系统性硬化症自身抗体研究进展
系统性硬化症自身抗体研究进展
系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种以皮肤及多脏器纤维化为突出表现的系统性自身免疫性疾病，目前认为炎症和自身免疫应答，血管病变及纤维化是介导SSc发病的重要环节。免疫细胞活化后释放大量促炎、促纤维化因子，合成自身抗体，参与组织损伤和器官功能障碍。针对细胞内、外靶点的自身抗体可作为SSc血清标志物。超过95％的SSc患者在首次诊断时可检测到自身抗体，并与疾病亚型，皮肤病变，内脏受累及预后密切相关。超过90%的SSc患者外周血抗核抗体阳性。而60%~80%的SSc患者标志性抗体阳性[1]，包括抗拓扑异构酶Ⅰ抗体、抗着丝点抗体和抗RNA聚合酶抗体，三者对SSc诊断具有较高特异性，因而纳入了2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对SSc的分类标准之中[2]，并且有助于识别早期或极早期SSc[3, 4]。尽管三种标志性抗体已广泛应用于临床，然而关于抗体功能和临床意义的研究仍不断进展。
此外，研究发现一系列自身抗体具有功能性序列可参与SSc纤维化和血管病变，如抗血管紧张素II-1型受体和内皮素1受体抗体、抗血小板源性生长因子受体抗体、抗毒蕈碱-3受体抗体等，与SSc临床特征与发病环节密切相关，也为致病机制提供新的见解，而阐明自身抗体介导发病相关通路也有助于寻找潜在治疗靶点。本综述将重点关注SSc相关自身抗体，尤其是新近发现的功能性自身抗体，着重介绍其临床应用价值和潜在致病机制。
1 抗拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase I / Scl-70）抗体
抗Scl-70抗体最初在SSc血清中鉴定发现，因其可与70 kDa核抗原反应而得名。后来人们认识到全长自身抗原是拓扑异构酶I（Topoisomerase I , topo I），而70 kDa蛋白是天然全长100 kDa蛋白分解产物。虽然抗Scl-70的术语仍在使用，但更准确的命名应为抗topo I抗体。抗topo I抗体在SSc中报道的阳性率为9.4％~42％，最常见的是IgG亚型，IgA和IgM亚型亦可见。尽管抗topo I抗体对SSc高度特异，但研究报道也可见于SLE [5]，然而血清识别抗原表位有所不同。抗topo II抗体并非SSc所特异，可见于其他免疫相关疾病，如局灶性硬皮
病，特发性肺纤维化，SLE和幼年型类风关等。抗topo I抗体被认为与弥漫性皮肤型（diffuse cutaneous SSc, dcSSc）高度相关，但也可见于局限性皮肤型（localized cutaneous SSc, lcSSc）患者。抗topo I抗体强烈提示不良预后，病死率增高，与间质性肺病高度相关。另有报道抗topo I抗体与骨骼肌和心肌受累，手指挛缩畸形，及蛋白尿相关[6]。而抗topo I抗体与肿瘤间的关联仍存在争议。
目前研究认为内皮细胞破坏释放拓扑异构酶，或翻译后修饰如乙酰化水平增高[7, 8]，最终导致抗原释放，免疫耐受失衡，机体产生抗topo I抗体。研究支持抗topo I抗体可能是SSc的致病性抗体，而非单纯的伴随抗体：1）使用topo I 抗原联合佐剂免疫小鼠可诱导抗topo I抗体产生，导致皮肤和肺组织的炎症和纤维化病变[9]；2）抗topo I抗体可作用于SSc皮肤成纤维细胞，促进胶原合成，以及单核细胞募集[10]；3）topo I抗原抗体免疫复合物可刺激原代人皮肤成纤维细胞上调表达促炎、促纤维化和缩血管因子[11]。因而抗topo I抗体在SSc发生中具有潜在的致病性，可能在SSc自身免疫应答与纤维化间起“桥接”作用，然而具体机制有待深入研究。
2 抗着丝点（Centromere protein, CENP）抗体
抗CENP抗体在SSc中的检出率为20％~40％，CENP-B是一类80kDa的着丝粒蛋白，是与几乎所有抗CENP阳性血清反应的主要抗原，而抗CENP-A抗体比抗CENP-B抗体对SSc更具特异性[12]，两种亚型具有相似的临床特征[13]。其他抗CENP亚型也被陆续发现，抗CENP-C抗体与干燥综合征相关，而抗CENP-I抗体可能是自身免疫性肝病的血清标志物。
抗CENP抗体与lcSSc密切相关，尤其是CREST综合征（钙质沉着，雷诺现象，食管运动障碍，指硬化和毛细血管扩张）。严重的间质性肺病和肾危象少见[13]。约20％的抗CENP阳性患者合并肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），约50％该类患者死亡归因于PAH[14]。抗CENP抗体阳性的孤立性雷诺未来发展为SSc的风险显著升高[15]，然而合并严重指端溃疡的发生率并未增加[13]。抗CENP抗体阳性SSc患者较其他标志性抗体阳性患者总体预后相对较佳，死亡率较低[16]。
3 抗RNA聚合酶（RNA polymerase, RNAP）抗体
针对RNAP I和RNAP III的自身抗体经常共存，且对SSc高度特异。SSc中的阳性率约为20％。然而中国汉族SSc患者中阳性率仅为1.3%，远低于美国高加索人群17.4%，推测与种族基因背景相关[17]。针对RNAP II的抗体少见，且并不特异于SSc，可在SLE和重叠综合征患者中检出[18]。抗RNAP III抗体在传统以Hep-2细胞为底物的间接免疫荧光中显示为斑点核仁型，但缺乏特异性，常与其他自身抗体同时检出，因而采用酶联免疫吸附测定（Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）测定可能是优选方法[19]。
抗RNAP I和III抗体与弥漫皮肤型SSc相关，且罹患肾危象的风险更高。值得关注的是，基于EUSTAR队列进行的病例对照研究，结果显示抗RNAP III 抗体除了与肾脏受累、弥漫皮肤亚型、胃窦血管扩张，快速进展的皮肤病变相关外，还与伴随的肿瘤发生（-6 ~ +12月）密切相关（OR 7.38, 95% CI 1.61-33.8）[20]。而Johns Hopkins队列数据也应证了这一结果，抗RNAP III抗体阳性患者中3年肿瘤标化发病比为2.84 （95% CI 1.89~4.10），而乳腺癌和肺癌分列抗RNAP III抗体阳性的dcSSc和lcSSc患者之首[21]。因而对于抗RNAP III抗体阳性的SSc 患者而言，除需密切随访肾脏病变外，还应加强肿瘤筛查。
4 抗血管紧张素II-1型受体（angiotensin II type 1 receptor, AT1R）和内皮素1受体（endothelin-1 type A receptor, ETAR）抗体
AT1R和ETAR广泛表达于脉管系统及免疫细胞。针对AT1R和ETAR的抗体可激活相应受体参与多种血管病变，两者高度相关且可发生交叉反应。85%的SSc患者抗AT1R和ETAR的抗体阳性[22]，与指端溃疡[23]及PAH[24]密切相关，也可见于其他结缔组织病合并的PAH，可作为提示预后的血清标志物[24]。体内实验证实抗AT1R和ETAR抗体可作用于血管内皮细胞导致中性粒细胞黏附及胶原合成[25]，也可促进内皮细胞和免疫细胞分泌促炎症因子[26]。体内实验中过继回输抗AT1R和ETAR抗体IgG至小鼠体内，可出现气道血管壁增厚和间质细胞浸润[24]，从而提示了抗AT1R和ETAR抗体在SSc血管病变中的致病性。
