硬皮病遗传因素的探索有助于我们发现硬皮病发病的相关通路和分子机制。

本文介绍并综述了硬皮病截止目前的遗传学相关研究的前沿进展。

ABSTRACT Systemic sclerosis is a kind of complex autoimmune diseases with different manifestations. The pathogenesis of SSc is still unknown. Multiple studies have revealed the important role of genetic factors in the pathogenesis of SSc. As a result，the exploration of the genetic factors of SSc will be of great benefit to the discovery of the associated pathways and mechanisms of SSc pathogenesis. This paper summarizes the advances and leading edge of the SSc genetic studies till now.KEY WORDS Scleroderma；Genetics；genome-wide association study （GWAS）系統性硬化症（systemic sclerosis，SSc，又称硬皮病）是不明病因的复杂性自身免疫性疾病。

多项研究已经发现系统性硬化症的发病与遗传因素密切相关。

从早期的候选基因研究到近年来的全基因组关联研究，大量的遗传易感因素与硬皮病的临床表型密切相关，提示遗传因素对于硬皮病的发病具有重要作用。

系统性硬化症的流行病学研究

系统性硬化症的流行病学研究摘要系统性硬化症是一种罕见的自身免疫病，患者生活质量差，严重者危及生命，但其致病原因尚不明确。

本文对系统性硬化症的流行病学研究有助于加深对该病的了解。

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc）is a rare autoimmune disease，which can result in the poor quality of life to the patients and even threaten their lives if the condition is severe. However，its etiology and pathogenesis are not very clear at present. Thus，the epidemiological study of SSc will be of benefit to deepening understanding of the disease.KEY WORDS systemic sclerosis；epidemiology；rare disease系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc），即硬皮病，是以小血管功能、结构异常及皮肤、内脏等组织纤维化为特征的自身免疫疾病。

在易感基因和外源致病因素（某些病毒感染、粉尘、有机溶剂等）作用下，激活免疫系统，活化或损伤血管内皮细胞，导致成纤维细胞增生，引致胶原和细胞外基质过度生成和沉积，最终可导致多组织多器官纤维化。

系统性硬化症主要分为肢端型硬皮病（或称局限型硬皮病，limited cutaneous systemic sclerosis，lSSc）和弥漫型硬皮病（diffuse cutaneous systemic sclerosis，dSSc），前者一般不侵袭内脏，而后者会累及内脏，且因其肺部受累多见，因而病死率高，预后差，近年来越来越受到重视。

系统性硬化症相关间质性肺疾病的研究进展

系统性硬化症是一种全身性பைடு நூலகம்缔组织病，以微血管损伤、胶原过度沉积和自身免疫系统异常为特征，可累及心、肺、肾等多个器官。其中，间质性肺疾病是该病的重要并发症之一，具有较高的发生率和死亡率。早期诊断和治疗对于改善患者预后具有重要意义。高分辨率CT是早期诊断系统性硬化症相关间质性肺疾病的主要手段，其敏感性较高，能够显示早期或轻微的肺部炎症。该病在CT上主要表现为分布于肺底部及胸膜下的磨玻璃影和网格状影。随着病情进展，可出现蜂窝影、牵拉性支气管扩张等征象。此外，肺功能检测也是诊断该病的重要手段之一，常先于临床症状或影像学改变出现。血清中抗拓扑异构酶I抗体的出现也与该病的发生及严重性呈正相关。对于系统性硬化症相关间质性肺疾病的治疗，目前尚无特效药物，主要以对症治疗和支持治疗为主。预后评估方面，高分辨率CT在判断病情严重程度和预测患者预后方面起关键作用。肺部广泛损害者死亡率显著升高，肺功能迅速恶化，而肺部损害范围较小者远期死亡率没有增加。

系统性硬化症分类标准及治疗进展

2013年EULAR/ACR的SSc分类标准评价
• 更加简明，权重计算尽管仍不利于临床诊断，但临床研究中使用简便；
• 没有“可能”或“确定”； • 基本整合了ACR 1980和早期SSc两套标准； • 基本包含了弥漫型和局限型，兼顾了早期SSc诊断，尽管
没有EULAR 2009 very early SSc敏感，但对于临床研究更为合适； • 反映了SSc“纤维化、血管病变及自身抗体”三个特点。 • 不足之处：对SSc的异质性不能很好分层；基于专家共识。
分型（subset）
分类标准总体上类似于诊断标准，但前者更严格、更加标准化
2013年EULAR/ACR的SSc分类标准
标准
子标准
评分
双手手指皮肤增厚越过掌指关节（MCP）
9
纤维化手指皮肤增厚肿胀
手指肿胀整个手指，远达MCP
2 4
指尖损害
指尖溃疡凹陷样瘢痕
2 3
毛细血管扩张
2
血管异常甲褶微血管
2.CREST综合症：≥4个症状或≥3个症状症状+抗着丝点抗体阳性。
• 皮肤钙质沉着(Calcinosis) • 雷诺现象(Raynaud′s phenomenon) • 食管受累(Esophageal dysmotility) • 指(趾)硬化(Sclerodactyly) • 毛细血管扩张（Telangiectasis)
系统性硬化症分类标准及治疗进展
几个问题
• 系统性硬化症（sistemic sclerosis）/硬皮病（sclerodema）区别？
• 发病原因不明, 临床特点？ • 早期诊断？ • 治疗共识/建议？
系统性硬化症/硬皮病
• 临Байду номын сангаас表现多，与多种结缔组织病有交叉，分类繁杂；皮肤硬化、溃疡、雷诺氏现象、肺间质纤维化、肺动脉高压、肾危像、消化道病变、心肌病变等；