5 抗血小板源性生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）
抗体
PDGF通过作用于成纤维细胞或平滑肌细胞受体PDGFR，诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生，促进胶原合成。有研究将来自SSc患者的生物工程皮肤移植至免疫缺陷小鼠，同时输注针对PDGFR的刺激性抗体，证实这一抗体可促进并维系SSc皮肤纤维化病变[27]。此外，抗PDGFR抗体可诱导人肺血管平滑肌细胞的增殖和迁移，可能参与SSc血管病变[28]。有研究报道SSc 来源的抗PDGFR抗体发挥激活作用参与发病，虽然健康对照、SLE和原发性雷诺患者外周血中均可检出抗PDGFR抗体，然而并不能发挥类似效应[29]，推测可能是天然存在的抗体，其作用表位与致病性抗体有所不同。已有研究通过区分刺激性和非刺激性抗PDGFR抗体结合的抗原表位，绘制功能性表位图谱，从而推动临床应用[30]。
6 抗毒蕈碱-3受体（Muscarinic-3 receptor, M3R）抗体
包括胃食管反流在内的消化道病变是SSc患者常见且突出的临床表现，既往认为食管蠕动障碍，平滑肌萎缩，胶原沉积和纤维化是引起胃食管反流的重要原因，而Goldblatt等发现来自SSc患者的IgG可特异性阻断肠肌层中的毒蕈碱-3受体对胆碱的应答，并与SSc消化道症状密切相关[31]。进一步发现来自SSc的自身抗体首先阻断神经节胆碱能神经传递引起神经病变，随着疾病进展，可改变平滑肌细胞膜上乙酰胆碱功能引起肌肉病变。抗M3R抗体主要作用于靶点为M3R的第二胞外段，静脉用丙种球蛋白（Intravenous gamma globulin, IVIG）可阻断抗M3R抗体Fab段的特异性作用，包括对神经病变和肌肉病变的双重调控[32]。抗M3R抗体除了可见于SSc患者，还可见于干燥综合征及重症肌无力患者，但抗M3R抗体阳性的SSc中，64%的患者有营养吸收障碍和/或胃肠道假性梗阻[33]。因而抗M3R抗体的发现有助于加深我们对SSc消化道病变的认识，在临床应用中，不但可以提示消化道合并症，并为IVIG等免疫治疗提供理论依据。
7 抗干扰素诱导基因16（Interferon-inducible gene 16，IFI16）抗体
IFI16是HIN-200家族成员，构成性表达于血管内皮细胞和角质形成细胞，过表达IFI16可导致血管内皮凋亡和促炎症因子释放[34]。研究发现SSc外周血中
存在抗IFI-16抗体，其阳性率在21%~25%[35],[36]，lcSSc中更高[35]，且与肢端溃疡相关[37]，抗CENP和抗IFI-16抗体双阳性性患者的肢端血管事件风险增加。目前研究推测抗IFI-16抗体作用于内皮细胞特异性抗原，参与SSc血管病变[38]。
8 抗RuvBL1和RuvBL2抗体
RuvBL1和RuvBL2是ATP酶同源物，参与转录、DNA修复及染色质结构重塑等生理过程[39]。最近在SSc中发现抗RuvBL1和RuvBL2抗体，其在日本和北美人群中阳性率约为2％，与dcSSc和骨骼肌受累相关[40]。
9 抗真核起始因子-2B（Eukaryotic Initiation Factor-2B，eIF-2B）抗体
eIF-2B是一种细胞质多聚体蛋白，参与真核细胞蛋白质合成，帮助tRNA与核糖体结合[41]。Betteridge等首先在ANA阴性的SSc患者血清中发现此抗体，报道的阳性率为1％~7％，临床上与dcSSc和间质性肺病相关[42, 43]。有研究提出抗eIF2B抗体的形成可能与EB病毒分子模拟相关[44]。
小结：
SSc经典的特异性抗体如抗拓扑异构酶Ⅰ抗体、抗着丝点抗体和抗RNA聚合酶抗体虽然已经广泛应用于SSc的诊断分型和预后判断中，然而对于其临床意义和致病机制仍不断在拓展和深入，因而在此温故而知新。此外，一些功能性抗体靶向于SSc重要致病环节，日前也备受关注，抗AT1R和ETAR抗体可促进血管内皮细胞收缩，进而导致内皮细胞凋亡和促炎症因子释放参与血管病变，针对PDGFR抗体可改变氧化应激平衡，促进细胞外基质合成，而针对M3R抗体在消化道病变中发挥重要作用。因此功能性自身抗体不但可提示临床，还有助于揭示潜在发病机制，也为IVIG、B细胞靶向治疗、干细胞移植等免疫调节和重塑策略提供理论依据。最后，新近发现的SSc自身抗体，如抗IFI-16抗体、抗Ruv1/2抗体和抗eIF2B抗体等，与SSc特定临床表型相关，有望应用于临床，然而其潜在作用机制有待深入。
参考文献：
1 MECOLI C A, CASCIOLA-ROSEN L. An update on autoantibodies in scleroderma [J]. Current opinion in rheumatology, 2018, 30(6): 548-53.
2 VAN DEN HOOGEN F, KHANNA D, FRANSEN J, et al. 201
3 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2013, 72(11): 1747-55.
3 AVOUAC J, FRANSEN J, WALKER U A, et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2011, 70(3): 476-81.
4 LEROY E C, MEDSGER T A, JR. Criteria for the classification of early systemic sclerosis [J]. The Journal of rheumatology, 2001, 28(7): 1573-6.
5 GUSSIN H A, IGNAT G P, VARGA J, et al. Anti-topoisomerase I (anti-Scl-70) antibodies in patients with systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis and rheumatism, 2001, 44(2): 376-83.
6 WALKER U A, TYNDALL A, CZIRJAK L, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research group database [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2007, 66(6): 754-63.
7 KHODZHIGOROVA A, DISTLER A, LANG V, et al. Inhibition of sumoylation prevents experimental fibrosis [J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(11): 1904-8.
8 ZHOU X, LIN W, TAN F K, et al. Decreased catalytic function with altered sumoylation of DNA topoisomerase I in the nuclei of scleroderma fibroblasts [J]. Arthritis research & therapy, 2011, 13(4): R128.
9 YOSHIZAKI A, YANABA K, OGAWA A, et al. Immunization with DNA topoisomerase I and Freund's complete adjuvant induces skin and lung fibrosis and autoimmunity via interleukin-6 signaling [J]. Arthritis and rheumatism, 2011, 63(11): 3575-85.
10 HéNAULT J, ROBITAILLE G, SENéCAL J-L, et al. DNA topoisomerase I binding to fibroblasts induces monocyte adhesion and activation in the presence of anti-topoisomerase I autoantibodies from systemic sclerosis patients [J]. Arthritis and rheumatism, 2006, 54(3): 963-73.
11 RASCHI E, CHIGHIZOLA C B, CESANA L, et al. Immune complexes containing scleroderma-specific autoantibodies induce a profibrotic and proinflammatory phenotype in skin fibroblasts [J]. Arthritis research & therapy, 2018, 20(1): 187.
12 MAHLER M, MAES L, BLOCKMANS D, et al. Clinical and serological evaluation of a novel CENP-A peptide based ELISA [J]. Arthritis research & therapy, 2010, 12(3): R99.
13 HUDSON M, MAHLER M, POPE J, et al. Clinical correlates of CENP-A and CENP-B antibodies in a large cohort of patients with systemic sclerosis [J]. The Journal of rheumatology, 2012, 39(4): 787-94.
14 AKIYAMA Y, TANAKA M, TAKEISHI M, et al. Clinical, serological and genetic study in patients with CREST syndrome [J]. Internal medicine, 2000, 39(6): 451-6.
15 KOENIG M, JOYAL F, FRITZLER M J, et al. Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud's phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis [J]. Arthritis and rheumatism, 2008, 58(12): 3902-12.
16 HESSELSTRAND R, SCHEJA A, SHEN G Q, et al. The association of antinuclear antibodies with organ involvement and survival in systemic sclerosis [J]. Rheumatology, 2003, 42(4): 534-40.
17 WANG J, ASSASSI S, GUO G, et al. Clinical and serological features of systemic sclerosis in a Chinese cohort [J]. Clinical rheumatology, 2013, 32(5): 617-21.
18 PARKER J C, BURLINGAME R W, WEBB T T, et al. Anti-RNA polymerase III antibodies in patients with systemic sclerosis detected by indirect immunofluorescence and ELISA [J]. Rheumatology, 2008, 47(7): 976-9.
19 NIKPOUR M, HISSARIA P, BYRON J, et al. Prevalence, correlates and clinical usefulness of antibodies to RNA polymerase III in systemic sclerosis: a cross-sectional analysis of data from an Australian cohort [J]. Arthritis research & therapy, 2011, 13(6): R211.
20 LAZZARONI M G, CAVAZZANA I, COLOMBO E, et al. Malignancies in Patients with Anti-RNA Polymerase III Antibodies and Systemic Sclerosis: Analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research Cohort and Possible Recommendations for Screening [J]. The Journal of rheumatology, 2017, 44(5): 639-47.
21 IGUSA T, HUMMERS L K, VISVANATHAN K, et al. Autoantibodies and scleroderma phenotype define subgroups at high-risk and low-risk for cancer [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2018, 77(8): 1179-86.
22 RIEMEKASTEN G, PHILIPPE A, NATHER M, et al. Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2011, 70(3): 530-6.
23 AVOUAC J, RIEMEKASTEN G, MEUNE C, et al. Autoantibodies against Endothelin 1 Type A Receptor Are Strong Predictors of Digital Ulcers in Systemic Sclerosis [J]. The Journal of rheumatology, 2015, 42(10): 1801-7.
24 BECKER M O, KILL A, KUTSCHE M, et al. Vascular receptor autoantibodies in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis [J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2014, 190(7): 808-17.
25 KILL A, TABELING C, UNDEUTSCH R, et al. Autoantibodies to angiotensin and endothelin receptors in systemic sclerosis induce cellular and systemic events associated with disease pathogenesis [J]. Arthritis research & therapy, 2014, 16(1): R29.
26 GUNTHER J, KILL A, BECKER M O, et al. Angiotensin receptor type 1 and endothelin receptor type
A on immune cells mediate migration and the expression of IL-8 and CCL18 when stimulated by autoantibodies from systemic sclerosis patients [J]. Arthritis research & therapy, 2014, 16(2): R65.
27 LUCHETTI M M, MORONCINI G, JOSE ESCAMEZ M, et al. Induction of Scleroderma Fibrosis in Skin-Humanized Mice by Administration of Anti-Platelet-Derived Growth Factor Receptor Agonistic Autoantibodies [J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(9): 2263-73.
28 SVEGLIATI S, AMICO D, SPADONI T, et al. Agonistic Anti-PDGF Receptor Autoantibodies from Patients with Systemic Sclerosis Impact Human Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells Function In Vitro [J]. Front Immunol, 2017, 8(75.
29 BARONI S S, SANTILLO M, BEVILACQUA F, et al. Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis [J]. The New England journal of medicine, 2006, 354(25): 2667-76.
30 MORONCINI G, GRIECO A, NACCI G, et al. Epitope Specificity Determines Pathogenicity and Detectability of Anti-Platelet-Derived Growth Factor Receptor alpha Autoantibodies in Systemic Sclerosis [J]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(7): 1891-903.
31 GOLDBLATT F, GORDON T P, WATERMAN S A. Antibody-mediated gastrointestinal dysmotility in scleroderma [J]. Gastroenterology, 2002, 123(4): 1144-50.
32 KUMAR S, SINGH J, KEDIKA R, et al. Role of muscarinic-3 receptor antibody in systemic sclerosis: correlation with disease duration and effects of IVIG [J]. American journal of physiology Gastrointestinal and liver physiology, 2016, 310(11): G1052-60.
33 KAWAGUCHI Y, NAKAMURA Y, MATSUMOTO I, et al. Muscarinic-3 acetylcholine receptor autoantibody in patients with systemic sclerosis: contribution to severe gastrointestinal tract dysmotility [J]. Annals of the rheumatic diseases, 2009, 68(5): 710-4.
34 GUGLIESI F, DE ANDREA M, MONDINI M, et al. The proapoptotic activity of the Interferon-inducible gene IFI16 provides new insights into its etiopathogenetic role in autoimmunity [J]. Journal of autoimmunity, 2010, 35(2): 114-23.
35 MONDINI M, VIDALI M, DE ANDREA M, et al. A novel autoantigen to differentiate limited cutaneous systemic sclerosis from diffuse cutaneous systemic sclerosis: the interferon-inducible gene IFI16 [J]. Arthritis and rheumatism, 2006, 54(12): 3939-44.