干扰素调节因子7(IRF7)与系统性硬化症关系研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.026干扰素调节因子7(IRF7)与系统性硬化症关系研究进展闭雄杰　(广西科技大学第一附属医院,柳州545002) 中图分类号　R593.25 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2020)21⁃2686⁃05作者简介:闭雄杰,男,硕士,主任技师,主要从事免疫学方面的研究㊂[摘　要]　系统性硬化症(SSc)是一种以血管病变㊁皮肤和内脏纤维化㊁免疫调节紊乱为特征的致死风险高的自身免疫性疾病,其首要死因是肺纤维化和肺动脉高压㊂如何破解SSc 纤维化难题,是降低SSc 患者死亡率的关键㊂目前,SSc 病因尚不清楚,尚无有效的治疗方案㊂近年来研究表明,Ⅰ型干扰素(IFN)在SSc 纤维化的发病中起重要作用,而IRF7作为Ⅰ型IFN 的最主要调节因子参与Ⅰ型IFN 诱导基因的转录调控及促进单核/巨噬细胞的表达和TGF⁃β信号转导,可能参与了SSc 发病中纤维化的形成㊂[关键词]　干扰素;系统性硬化症;干扰素调节因子7Research progress of relationship between interferon regulatory factor 7(IRF7)and systemic sclerosisBI Xiong⁃Jie .The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology ,Liuzhou 545002,China[Abstract ]　Systemic sclerosis (SSc)is an autoimmune disease characterized by angiopathy,skin and visceral fibrosis,andimmune regulation disorders.The primary cause of death is pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension.How to solve the problem of SSc fibrosis is the key to reduce the mortality of SSc patients.At present,the etiology of SSc is not clear,and there is no effective treat⁃ment.Recent studies have shown that type Ⅰinterferon (IFN)plays an important role in the pathogenesis of SSc fibrosis.IRF7,as the most important regulator of type ⅠIFN,participates in the transcription regulation of type ⅠIFN⁃induced genes,promotes the expression of monocytes /macrophages and TGF⁃βsignal transduction,and may be involved in the formation of fibrosis in the pathogenesis of SSc.[Key words ]　Interferon;Systemic sclerosis;Interferon regulatory factor 7 系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种以血管病变㊁皮肤和内脏纤维化㊁免疫调节紊乱为特征的慢性㊁多系统自身免疫性疾病[1,2]㊂目前,SSc 的病因尚不清楚,尚无有效的治疗方案㊂近年来,相关研究结果表明,Ⅰ型干扰素(IFN)在SSc 纤维化的发病中起着重要作用,但是其诱导的下游分子如何参与SSc 病理生理的确切机制尚不清楚㊂最近研究发现,IRF7被认为是Ⅰ型IFN 的最主要调节因子,其过度激活可能参与SSc 纤维化的发病机制,现就有关研究进展综述如下㊂1　IRF7基因结构IRF7,被称为淋巴特异性因子㊂人IRF7基因位于11p15.5染色体上,有4种剪接体,分别是IRF7A㊁⁃B㊁⁃C 和⁃H,不同的剪接体表现某一个结构域的缺失(图1),通过随机基因敲除的方法确定IRF7识别的序列为5′⁃GAAA /TNC /TGAAANT /C⁃3′㊂IRF7的氨基端含有一个由115个氨基酸组成的可与DNA 结合的结构域(DNA binding domain,DBD),其中DBD 能特异性结合IFN 于ISRE,DBD 确定为1~149位氨基酸,紧邻DBD 结构域的是CAD(constitutive activation domain),即活化结构域,确定为150~246位氨基酸㊂SRD(signal response domain)位于278~305位氨基酸,称为病毒功能结构域,增加病毒诱导产生的活性㊂ID 位于372~467位氨基酸称为抑制结构域,主要抑制反式激活作用㊂C 末端为VAD (virus activated domain),是副诱导区域,同时这个区域也是IRF7的磷酸化位点所在区域㊂上述区域是根据其诱导IFN 过程中的作用进行的划分[3]㊂IRF7受Ⅰ型IFN 的调控,也受TLR3㊁TLR4㊁TLR7/9的调控[4]㊂激活的IRF7可导致大量Ⅰ型IFN 的分泌㊂据研究报道,已经确定IRF7基因有几个易感位点与自身免疫性疾病相关,其中位点rs1131665与SSc 密切有关[5,6]㊂2　IRF7的激活Ⅰ型IFN㊁TNF⁃α㊁IL⁃1β和病毒感染均可诱导IRF7在脾脏㊁胸腺和外周血淋巴细胞的B 细胞浆㊁㊃6862㊃中国免疫学杂志2020年第36卷浆细胞树突状细胞(pDCs)和单核细胞中持续表达㊂未活化的IRF7存在于细胞质中㊂在病毒感染的早期,病原体与识别受体(PRRs)结合,激发TLR9/7诱导IRF7磷酸化;IRF7磷酸化后与磷酸化的IRF3(受TLR3㊁TLR4诱导)进入细胞核内,与其他协同激活因子(如P300结合蛋白)形成转录复合物;该转录复合物与IFN⁃α和IFN⁃β启动子中的病毒应答物质(VRES)结合诱导产生少量Ⅰ型IFN [7]㊂这些少量Ⅰ型IFN 与细胞膜上的IFN 受体(IFNR)结合,激活JNK 激酶信号,导致信号转导子和转录激活因子(STAT)⁃1和⁃2的磷酸化而激活;激活的STAT⁃1和⁃2与IRF9形成复合物 IFN 刺激的基因因子3”;该复合物与IRF7启动子上的IFN 刺激反应物结合,诱导合成更多的IRF7㊂新合成的IRF7通过正反馈调节促进生成更多的IFN 而产生强大的放大效应㊂除TLR9/7和IFN 受体外,炎症细胞因子IL⁃1β也能刺激人星形胶质细胞IRF7的表达㊂IL⁃1β是一种由活化的单核/巨噬细胞和上皮细胞产生的炎症细胞因子,对宿主产生炎症㊁感染性或免疫攻击的反应[8]㊂动物模型研究结果表明,IL⁃1β诱导的急性肺炎症㊁重塑和纤维化依赖于IL⁃1R1和MyD88信号通道㊂在培养的小鼠IRF7缺失的胚胎成纤维细胞中,病毒诱导的MyD88信号通道对IFN⁃α/βmRNA 水平不升高反而明显降低[9]㊂此外,IRF7诱导pDCs 和单核细胞产生炎症细胞因子IL⁃6[10]㊂由此可见,IRF7在炎症㊁组织重塑和纤维化等方面具有重要的作用㊂本文根据Honda 等[11]报道的IRF7在细胞内模式识别受体激活及在Ⅰ型干扰素基因正反馈调控中的作用机理,提出IRF7激活的可能机制(图2)㊂图1　IRF7的4种剪接体示意图[3]Fig.1　Four splicing variants of IRF7[3]Note:Four splicing variants of IRF7have been identified,named IRF⁃7A,IRF⁃7B,IRF⁃7C,and IRF⁃7H.DBD is localized in the N⁃terminal region of IRF7.C⁃terminal region of IRF⁃7contains multipledomains,includingconstitutiveactivationdomain(CAD),virus⁃activated domain(VAD),inhibitory domain (ID),and signal response domain (SRD).3　IRF7与SScIRF7与包括SSc 在内的多种自身免疫性疾病有关[5,12]㊂基因芯片研究显示早期SSc 患者外周IRF7mRNA 表达上调[13]㊂最近一项研究也表明[14]:与健康对照组相比,SSc 患者的外周血单个核细胞中IRF7mRNA 表达升高;此外,对不同类型的SSc 患者分析,结果显示局限性皮肤系统硬化症患者的IRF7mRNA 表达显著高于健康对照组,而弥漫性皮肤系统硬化症患者IRF7mRNA 表达不升高,这可能与IRF7基因多态性有关㊂另一项独立研究表明,IRF7基因区域的变异与SSc 患者自身抗体ACA 的产生密切有关,并对疾病的发生发展起关键作用[6]㊂另一项研究显示,SSc 患者外周血单个核细胞IRF7转录水平与对照组相比差异无统计学意义,可能与该研究样本为晚期SSc 疾病患者且样本量较小有关[15]㊂因此,IRF7在SSc 发病中的作用机制需要进一步研究㊂4　IRF7在SSc 发病中的作用机制4.1　IRF7参与Ⅰ型IFN 诱导基因的转录调控　IRFs 在哺乳动物中该家族由9名成员组成:IRF1㊁图2　可能的IRF7激活机制示意图[11]Fig.2　Possible mechanisms of IRF7activation [11]Note:DNA or RNA of virus in the cytosol of virus⁃infected cells triggerstype ⅠIFN gene induction through TLR pathway;TLR3/TLR4recognizes dsRNA;TLR7mediates recognition of ssRNA;TLR9recognizes CpG DNA of viruses.TLR3utilizes TRIF;TLR4utilizes TRAF6.TLR7,TLR9use only MyD88;Phosphorylated IRF3,enabling IRF7interact with P300,initiate efficient transcription of target genes;After initial activation of type ⅠIFN genes isachieved by IRF7,positive⁃feedback regulation comes into effect.㊃7862㊃闭雄杰　干扰素调节因子7(IRF7)与系统性硬化症关系研究进展　第21期IRF2㊁IRF3㊁IRF4(又称LSIRF㊁PIP或ICSAT)㊁IRF5㊁IRF6㊁IRF7㊁IRF8(又称ICSBP)和IRF9(又称ISGF3γ),其最主要特征是参与Ⅰ型IFN和IFN诱导基因的转录调控,在调节先天和适应性免疫反应中发挥关键作用[12,16]㊂Ⅰ型IFN是天然免疫系统的关键调节因子,对免疫细胞的分化㊁增殖和促进炎症细胞因子的产生起关键的调节作用[17]㊂近年来,研究发现SSc患者外周血细胞中存在Ⅰ型IFN诱导基因功能失调和早期阶段甚至在没有发生皮肤纤维化之前血清中存在Ⅰ型IFN系统激活[18⁃20]㊂有报道,接受IFN⁃α治疗慢性病毒性肝炎的患者中并发SSc[21]㊂此外,对早期SSc患者皮下注射IFN⁃α治疗组与安慰剂治疗组相比,IFN⁃α治疗导致肺功能恶化,皮肤评分也没有改善[22]㊂有研究小组也报告了SSc患者外周血和皮肤组织中异常调控的Ⅰ型IFN诱导基因的转录模式[23⁃25]㊂有证据表明TLR的激活触发细胞内信号转导通路而参与了SSc的病理生理过程[26]㊂最近的研究结果显示,TLR3配体Poly I∶C刺激SSc皮肤成纤维细胞Ⅰ型IFN和TGF⁃β反应基因的表达[27];Ⅰ型IFN也通过上调SSc中TLR3的表达而增加真皮成纤维细胞的炎症潜能[28]㊂Bhattacharyya 等[29]通过激活典型的Smad信号和抑制抗纤维化的microRNA miR⁃29的表达,证实了TLR4信号激活成纤维细胞,促进胶原合成并增加组织重塑和细胞外基质基因的表达㊂因此,Ⅰ型IFN信号通路是通过TLR激活促进SSc纤维化㊂虽然Ⅰ型IFN激活系统的存在,但这种调控异常的Ⅰ型IFN信号转导和干扰素诱导下游分子参与SSc病理生理的确切机制尚不清楚㊂而近年来研究结果表明,在免疫反应中IRF7被认为是Ⅰ型IFN的最主要调节因子可能参与SSc纤维化的发生和发展[9]㊂4.2　IRF7参与促进单核/巨噬细胞的表达　单核/巨噬细胞系具有相当的多样性和可塑性,受信号分子㊁转录因子和表观遗传机制的复杂网络调控㊂单核/巨噬细胞是由循环血液单核细胞进入组织内转变而来㊂在组织内单核/巨噬细胞受到刺激做出反应,并显著改变其生理活性㊂单核/巨噬细胞大致可分为经典激活(M1型)和交替激活(M2型)两种类型[30]㊂两类单核/巨噬细胞功能并不相同,M1型主要参与炎症性的反应,而M2型被更多认为参与组织重塑和纤维化[31]㊂据有关报道,SSc患者血清中IL⁃4㊁IL⁃13表达增加,而IL⁃4或IL⁃13能够激活单核/巨噬细胞变成为M2型[32⁃34]㊂SSc患者皮肤活检结果表明M2单核/巨噬细胞表达增加[35]㊂目前研究结果认为,SSc患者M2单核/巨噬细胞表达增加与IL⁃6水平升高关系密切,使用IL⁃6受体阻滞剂能减少SSc患者皮肤M2的表达[36,37];Maier等[38]认为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂通过干扰M2单核/巨噬细胞中的IL⁃6释放从而降低SSc皮肤纤维化的发生㊂最近报道,用博莱霉素(BLM)诱导的小鼠模型中,IRF5+/+小鼠中单核/巨噬细胞皮肤和肺内表达显著上升,但是在IRF5-/-小鼠则明显下降[39]㊂由于IRF7和IRF5具有高度的同源性,IRF7如何促进单核/巨噬细胞的表达,目前确切机制尚不清楚[40]㊂皮肤真皮组织中可能的M2型单核/巨噬细胞激活机制的示意图[30]㊂见图3㊂4.3　IRF7激活参与β转化生长因子(TGF⁃β)信号转导　SSc发病机制主要是由正常组织结构被渐进性的纤维化组织代替所致㊂最近的研究阐明,在许多重要的致纤维化的细胞因子和炎症介质中,TGF⁃β被认为是在SSc发生纤维化过程中起最重要作用的因子[41]㊂TGF⁃β促进成纤维细胞的增殖㊁分化㊁迁移㊁黏附和活化,并诱导细胞因子分泌,最重要的是促进胶原和细胞外基质的合成㊂鉴于TGF⁃β在SSc发病中的关键作用,TGF⁃β已成为一种潜在的图3　皮肤真皮纤维化中的巨噬细胞替代激活的可能机制和功能Fig.3　Possible mechanisms and functions of alternative activation of macrophages in dermal fibrosis Note:In the early inflammatory phase of the fibrotic process,in situ M2 polarization of macrophages may be induced by infiltrating Th2 cells via the release of several mediators,mainly IL⁃4and IL⁃13.In particular,M2macrophages may further promote Th2effector responses,neovascularization,and contribute to the transition of fi⁃broblasts into apoptosis⁃resistant profibrotic myofibroblasts via the production and release of fibrogenic cytokines and growth factors, such as TGF⁃β.㊃8862㊃中国免疫学杂志2020年第36卷治疗靶点㊂目前,TGF⁃β抗体已经在动物模型和临床SSc患者中进行了应用研究,并取得良好的治疗效果[42]㊂有研究表明,TLR3激动剂Poly(Ⅰ∶C)在体外和体内均能激活皮肤纤维化及Ⅰ型IFN表达升高[43];升高的Ⅰ型IFN通过激活Smad2/3促进TGF⁃β表达升高,而升高的TGF⁃β对SSc纤维化起关键作用[44]㊂有研究证实,Smad转录因子家族的C⁃末端区域与IRF7的C末端区域同源,诱导TGF⁃β的反应,其中Smad3是刺激TGF⁃β信号通路中生成胶原的关键成分[45]㊂Smad3与IRF7相互作用并在TGF⁃β/Smad3信号转导中调控IRF7的转录活性㊂IRF7激活后与其他IRF(如IRF3)形成转录复合物,该转录复合物与另一个转录共激活因子P300结合蛋白结合,参与Smad依赖性TGF⁃β信号转导并促进胶原合成㊂IRF7与P300结合蛋白四个不同区域相互作用不仅刺激了IRF7的内在转录活性,而且增强其与其他转录因子协同的能力[46]㊂IRF7与CBP/P300的相互作用有助于形成更多稳定蛋白转录复合物CBP/P300,增强TGF⁃β的转录反应从而促进胶原蛋白过度生成[47]㊂5摇展望SSc10年生存率约为66%,且伴随内脏受侵犯生存率骤降为38%[48],Elhai等[49]的一项40年2691例SSc患者的队列荟萃分析发现SSc是致死风险非常高的风湿免疫性疾病,过去40年其死亡风险并未得到改善,而首要死因就是心肺并发症,包括肺纤维化和肺动脉高压㊂因此,如何破解SSc的纤维化难题㊁有效改善肺纤维化,是降低SSc患者死亡率的关键㊂IRF7单核苷酸多态性(SNP)与SSc易感性有关,其中多态性位点rs1131665与SSc易感性关系最密切㊂IRF7参与Ⅰ型IFN诱导基因的转录调控及促进单核/巨噬细胞的表达和TGF⁃β信号转导㊂因此,IRF7作为Ⅰ型IFN的主要调节因子,其过度表达和激活可能参与了SSc纤维化的发病机制,可作为抗炎和抗纤维化药物发展的合适治疗靶点,从而减缓SSc的纤维化进程㊂参考文献:[1]　Allanore Y,Simms R,Distler O,et al.Systemic sclerosis[J].NatRev Dis 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2023儿童系统性硬化症诊治进展