36 COSTA S, MONDINI M, CANEPARO V, et al. Detection of anti-IFI16 antibodies by ELISA: clinical and serological associations in systemic sclerosis [J]. Rheumatology (Oxford, England), 2011, 50(4): 674-81.
37 MCMAHAN Z H, SHAH A A, VAIDYA D, et al. Anti-Interferon-Inducible Protein 16 Antibodies Associate With Digital Gangrene in Patients With Scleroderma [J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(5): 1262-71.
38 MECOLI C A, CASCIOLA-ROSEN L. An update on autoantibodies in scleroderma [J]. Curr Opin Rheumatol, 2018,
39 GORYNIA S, BANDEIRAS T M, PINHO F G, et al. Structural and functional insights into a dodecameric molecular machine - the RuvBL1/RuvBL2 complex [J]. Journal of structural biology, 2011, 176(3): 279-91.
40 KAJI K, FERTIG N, MEDSGER T A, JR., et al. Autoantibodies to RuvBL1 and RuvBL2: a novel systemic sclerosis-related antibody associated with diffuse cutaneous and skeletal muscle involvement [J]. Arthritis care & research, 2014, 66(4): 575-84.
41 PAVITT G D. eIF2B, a mediator of general and gene-specific translational control [J]. Biochemical Society transactions, 2005, 33(Pt 6): 1487-92.
42 BETTERIDGE Z E, WOODHEAD F, LU H, et al. Brief Report: Anti-Eukaryotic Initiation Factor 2B Autoantibodies Are Associated With Interstitial Lung Disease in Patients With Systemic Sclerosis [J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(11): 2778-83.
43 PAULING J D, SALAZAR G, LU H, et al. Presence of anti-eukaryotic initiation factor-2B, anti-RuvBL1/2 and anti-synthetase antibodies in patients with anti-nuclear antibody negative systemic sclerosis [J]. Rheumatology (Oxford, England), 2018, 57(4): 712-7.
44 FATTAL I, SHENTAL N, MOLAD Y, et al. Epstein-Barr virus antibodies mark systemic lupus erythematosus and scleroderma patients negative for anti-DNA [J]. Immunology, 2014, 141(2): 276-85.
葡萄膜炎病人的护理
葡萄膜炎病人的护理 葡萄膜炎(uveitis)的发病原因较多，主要病因有感染、外伤和自身免疫应答等因素，其发病机制目前还不是很清楚。多发生于青中年人，常反复发作：按发病部位可分为前葡萄膜炎（包括虹膜炎、虹膜睫状体炎和前部睫状体炎）、中间葡萄膜炎（包括睫状体平坦部、玻璃体基底部的炎症）、后葡萄膜炎（包括脉络膜、视网膜、视网膜血管和玻璃体的炎症）和全葡萄膜炎（指炎症侵犯眼前、后段）。本节主要介绍急性虹膜睫状体炎。 【护理评估】了解有无感染、外伤和免疫性疾病病史。急性虹膜睫状体炎表现为眼痛、畏光、流泪和视力减退。常见体征：①睫状充血或混合充血是重要特征；②角膜后沉着物(keratic Precipitate,KP)：房水中炎性细胞、渗出物沉积于角膜内皮；③房水闪辉或称Tyndall现象是活动性炎症表现，严重者可出现前房积脓；④虹膜水肿、纹理不清、粘连、膨隆，瞳孔缩小、光反射迟钝或消失；⑤可出现并发性白内障、继发性青光眼、低眼压及眼球萎缩等并发症。 【治疗要点】立即扩瞳，积极防治并发症，同时进行病因治疗。可选用睫状肌麻痹剂、糖皮质激素、非甾体类抗炎药和抗感染药。 【主要护理诊断和问题】 1、舒适改变：眼痛、畏光、流泪与睫状神经刺激有关。 2、感知改变：视力障碍与房水混浊、角膜后沉着物、晶状体色素沉着、继发性青光眼、并发性白内障及黄斑水肿有关。
3、潜在并发症：晶状体混浊、眼压升高。 【护理目标】 1、眼痛、畏光、流泪等症状减轻或消失。 2、视力稳定或逐步提高。 3、减少并发症发生，减轻症状。 【护理措施】 1、药物护理 (1)睫状肌麻痹和散瞳剂：作用原理是预防虹膜后粘连和解除睫状肌痉挛，减轻疼痛。根据医嘱选用阿托品、去氧肾上腺素（新福林）、后马托品、氢溴酸东莨菪碱滴眼液，或混合散瞳剂（阿托品十肾上腺素十可卡因）等。使用时要注意药物浓度，滴用后按压泪囊区3-5min，观察药物副作用。如出现口干、心跳船陕、面色潮红、烦躁不安、胡言乱语等症状要立即停药，同时通知医师，让病人卧床，多饮水，静脉补液。心脏病病人要特别观察病情变化。 (2)糖皮质激素滴眼液，常用有1%、0.5%、0.25%的醋酸泼尼松龙,0.5%氟米龙或氟美瞳。注意观察角膜上皮情况，如出现上皮损伤，容易引发感染。根据炎症严重程度选择眼药浓度及频率，严重者15min -次，以后改为1h、2h -次，炎症控制后逐渐减量和减频率。 (3)糖皮质激素结膜下注射或全身绐药，对于很严重的病人，为了使房水中药物达到一定浓度，进行糖皮质激素结膜下注射，但一般不要重复注射。特殊情况根据医嘱短时间给予泼尼松口服。 (4)非甾体类抗炎药，因阻断前列腺素、白三烯等代谢产物而发挥抗炎作用。常用吲哚美辛、双氯芬酸钠滴眼液，注意药物反应。
抗体技术研究进展_人源抗体技术