2023儿童系统性硬化症诊治进展摘要儿童系统性硬化症是一种罕见的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全明确，遗传与环境因素均参与该疾病的发生发展。

早期诊断至关重要，早期干预与良好的预后相关，诊疗过程中应定期系统评估。

系统性硬化症严重程度评分(J4S评分)、改良Rodnan皮肤评分(mRSS评分)等临床评估工具已广泛应用于临床，皮肤超声、甲裳微循环等可在一定程度上评估病情，治疗方案包括糖皮质激素、甲氨蝶岭、吗替麦考酚酯及环磷酰胺等，若效果欠佳，可选择托珠单抗、利妥昔单抗等生物制剂或造血干细胞移植。

儿童系统性硬化症临床表现与成人类似，但预后相对较好，病死率较低。

儿童系统性硬化症(juveni1esystemicsc1er-osis,JSSc)是一种慢性多系统结缔组织病，主要表现为皮肤对称性纤维性增厚和变硬，合并手功能丧失，伴内脏器官(如食管、肠道、心脏、肺和肾脏等)纤维性改变，严重影响生活质量。

SSc目前主要分为弥漫皮肤型系统性硬化症(diffusecutaneoussystemicsc1erosis,dcSSc)、局限皮肤型系统性硬化症(1imitedcutaneoussystemicsc1erosis,IcSSc).重叠综合征型及无皮肤硬化型这4种类型。

欧洲儿童人群中JSSc的年发病率为0.27/100万~2.9∕100万[1],儿童在所有SSc病例中占3%;JSSc的平均发病年龄为8~11岁，在8岁以上儿童中，男女患儿数量比约为1：3;然而，在更年幼的儿童中，男性和女性的发病风险相似。

1JSSC的发病机制JSSC的具体发病机制尚未完全明确。

部分研究证实遗传、环境因素均参与疾病的发生发展。

SSC有免疫失调、血管病变和结缔组织纤维化这3个主要病理特征，疾病的发生涉及固有免疫、适应性免疫、血管和结缔组织中的多种细胞类型［2］。

微血管病变被认为是SSc发病的始动因素之一，血管内皮细胞生长因子、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附因子及选择素E等促炎因子水平增高以及内皮素-1、结缔组织生长因子等促成纤维细胞活性因子表达增加，转化生长因子-B(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)/Smad x Wnt∕β-catenin信号通路均参与纤维化形成；维生素D具有抗纤维化作用，维生素D受体作为TGF-β1∕Smad信号通路的负性调节因子，参与机体纤维化的过程［3-4］β多项研究发现，SSC患者的外周血单核细胞中干扰素调节因子(interferonregu1atorgfactor?JRF7)mRNA表达升高,提示IRF7可能参与SSc的发生［5］。

系统性硬化症的治疗进展

压５例，取得较好效果。阿维Ａ类药物包括异维１．内皮素受体阻断剂：内皮素与内皮素受体．２３Ａ酸，阿维Ａ酯，具有调节细胞分化、抑制细胞结合后，促进钙离子内流，使血管收缩和平滑肌增殖及免疫调节的作用。季江Ｉ５ｌ等用阿维Ａ联合细胞增生。波森坦（ｏｅｔｎ）可阻断内皮素与ｂｓｎａ中小剂量强的松、血管扩张剂治疗１３例系统性其受体结合，抑制血管收缩、平滑肌细胞增生。
皮肤硬化及健康相关生活质量有显著的改善。
２４２５
国际医药卫生导报２１００年第ｌ６卷第１９期
ＩＭＨＧＮ，Ｏｃｏｅ２１，Ｖｏ．６ｔｂｒ００１Ｎｏ１１．９
霉酚酸酯（ＭＭＦ）是一种新型免疫抑制剂，可抑高。口服贝前列素一般用于病情较轻者，能改善
・
综述・
系统性硬化症的治疗进展
黄菁梅谭焕源
【摘要】系统性硬化症（Ｓ病因不明，治疗困难。近年来采，新的血管扩张剂、免疫Ｓｃ）【＿｝ｊ抑制剂、血浆置换、干细胞移植等新疗法，在治疗Ｓｃ面取得一定疗效。Ｓ方【关键词】系统性硬化症；药物治疗；免疫抑制剂；皿浆置换；干细胞移
系统性硬化症（ＳＳｃ）是一种导致皮肤和内脏纤维化的自身免疫性疾病。病因不明，考虑与
胺的副作用主要为胃肠道反应，其次为肾损害，白细胞和血小板减少，当出现明显不良反应时

系统性硬化(尤欣)

皮肤变硬
皮肤逐渐变硬，失去弹性，出现紧绷感。
肌肉病变
肌肉无力、疼痛，逐渐萎缩。
实验室检查
可能出现免疫指标异常，如抗核抗体阳性等。
03
治疗与预防
药物治疗
糖皮质激素
用于控制炎症和免疫反应，减轻关节疼痛和肿
胀。
免疫抑制剂
用于抑制免疫系统对关节和软组织的攻击，减
少疾病进展。
非甾体抗炎药
用于缓解关节疼痛和肿胀，减轻炎症反应。
02
临床表现与诊断
早期症状
皮肤萎缩
皮肤逐渐变薄，出现皱纹和凹陷。
肌肉无力
肌肉逐渐萎缩，导致肌肉无力。
皮肤变硬
皮肤逐渐变硬，失去弹性，出现紧绷感。
关节僵硬
关节活动受限，出现晨僵现象。
消化系统症状
可能出现食欲不振、胃部不适、便秘等症状。
典型症状
01
02
03
04
皮肤病变
皮肤硬化，失去弹性，皮肤变薄、干燥，出现色素沉着或减
注意环境因素
避免长期暴露于寒冷环境、化学物质等环境因素，降低患病风险。
04
系统性硬化与其他疾病的关系
与心血管疾病的关系
总结词
系统性硬化与心血管疾病之间存在密切关联。
详细描述
系统性硬化会导致血管病变，增加动脉粥样硬化和血栓形成的风险，进而引发心血管疾病，如冠心病、心肌梗死和中风等。
与肺部疾病的关系
退。
关节病变
关节僵硬、疼痛，活动受限，可能出现关节变形。
肌肉病变
肌肉无力、疼痛，逐渐萎缩。
内脏病变
可能出现心、肺、肾等内脏器官的受累，表现为心肺功能不
全、肾功能不全等症状。

系统性硬化症的研究进展

系统性硬化症的研究进展（广西田东县人民医院广西田东531500）【摘要】系统性硬化症(systemic sclerosis，ssc)是一种原因不明的复杂的系统性结缔组织病，发病机理仍不清楚，有多种亚型，它们的临床表现和预后各不相同，对其治疗目前尚无特效的药物和手段。