第33卷第5期暨南大学学报（自然科学版） Vol．33No．52012年10月 Journal of Jinan University （Natural Science ） Oct．2012 ［收稿日期］2012－03－26 ［基金项目］国家自然科学基金项目（81202449）；广东省科技计划项目（201213010300016）［作者简介］向军俭（1952－），男，教授，研究方向：抗体技术与应用 抗体技术研究进展（1）：人源抗体技术 向军俭，童吉宇，王 宏 （广东省分子免疫与抗体工程重点实验室；暨南大学抗体工程研究中心，广东广州510632） ［摘 要］100年来，抗体的发现为人类疾病诊断、治疗和有害物质的分析检测发挥了巨大的作用．特别是1975年 发明了单克隆抗体技术以及1986年发明基因工程抗体技术，为研制特异性高、大量均一并大量生产抗体成为了现实，也使嵌合抗体、全人源抗体造福人类并产生巨大的经济效益．为了克服鼠源性单抗可诱发人抗鼠抗体（HA-MA ），通过嵌合抗体、改构抗体、小分子抗体等技术和改良抗体与抗原结合的特异性，已成为抗体技术研究的主要发展方向，本文主要就抗体人源化及抗体分子小型化，抗体功能复合化两个部分的进展进行综述．［关键词］抗体； 人源化抗体； 基因工程抗体； 抗体库技术； 小分子抗体 ［中图分类号］R392．11 ［文献标志码］A ［文章编号］1000－9965（2012）05－0524－07 Recent advances in antibody technique （1）：Humanized antibody technique XIANG Jun-jian ，TONG Ji-yu ，WANG Hong （Guangdong province Key laboratory of Molecule Immunology and Antibody Engineering ，Jinan University ，Guangzhou 510632，China ） ［Abstract ］In the past 100years ，antibody has played a significant role in human disease diagnosis and treatment and the analysis of detrimental substances．Especially ，the inventions of both monoclonal antibody technique in 1975and genetic engineering technique in 1986，on one hand ，have made it possi-ble for producing abundant antibodies of high specificity and homogeneity ，on the other hand ，help chim-eric antibody and fully human antibody bring benefit to human beings．To overcome the problem that mu-rine monoclonal antibody may induce HAMA ，technologies such as chimeric antibody ，reshaping antibod-y ，small-molecule antibody and improvements of the specificity between antibody and antigen have be-come the main trend when developing antibody technique．This review gives an overview on antibody hu-manization ，small-molecule antibody and composite function of antibody．［Key words ］antibody ；humanization antibody ；genetic engineering antibody ； antibody library technique ；small-molecule antibody 19世纪末抗体首次被发现，其后很长一段时间内人们都以抗原免疫动物获得抗血清（多克隆抗 体）．1975年， K hler 和Milstein 建立了B 淋巴细胞杂交瘤技术，为大量生产均一、特异性强的单克隆抗体提供了技术支持并使免疫学发生一场革命，有力 地促进诊断与治疗性抗体的发展．然而由于单克隆 抗体大部分为鼠源性抗体，在临床治疗中可在人体 内可诱发人抗鼠抗体（HAMA ）［1］ ，限制了单克隆抗体在临床治疗中的应用．随着基因工程技术的发展和对各类抗体结构和氨基酸序列、及其变异种属和
人源化抗体
人源化抗体 人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体通过基因克隆及DNA重组技术等进行改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，同时又降低了其异源性，有利应用于人体。然而，即使通过嵌合抗体技术把C区替换，人源化抗体V区的互补决定区（CDR）和框架区（FR）也仍有可能诱导相当强的抗体反应。因此，研究者开始着手将部分CDR和FR区也改造为人抗体序列，以便能进一步提高抗体的人源化程度，降低药物抗体反应发生的可能。经过数年的研究和改进，人们已经创建并完善了以重构抗体、表面重塑抗体、去免疫化抗体和链替换抗体等为代表的多种人源化抗体技术。 人源化抗体技术 重构抗体 重构抗体是由异源抗体中和抗原结合相关的残基与人抗体重新剪接构建的抗体，包括互补决定区移植、部分互补决定区移植和特定决定区转移。构建重构抗体的流程：①克隆分析亲本鼠单抗的V区基因，确定CDR和FR区；②通过数据库检索比对及辅助计算机分子模拟等，找出有最大同源性的人FR 区模板；③确定需要保留和改变的关键残基，经基因合成、真核表达、检测实际结合效果后，对需要保留和改变的关键残基进行相应的修正；④最终获得高亲和力的、具有与亲本鼠单抗相同抗原结合表位的人源化抗体。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是通过对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造而获得的人源化抗体。表面重塑抗体的库构建流程：①首先在结构数据库中寻找鼠源的最大同源性蛋白，利用相应的软件并采用分子三维结构分析的方式确定表面残基的位置；②在公用数据库中寻找最大同源性的人抗体序列，在相应的表面残基位置上尝试替换为相应的人抗体残基（替换中要兼顾考虑被替换残基的侧链匹配情况和与CDR是否在空间上紧邻）；③确定替换后的残基种类，即可采用定点突变或基因合成等方法获得
国内抗体药物研发现状分析
国内抗体药物研发现状分析 一、在研总数与企业构成 中投顾问《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中数据指出，至2017年2月17日，我国共有82家研制单位正在CDE进行171个抗体药物的注册研究，较2016年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家；加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体药物研制的单位共计88家。现有注册申报的82家单位分布在17个省/直辖市，最多的为上海市，有20家，其次为江苏省17家。 图表2000-2017年抗体药研制企业年度新增数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 图表2000-2017年抗体药研制企业年度累计数 单位：家 数据来源：中投顾问产业研究中心（至2017年2月） 中投顾问·让投资更安全经营更稳健
中投顾问·让投资更安全 经营更稳健 第2页 二、创新程度与开发热点 在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无产品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，Bevacizumab 、Adalimumab 、Rituximab 、Trastuzumab 、Cetuximab 、Etanercept 、Infliximab 的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上（91/171=53%），如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。 中投顾问在《2017-2021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告》中指出，就开发热点而言，国内企业已有了抗PD-1单抗、ADC 药物、去岩澡糖化抗CD20抗体、抗PD-L1抗体、抗PCSK-9抗体、双特异性抗体的申报。
抗体药物的研究现状和发展趋势
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
人源化单克隆抗体的构建技术