随着医学科学的发展，在世界各国学者共同努力下，近几年对ssc的发病机制研究有新的认识，对ssc早期诊断及病情评估积累一些经验，对ssc的治疗也有了更深入的认识。

本文就 ssc在这些领域研究取得的新进展做综述。

【关键词】系统性硬化症；发病机制；诊断；治疗【中图分类号】r593．25【文献标识码】a【文章编号】1004-5511（2012）04-0135-02 系统性硬化症(systemic sclerosis，ssc)是一种累及皮肤和多系统多器官的结缔组织疾病，临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征。

依临床表现的不同分为肢端型、弥漫型和crest综合征。

通常女性多见，男女患病率之比约为l：3。

本病病因复杂，具体病因尚不清楚，多认为与遗传、自身免疫、血管病变等有关。

近几年随着对风湿性疾病认识的提高，ssc在基础和临床研究方面有新的进展，现综述如下。

1 发病机制1.1纤维化的机制:tgf-β刺激胶原合成和肌纤维母细胞的分化，被认为在纤维化的发病机制中起作用。

tgf-β诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。

病变组织的成纤维细胞群是由骨髓间质细胞祖细胞分化增殖而成，称为纤维细胞，该细胞可进一步促进结缔组织的积累。

一旦胶原沉积于细胞外间隙，就会进行交联而形成成熟的高度稳定的细胞外基质，促进已纤维化的皮肤及其他组织进一步硬化。

而硬化的细胞外基质又可刺激tgf-β的活化，促进纤维化的发展［1］。

同时，内皮素－l与tgf-β协同作用可促使成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。

外泌体在系统性硬化症中的研究进展

0 引言
系统性硬化症 (systemic sclerosis,SSc) 是一种较为罕见的异质性自身免疫病，目前病因尚未明确，其主要特征是皮肤和器官纤维化，以及血管损伤和特定自身抗体的出现 [1,2]。一项有关 SSc 流行病学荟萃分析认为每年约有 23/100 万的人受到系统性硬化症的影响，总体男女患病比超过 1:3[3]，英国流行病学资料显示该病诊断的平均年龄约为 59.1 岁 [4]。早在 1980 年，美国风湿病学会 (ACR) 就根据皮肤受累程度将 SSc 分为两类：弥漫性系统性硬化症和局限性系统性硬化症 [5]。但如今有关该病的确切起源、发病机理和疾病演变等仍不清晰，因此治疗上的目标主要为减少特定器官的受累及并发症，然而，现阶段还没有一种有效医疗手段被证明可以改变整个疾病的进展 [6]。
ABSTRACT: Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease whose pathological mechanism is mainly related to vascular injury, immune disorder and multi-organ fibrosis.Exosomes are tiny membrane vesicles released by cells that can transfer substances such as proteins and nucleic acids to target cells, thus affecting the behavior of target cells.Recent studies have shown that exosomes are involved in three major aspects associated with the pathogenesis of SSc (immunity, vascular injury, and fibrosis).In addition, exosomes have special significance in the field of nano-transport and can be used as biological carriers for treatment and auxiliary diagnosis.In this paper, the related researches on the pathogenesis, treatment and other aspects of exosomes in SSc were briefly summarized, so as to provide new ideas for clinical diagnosis and treatment of SSc. KEY WORDS: systemic sclerosis; exosomes; pathological mechanism; microRNA

系统性硬化病治疗进展

７．５）年，估测５、７年生存率为９６．２％、８４．８％¨“。５．利妥昔单抗：利妥昔单抗是人ＣＤ。单克隆抗体，主要用于Ｂ细胞淋巴瘤的治疗。近来利妥昔单抗试用于多种自身免疫病的治疗，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、抗磷脂抗体综合征、皮肌炎等，取得了令人鼓舞的结果¨“。目前已有３项小样本研究（２５例患者）提示，利妥昔单抗可改善ＳＳｃ患者的皮肤纤维化，并伴随组织胶原沉积减少及纤维化，血清牛物学标志物（如ＩＬ－６）水平的下降０１４－｜６Ｊ；其中１项ＲＣＴ（治疗组８例，对照组６例）观察到了肺功能［用力肺活量（ＦＶＣ）、肺一氧化碳弥散量（Ｄ。）］的改善¨“，但其他研究未发现利妥昔单抗对内脏损害的保护作用。也有一项研究（１５例）未观察到皮肤评分的改善…Ｊ。故需进一步大样本
１．波生坦：ＥＴ．１在ＳＳｃ血管病的发展中起重要作用，有
者血管床进行性减少则町能由血管生发障碍造成，后者可能与循环中内皮祖细胞减少及其向成熟内皮细胞分化障碍相关¨Ｊ。现将ＥＵＳＴＡＲ共识推荐的治疗建议介绍如下：１．二氢吡啶类钙离子拮抗剂：一项包括８项ＲＣＴ的
Ｍｅｔａ分析显示，二氢吡啶类钙离子拮抗剂（通常口服硝苯地
平）可减少ＳＳｅ患者雷诺现象的发生，减轻雷诺现象发作时缺血的严重程度，故推荐用于ＳＳｃ患者雷诺现象的一线治疗。并有２个小样本ＲＣＴ显示，硝苯地平在治疗ＳＳｃ肢端溃疡方面具有与静脉注射前列腺素类似物（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ）相似的疗效。２．前列腺素类似物：一项包括６项ＲＣＴ的Ｍｅｔａ分析显示，静脉注射伊洛前列腺素同样减少ＳＳｃ患者雷诺现象的发生，减轻雷诺现象发作时缺血的严重程度。但有２项比较静脉伊洛前列腺素和硝苯地平的ＲＣＴ显示，前者较后者仅有轻微的优势，故推荐重症雷诺现象或硝苯地平治疗无效时静脉注射伊洛前列腺素。另外２项ＲＣＴ显示，静脉注射前列腺素类似物（通常是伊洛前列腺素）能有效促进ＳＳｃ患者肢端溃疡的愈合，故推荐用于治疗活动性肢端溃疡。还有１项高质量ＲＣＴ显示，静脉注射依前列醇可改善ＳＳｃ相关肺动脉高压（ＰＡＨ）患者的活动能力、功能分级和血流动力学指标。并有２项长期随访研究提示，静脉注射依前列醇ｎｒ提高ＳＳｃ相关ＰＡＨ患者的生存率，但突然停药会导致威胁生命的肺动脉高压反弹，故推荐用于严重ＳＳｃ相关ＰＡＨ。３．西地那非：是磷酸二酯酶－５抑制剂。一项高质量的ＲＣＴ显示，西地那非改善ＰＡＨ患者的活动能力、功能分级和血流动力学指标。进一步临床试验显示，西地那非改善结缔组织病相关ＰＡＨ（其中包括ＳＳｃ相关１Ｉ．Ｄ）患者的６ｍｉｎ步行试验结果、功能分级、肺动脉压力，故推荐用于ＳＳｃ继发ＰＡＨ患者的治疗。４．内皮素受体拮抗剂：２项高质量ＲＣＴ显示，波牛坦、西他生坦可改善ＰＡＨ患者（包括结缔组织病相关ＰＡＨ）的

多发性硬化症的新型药物研究进展

多发性硬化症的新型药物研究进展多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种常见的神经系统自身免疫性疾病，主要影响中枢神经系统。

近年来，随着医学科技和药物研究的不断进步，人们对多发性硬化症的认识有了新的突破，并取得了一系列令人鼓舞的研究成果。

本文将就多发性硬化症的新型药物研究进展进行综述。

一、抗CD20治疗剂抗CD20治疗剂是目前治疗多发性硬化症最具前景和潜力的一类药物。

它通过针对B细胞表面的CD20抗原，在体内减少或消除致敏B细胞等免疫异常因子，从而调节并抑制免疫反应。

1.1 利妥昔单抗利妥昔单抗是第一个获得批准用于治疗复发缓解型-重复性多发性硬化症（RRMS）和初发缓解型-重复性多发性硬化症（CIS）的抗CD20治疗剂。

它与滴注剂静脉注射给药，具有良好的耐受性和疗效，在临床实践中取得了显著的效果。

1.2 正佳立单抗正佳立单抗是一种新型的抗CD20治疗剂，与利妥昔单抗相比，其结构和机制上都存在一定差异。

尽管仍处于研究阶段，但早期临床试验结果显示正佳立单抗在减少复发率、延缓疾病进展方面具有潜力，为多发性硬化症患者带来了新希望。

二、特殊免疫调节治疗剂除了抗CD20治疗剂外，特殊免疫调节治疗剂也是多发性硬化症领域一个备受关注的方向。

这类药物可通过影响免疫系统的调节作用来改善和控制该疾病。

2.1 利拉卡班（Laquinimod）利拉卡班是一种口服给药的特殊免疫调节治疗剂，通过干扰免疫细胞产生自由基等方式，发挥对免疫系统的调节作用。

临床试验显示，利拉卡班可有效减少复发缓解型多发性硬化症患者的复发率和脑部损伤。

2.2 沙妥珠单抗（Ocrelizumab）沙妥珠单抗是一种针对CD20的全人源化单克隆抗体，可选择性地靶向B细胞，并具有细胞毒作用。

临床试验结果表明，沙妥珠单抗可以显著降低多发性硬化症患者的致残程度，并延缓其疾病进展速度。

三、辅助治疗剂除了直接治疗多发性硬化症的药物外，还有一些辅助治疗剂在改善患者生活质量和预防并发症方面起到重要作用。

系统性硬化症研究现状及治疗进展

２．１．５糖皮质激素虽然以糖皮质激素对系统性硬化症进行治疗这种做法引
起争议，但是在系统性硬化症治疗中糖皮质激素的性价比是最好的，特别是将其应用在同时患有其他风湿性疾病或者肌病的患者的治疗中１。与免疫抑制药物联合应用能够使激素的使用剂量减少，有助于疗效的提高。一般情况下，起初应用泼尼松进行治疗，每日剂量控制在３０ｍｇ，进行数个星期的治疗后，逐渐减少使用剂量，每日维持剂量控制在５－１０ｍｇ。值得注意的是，不对肢端型硬皮病患者应用，倘若患者存在肺纤维化、肾损害，则也最好慎用或者不用。
在系统性红斑狼疮以及其他免疫疾病的治疗中霉酚酸醋被广泛应用，有助于皮肤和肺纤维化的改善。最新的指南将霉酚酸醋作为用于系统性硬化症皮肤增厚治疗中的二线药物，建｝义将霉酚酸醋每日最大剂量控制在３ｇ。２．１．３甲氨蝶呤
的抑制等。本文主要讨论目前系统性硬化症研究现状及常用药物的使用。
关键词：系统性硬化症；研究现状；治疗；常用药物中图分类号：Ｒ５９３．２文献标识码：ＡＤＯ！：１０．１９６１３／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７１－３１４１．２０１８·２７·００９
本文引用格式：刘俊龙．系统性硬化症研究现状及治疗进展［Ｊ】．世界最新医学信息文摘，２０１８，１８（２７）：２１－２２，２４．
甲氨蝶呤的原理是可以对Ｔ细胞、Ｂ细胞的克隆增殖起到抑制作用。有研究称，在早期弥漫性系统性硬化症皮肤表

系统性硬化症治疗进展

系统性硬化症治疗进展系统性硬化症（SSc）是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的，可累及多系统的全身性自身免疫病，又被称为“硬皮病”。

该病女性多见，多数发病年龄在30～50岁。

本文主要阐述SSc的发病机制及治疗进展。

硬皮病发病机制SSc的病因尚不明确，有研究表明与遗传、感染及环境因素有关。

血管病变、免疫功能失调、纤维化及三者间的相互作用是导致SSc发生发展的重要因素。

1. 血管病变微血管损伤和内皮细胞的活化是SSc进程中最早出现的主要病变，可由缺氧、感染、免疫介导的细胞毒作用等原因造成，可导致微循环血管减少、血管壁增厚及管腔缩窄，引发组织缺氧及氧化应激反应，进而造成雷诺现象、肺动脉高压以及肾危象等。