人源化单克隆抗体的构建技术 摘要：单克隆抗体从问世到现在已广泛应用于临床，经历了一段曲折的发展历程。其中人源化抗体是一个重要的里程碑，并伴随着一系列重大的技术革新，如PCR 技术、抗体库技术、转基因动物等。抗体技术从最初的嵌合抗体、改型抗体逐渐发展为今天的人源化抗体。本文综述了人源化单克隆抗体的构建技术。 关键词：人源化，单克隆抗体，构建 从20世纪70年代英国学者Milstein和德国学者Kohler利用细胞融合技术首次成功地制备出单克隆抗体以来[1]，单克隆抗体在医学、生物学、免疫学等诸多学科中发挥了巨大的作用。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系，还可用于分离、纯化特定分子抗原，甚至用于临床疾病的诊断和治疗等。然而，单克隆抗体技术在临床治疗应用中的进展却很慢，主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的，而鼠源性单克隆抗体应用于人体治疗时存在诸多问题：一是不能有效地激活人体中补体和Fc受体相关的效应系统；二是被人体免疫系统所识别，产生人抗鼠抗体(human antigen mouse antibody，HAMA)；三是在人体循环系统中被很快清除掉。因此，在保持对特异性抗原表位高亲和力的基础上进行人源化改造，减少异源抗体的免疫原性，成为单克隆抗体研究的重点[2]。随着对抗体基因的研究和DNA分子重组技术的应用，通过基因改造获得特异性抗体成为可能。1989年Huse等首次构建了抗体基因库，从而使抗体的研究从细胞水平进入到分子水平，并推动了第3代抗体—基因工程抗体技术的发展。至此，抗体的产生技术经历了三个阶段：经典免疫方法产生的异源多克隆抗体；细胞工程产生的鼠源单克隆抗体及基因工程产生的人源单克隆抗体。 人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。人源化抗体的形式也从最初的嵌合抗体、改型抗体等逐步发展为今天的人源化抗体。 1 嵌合抗体的构建 抗体分子与抗原结合特异性由L链和H链V区决定，抗体C区可作为异源蛋白诱发免疫反应，产生抗小鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）。将小鼠单克隆
多发性硬化患者的临床护理
多发性硬化患者的临床护理 发表时间：2014-04-10T08:50:02.357Z 来源：《中外健康文摘》2013年第39期供稿作者：徐桂华 [导读] 多发性硬化(MS)的病因至今尚未完全澄清，目前认为本病可能与自身免疫、病毒感染、遗传因素及环境因素有关。徐桂华 (哈尔滨市第二医院 150000) 【摘要】多发性硬化是一种常见的病因未明的以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理特征的自身免疫性疾病。临床呈现病灶部位及时间上的多发性，多数为反复发作与缓解及阶梯样重的病程。世界各地均有发生，纬度越高离赤道越远的地域，发病率越高。回顾性分析我院从2011年1月～2012年1月期间收治的23例该病患者的临床资料进行总结分析，探讨多发性硬化症的临床护理方法和技巧。 【关键词】多发性硬化患者护理神经内 【中图分类号】R473.5 【文献标识码】B 【文章编号】1672-5085（2013）39-0229-02 多发性硬化(MS)的病因至今尚未完全澄清，目前认为本病可能与自身免疫、病毒感染、遗传因素及环境因素有关。多种现象表明免疫反应介导多发性硬化发病；在MS患者血清或脑脊液中，麻疹病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、EB病毒等抗体滴度升高，提示MS可能与病毒感染有关；MS有一定程度的家族聚集现象，可发生在同一家庭，提示遗传素质在MS发病中起重要作用；MS发病率与高纬度寒冷地区有关，因而环境因素在 MS的发病中可能起作用。现报告如下。 1 临床资料 1.1一般资料：本组共收治患者多发性硬化23例，其中男性12例，女性11例，年龄在4~48岁之间，平均年龄在43.6岁。发作与缓解是本病的重要特点。首次发病后可有数月或数年的缓解期，可再出现新的症状或原有症状再发。发作时间持续24小时以上，缓解期至少1个月，最长可达20年，复发次数可为十余次或数十次，每次复发均可残留不同程度的神经功能缺损，病情每况愈下。 1.2方法与结果：多发性硬化的治疗目的为阻止病程进展，减少复发，延长缓解期，缩短复发期，积极预防各种并发症，重视生活护理，提高生存质量。治疗措施为以循证医学为依据采取糖皮质激素冲击为首选的急性发作期治疗和免疫调节剂为平台的缓解期治疗，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期主要采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。结果：23例患者经过平均两周的住院治疗和精心护理，病情明显好转，出院时达成满意效果。 2 护理措施 2.1自理缺陷 2.1.1提供安全方便的环境：将呼叫器置于患者伸手可及处，日常用品如餐具、水、便器、纸巾等定位放置于床旁，以方便患者取用[1]；活动空间不留障碍物，灯光明暗适宜；走道、楼梯设置扶手；病房、浴室地面平整、防湿、防滑；配备手杖、轮椅等必要的辅助用具，以增加活动时的安全性；指导患者眼睛疲劳或复视时，尽量闭眼休息或双眼交替休息；指导其使用字体较大的阅读材料和书籍等。 2.1.2遵医嘱应用糖皮质激素：糖皮质激素是MS急性发作和复发的主要治疗药物，常采用大剂量短程疗法，一般用甲基泼尼松龙1 000mg／d加入5％葡萄糖500ml静滴，3～4小时滴完，连用3～5天后改泼尼60mg/d口服，12天后逐渐减量至停药。糖皮质激素有免疫调节和抗炎症作用，可减轻水肿，改善轴索传导，缩短急性期和复发期病程。长期应用不能防止复发，且可出现严重副作用，故不主张缓解期预防性应用糖皮质激素。 2.1.3病情观察：观察肢体无力的程度及病变累及范围，有无视觉减退、眼肌麻痹、眼球震颤、感觉异常、构音障碍、共济失调症状，结合病史了解是否存在复发-缓解或进展征象，如病情恶化及时通知医生并作相应处理。 2.2知识缺乏 2.2.1疾病知识指导：与患者及家属共同讨论病情，解释本病的病因、病程，病变常累及的部位，患者常出现的症状、体征、治疗目的、方法以及预后。鼓励患者树立信心，配合治疗，减少复发。 2.2.2饮食指导：给予高蛋白、低脂、低糖、富含多种维生素、易消化、易吸收、无刺激性的饮食，并维持足够的液体摄入，保证足够的营养供给；饮食中还应含有足量的纤维素，以利于激发便意和排便反射，预防便秘或减轻便秘的症状。 2.2.3用药指导：让患者了解本病常用治疗药物的名称、剂量、用法、可能出现的不良反应和用药注意事项[2]。应告诉患者严格按医嘱用药，防止突然停药所致“反跳现象”等不良反应；同时注意观察有无骨质疏松、感染、水电解质紊乱及消化系统并发症。 3 讨论 根据患者自理能力缺陷的程度，向患者提供生活照顾和帮助，指导、协助患者做好生活护理。急性期应卧床休息，协助保持舒适体位，变换体位有困难者协助翻身，防止局部长时间受压，为患者制定作息时间表，使之合理安排休息与活动，防止过度疲劳[3]。帮助患者洗漱、进食、大小便和每日温水全身擦拭等。对于有脊髓平面受损、肢体运动障碍的卧床患者，应保持肢体处于功能位，指导进行主动或被动锻炼。肌张力增高或共济失调的患者，应给予辅助支持，指导步行训练，并注意劳逸结合，避免受凉或肢体活动过度。排尿困难患者可以按摩膀胱区以助排尿。留置尿管者应作好尿管护理，定期开放，一旦排尿功能恢复，应尽早撤除留置尿管。鼓励患者坚持适当的肢体功能锻炼，根据体力调整活动量和活动范围；保持平衡心态，生活有规律；指导患者避免感染、外伤、妊娠、过度劳累、精神紧张、预防接种、冷热刺激等引起复发的因素；勿使用热敷或过热的水洗澡；女性患者首次发作后2年内避免怀孕。 参考文献 [1] 张宝婵;洪碧霞;冯洁贞;张俊鹏;多发性硬化患者抑郁状况的调查及应对[J];中国实用医药;2010年24期. [2] 傅荣.自体造血干细胞移植治疗进展型多发性硬化的护理[J].徐州医学院学报,2003,23(5):461-462. [3] 刘丽娟.46例重症急性播散性脑脊髓炎的护理[J].中华护理杂志,2005 ,40(5):356-357.
系统性硬化病护理
系统性硬化病护理 系统性硬化病也称硬皮病、进行性系统性硬化，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，也可影响内脏（心、肺和消化道等器官）的全身性疾病。 【护理常规】 1.休息与运动急性期及重症患者应卧床休息，病情稳定后可适当下床活动，但要避免劳累。 2.饮食护理根据病情变化而选择普食、半流食、流食，吞咽不畅的患者，宜给予半流食或糊状易消化的食物，避免吃干硬刺激性食品，少食多餐，进食速度宜慢，且要细嚼慢咽，以免发生呛咳造成窒息。进食后不可立即卧床，防止食物反流。 3.用药护理注意观察激素不良反应;应用免疫抑制药时，要注意观察患者有无胃肠道症状、定期监测血常规和肝功能变化等，发生反应时及时通知医师处理。 4.心理护理做好心理护理，使患者保持情绪稳定，积极配合治疗和护理。 5.病情观察与护理随时观察患者皮损的范围、皮肤弹性的变化，保持床单位的清洁和平整，避免皱褶，长期卧床的患者每日按摩骨突出部位，必要时给予气垫床或棉垫，防止局部皮肤长期受压，导致皮肤血液循环障碍而产生压疮或皮肤溃疡。 6.基础护理急性期卧床患者加强生活护理，将患者经常使用的
物品放在易于取放的地方，以减少体力消耗。协助患者在床上进餐、洗漱，以及使用便器排尿、排便等。重症患者注意保护静脉;当患者皮损程度达到硬化期时，血管萎缩变硬、变细，静脉注射进针非常困难，所以静脉注射或抽血化验时，要尽量做到计划性，保护好静脉，以便抢救。胸闷憋气患者给予吸氧，并根据情况调整氧流量，憋气严重不能维持呼吸功能者，根据情况应用呼吸机辅助呼吸。 【健康教育】 1.休息与运动指导患者进行一些力所能及的活动，以防止关节变形和肌肉萎缩，坚持按摩肢体，注意防止外伤，合理安排工作和生活，劳逸结合，避免过度劳累。 2.饮食指导吞咽不畅的患者，宜进食半流食或糊状易消化的食物，避免吃干硬刺激性食品，少食多餐，进食速度宜慢，且要细嚼慢咽，以免发生呛咳造成窒息。进食后不可立即卧床，防止食物反流。 3.药物指导严格遵医嘱服药，不随意停药和减量、更换药物;告知药物作用与不良反应;出现不良反应及时就诊。 4.心理指导解除患者恐惧心理和对自身形象损毁的思想压力，增强战胜疾病的信心。 5.康复指导嘱患者选择舒适、柔软的内衣，注意保护患者的手和手指，尽可能避免接触冷水，必要时可戴手套;由于部分患者骨骼肌受累，肌力下降，出现下蹲困难，有的患者雷诺现象严重，手指屈曲不能伸直，影响生活自理能力，因此其家属在生活起居方面应给予患者细心照顾，预防外伤等意外发生;吸烟可以引起小动脉痉挛，加
多发性硬化患者护理艺术初探
多发性硬化患者护理艺术初探 【摘要】多发性硬化（MS）是以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫性疾病，其特点是复发与缓解，极易造成神经功能缺失。要想有效预防复发，除了临床治疗，我认为周到的基础护理是关键，如加强心理护理、功能锻炼及饮食、出院指导等，患者病情将会得到有效克制和延缓。 【关键词】多发性硬化早期护理晚期护理 在一般人眼里，护士做的就是机械地为患者打针、换药、量体温等学术含量不高的工作，这当然是因为我们表面工作给予别人的看法，其实，护理工作，尤其是神经内科的护理，可以说是一门值得探讨的艺术，现以多发性硬化（multiple sclerosis MS）（以下简称MS）的护理为例，谈谈护理工作。 MS是以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫性疾病。MS是中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见最主要的疾病，青、中年多见，以病灶播散广泛、病程中常有缓解复发的脑、脊髓和视神经损害为临床特点。发病机制可能与病毒感染、免疫反应异常及遗传、环境因素有关。 临床表现复杂多样，多以下肢无力、步态不稳；单眼或双眼视力减退或失明、复视；感觉异常、共济失调、智能或情绪改变等为外在症状，可于数周或数年恢复，以后还有可能出现新的症状或原有的症状再发。病情严重的还可引发肺部感染、尿路感染等，甚至直接威胁生命。感染、外伤、拔牙、妊娠、分娩、过劳和精神紧张等均可诱发或引起MS复发。MS治疗的主要手段是：早期以抑制炎性脱髓鞘进展、防止急性期病情恶化及延缓期复发为主；晚期以采取对症及支持疗法；周到、细致、有效的护理能减轻患者因神经功能障碍带来的痛苦，提高疗效和减少复发。护理艺术就成了有效减轻MS患者痛苦的主要手段。 一、早期护理 1.MS病症患者年龄多在20～40岁之间，多以运动功能障碍及言语障碍为首发症状 患者遭受突然打击，大多心理负担重，不愿交流沟通，心情变得压抑或烦躁易怒，身为护理人员，必须以春天般的温暖抹去患者心灵上的创伤，诱导患者说出自己紧张、焦虑的原因，用科学的语言向患者耐心细致进行卫生宣教，向患者及家属介绍MS的性质及发展，平息患者的焦躁，帮助患者树立顽强的意志，争取家属的最佳配合，让家属尽可能疏导患者的心理；特别是对复发患者，应具备高度的责任心和同情心，多与患者沟通，多介绍成功病例，增强患者战胜疾病的信念。
人源化抗体
人源化抗体 中文名称：人源化抗体 英文名称：humanized antibody 其他名称：互补决定区移植抗体 定义：将小鼠抗体分子的互补决定区序列移植到人抗体可变区框架中而制成的抗体。此抗体可明显降低由鼠源单克隆抗体所致的人抗鼠抗体反应。 概述 人源化抗体就是指抗体的可变区部分（即Vh和Vl区）或抗体所有全部由人类抗体基因所编码。人源化抗体可以大大减少异源抗体对人类机体造成的免疫副反应。 人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体和全人源化抗体等几类。 嵌合抗体 嵌合抗体是利用DNA重组技术，将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体，这样表达的抗体分子中轻重链的V区是异源的，而C区是人源的，这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体，减少了异源性抗体的免疫原性，同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。 改型抗体 改型抗体也称CDR植入抗体(CDRgraftingantibody)，抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域，直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性，同时减少其异源性。然而，抗原虽然主要和抗体的CDR接触，但FR区也常参作用，影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后，这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区，可能改变了单抗原有的CDR构型，结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然目前已能对抗体进行分子设计，在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基，如配置得当，其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当，但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。 表面重塑抗体 表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。 全人源化抗体 全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。
抗体药物研发热点问题研究