2. 免疫功能紊乱固有免疫和适应性免疫均参与了系统性硬化症的发病，有研究表明，SSc患者体内包括单核及巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞在内的非特异性免疫细胞以及包括T淋巴细胞及B淋巴细胞在内的特异性免疫细胞均被激活。

3. 纤维化SSc肺纤维化是最常见及导致死亡的重要原因。

其发病机制复杂多样，至今尚不明确。

研究发现，肺泡上皮细胞、巨噬细胞、TGF-β及Wnt信号通路等共同参与了成纤维细胞的增殖和向成肌纤维细胞的分化，从而调控细胞外基质的大量生成和沉积，最终导致肺纤维化。

治疗进展SSc尚无特效治疗药物，原则为早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展，其主要措施包括抗炎及调节免疫、血管病变的治疗及抑制纤维化等。

1. 抗炎及调节免疫（1）糖皮质激素激素治疗SSc尚有争议，对于皮肤病变的早期（水肿期）、间质性肺病的炎症期有一定疗效。

大剂量使用激素可能有诱发SSc肾危象的风险，故使用时剂量需要慎重。

（2）免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等免疫抑制剂均可在一定程度上减缓皮肤和肺纤维化进程，与糖皮质激素联合使用时可提高疗效并减少激素用量。

CTX是唯一有RCT证据的免疫抑制剂，可有效改善患者肺间质病变。

系统性硬化症研究现状及治疗进展

・
２３２・
中国现代药物应用２０１４年９月第８卷第１８期
ＣｈｉｎＪＭｏｄＤｒｕｇＡｐｐｌ，Ｓｅｐ２０１４，Ｖｏ１．８，Ｎｏ．１８
性溶血性尿毒性综合征。患者临床症状获得显著改善，水肿
的克隆增殖。ＥＵＬＡＲ／ＥＵＳＴＡＲ推荐ＭＴＸ治疗早期弥漫性ＳＳｃ皮肤表征。６２％的硬皮病专家采用ＭＴＸ一线治疗
弥漫性的皮肤增厚。根据以上结果，ＰＲＥＳＳ建议使用ＭＴＸ
１５￣２５ｍｇ／周。
肝索还用于治疗胆结石、类风湿关节炎、重度
妊娠高血压、胎儿宫内发育受限、新生儿硬肿症、过敏性紫癜、预防眼内纤维组织形成和抑制白内障手术后后囊混浊、扁平苔癣、经皮冠状动脉治疗、血液透析等 ’ 。
［２］陈冠容．老药新用．北京：人民卫生出版社，２０１１：５０７ — ５２２．［３］鲁月娥．肝素Ｉｆ缶床应用新进展．药物与临床，２００５，２（１１）：２８．
增殖型、炎症型、正常型、局限型。基因组随时间比较稳定，
进一步证明了ＳＳｃ的临床异质性。这一发现对于将来ＳＳｃ患
［收稿日期：２０１４ — ０５ — 展
洪文汤依群
【摘要】系统性硬化症（ｓｓｃ）是涉及炎症，纤维化，血管病变的多系统自身免疫疾病。临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征，常表现为雷诺现象、肺动脉高压、肺组织纤维及肾危象等致死性内脏损害，根据其皮肤病变的程度及病变累及的部位，可分为局限性和弥漫性。该病发病率和死亡率高，以女性为主女：男＝（４．６：１），以４５～６０岁为发病高峰，一般认为系统Ｉ陛硬化症的发生和遗传易感性及环境因素相互作用相关，研究表明遗传因素占有重要的地位。本文主要讨论目前ＳＳｃ研究现状及常用药

系统性硬化症相关自身抗体的临床意义

系统性硬化症相关自身抗体的临床意义刘合会;邓丹琪【摘要】系统性硬化症(SSc)是常见的自身免疫性结缔组织病之一,病因未明确,主要发病机制为免疫失调、血管病变、皮肤及内脏器官的过度纤维化.免疫失调产生多种针对自身组织、细胞或成分的循环自身抗体,且自身抗体往往产生于病程早期,出现在临床表现前.目前已发现越来越多的SSc相关自身抗体与临床表现、疾病过程、临床并发症及预后存在明显关联,总结SSc相关自身抗体的临床意义对SSc的早期诊断、病情评估、并发症预测及预后判断尤为重要.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2019(025)001【总页数】6页(P113-118)【关键词】系统性硬化症;硬皮病;自身免疫性疾病;自身抗体【作者】刘合会;邓丹琪【作者单位】昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科,昆明650101;昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科,昆明650101【正文语种】中文【中图分类】R758.69系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)又称硬皮病，是一种病因未明确的自身免疫性结缔组织病，以免疫失调、血管病变、炎症、皮肤及内脏器官的过度纤维化为主要特征[1]。

SSc世界各地均有患病，患病率在(0.7～50)/10万，可因地理位置、种族等有很大差异，美国人患病率高于欧洲人或日本人[2]。

SSc的发病机制主要是血管、免疫和纤维过程间复杂的相互作用[1]。

SSc临床表现多样，包括雷诺现象、皮肤增厚、皮肤硬化、指尖病变、毛细血管扩张、甲皱毛细血管异常、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)和间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)、胃肠道并发症、肾脏并发症及心血管并发症等[3]。

临床上SSc主要分为局限皮肤型系统性硬化症(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和弥漫皮肤型系统性硬化症(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)，lcSSc累及四肢远端，雷诺现象病史长，并发症多发生于疾病晚期，常见严重并发症为PAH及肠道疾病，而dcSSc除累及面部和四肢远端外，还累及四肢近端及躯干，雷诺现象病史短，肾危象和心脏受累的风险增加，常发生重度肺纤维化[3]。