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/6f3737979.html, 抗体药物研发热点问题研究 作者：徐敏吴志伟张贤国王元英 来源：《中国化工贸易·中旬刊》2017年第07期 摘要：抗体药物是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，抗体药物引领了第2次生 物医药产品浪潮，适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，本文就抗体药物研发的热点问题进行阐述。 关键词：抗体药物；研发热点问题；分析 抗体药物是基于基因工程技术、细胞工程技术为支撑的抗体工程制备的药物，具有性能均一、靶点定向制备、特异性高的优势，在各类疾病尤其是肿瘤的治疗中，发挥着重要的作用。就目前来看，关于抗体药物的研发已经成为制药领域的热点问题，目前上市的抗体药物适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，为疾病的治疗提供了丰富的方式。目前，各个国家都已经将抗体药物的研发作为重点内容，并投入了大量的人力、物力和财力，我国也非常关注关于抗体药物的研发，截止到目前为止，已经取得了显著的成效。 1抗体药物靶标热点问题 1.1肿瘤免疫治疗热点 肿瘤免疫治疗是近年来诞生的新型疗法，能够解决肿瘤细胞免疫逃逸机制，达到重建免疫系统的目的，对肿瘤细胞起到识别和清除作用，肿瘤免疫制剂类型非常多样，如小分子化合物、免疫佐剂、抗体、溶瘤病毒、细胞因子、多肽、细胞治疗、瘤苗等等。肿瘤免疫治疗是当前治疗肿瘤的独立分支，获取到了摩根大通投行最高估值，随着治疗技术的演进，免疫肿瘤市场将会逐步扩展。 从具体的作用机制来分析，肿瘤免疫疗法涉及几个问题： 1.1.1消除免疫制剂 通过抑制相关因子的分泌以及消除细胞活性的方式来切断免疫检查点正常受体功能，解决肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，重启机体免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT等。 1.1.2促进效应细胞活化 某些制剂能够促进巨噬细胞、T细胞、NK细胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL- 15R、B7-H3、OX40、CD28、CD200、SIRPα、KIR等等。
国内抗体药物研究报告
国内抗体药物研究报告 据CFDA相关老师介绍，截至2015年下半年，共有近200家药企提交抗体药物临床申请，估计国内总计有600家企业在抗体药物领域布局。考虑到数据获取的难度，以及研发水平的差异，本文仅针对已经获得受理并公开的抗体药物进行分析。 一、CFDA受理的抗体药物 统计范围说明：统计包括单克隆抗体、抗体片段，VEGF靶点融合蛋白、TNF-α靶点融合蛋白、TNF凋亡诱导配体。 截至2016年03月15日，CFDA公开的受理抗体药物品种共有280余个，除去拒绝及重复品种，共有280个。其中进口品种132个，国产品种148个。进口品种多为在欧美等市场已经上市品种，这里不再详述，本文针对这148个品种进行具体分析（由于品种过多，这里不再列出清单）。 148个受理的国产抗体药物中，研发阶段如下： 统计的11个上市药物如下：
二、企业品种分布 在CFDA公开的已受理148个抗体药物中，涉及71家药企，具体分布情况如下表：
从表中可以看出，抗体药物的研发异常激烈。但尚处于洗牌前阶段，各家企业各有长短。且正赶上监管改革的大时代，变数很多，但也意味着后来者仍有机会。抗体研发企业大概可以分为以下几类： 1、以中信国健、百泰为代表，国内最早拥有上市抗体药物产品的生物药物企业，有研发、生产、营销的完整产业链。但在产业剧烈变革的时代，也面临诸多挑战。 2、以海正药业、康弘药业为代表，本身已经具有一定规模的中药、化药企业，最早一批重金布局抗体药物领域的企业。海正在研产品线丰富，但上市产品安百诺营销压力大，后续面临新一批抗体药物研发企业的激烈竞争。康弘的郎沐虽上市较晚，但头顶首个获得WHO INN的光环，占据了地利人和，获得了初步成功，后续仍有KH90 3、KH906等pipeline储备。但俞德超走后，生物药长远如何布局，还要再看。 3、以齐鲁制药、嘉和生物、复宏汉霖为代表，资本充足，起步较晚，以符合国际标准的高质量生物类似药为突破点来破局。但这类企业也最多，竞争也最为激烈。包括 正大天晴、华海药业等一大批企业。
人源化单克隆抗体的研究进展
论人源化单克隆抗体的研究进展 *** （生物工程一班生命科学学院 ***大学哈尔滨 150080） 摘要：自从单克隆抗体问世至今已广泛应用与临床治疗，然而鼠源性单克隆抗体在临床治疗中会产生人抗鼠抗体反应，从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。随着基因工程技术和抗体工程技术的迅速发展，人源性单克隆抗体开始快速发展而逐渐代替鼠源性单克隆抗体。本文将就人源化单克隆抗体的构建以及其在临床治疗方面的应用进行综述。 关键词：单克隆抗体人源化临床治疗 Theory humanized monoclonal antibody research progress *** (The 1st class of Bioengineering , College of Life Science, *** University, Harbin, 150080) Abstract: Since the advent of monoclonal antibody has been widely applied in clinical treatment, but the mouse source sex monoclonal antibodies in clinical treatment will produce people resistance to mouse antibody response, so that the rat source sex monoclonal antibody application are highly limited. Along with the genetic engineering technology and the rapid development of antibody engineering technology, humanized sex monoclonal antibody began to rapid development and gradually replaces the rat source sex monoclonal antibody. This paper will review humanized monoclonal antibody construction and the application of clinical treatment in this article. Keywords: monoclonal antibody humanized clinical treatment 1975年。Kohler和Milstein将小鼠骨髓瘤细胞和经免疫的小鼠脾细胞融合，形成了可产生单克隆抗体的杂交瘤细胞，该细胞机能产生抗体，又可无限增殖，从而创立了单克隆抗体杂交瘤技术[1]，此后单抗药物开始迅速发展并广泛应用于临床。1982年，Philip Karr 将第一株抗独特型单抗(anti- ld) 应用于B细胞淋巴瘤的临床治疗并取得成功[2]，使得治疗性抗体的研究很快成为生物医药的热点，许多以单克隆抗体为研究对象的公司相继成立。然而，鼠源性单克隆抗体应用于人类有较强的免疫原性，能诱发人抗鼠抗体( Human ant-i mouse antibody, HAMA) 反应，引起强烈的免疫排斥反应[3]，而且鼠源性单克隆抗体不能有效地激活人体的生物效应功能，因此限制了其临床应用。这使研究学者意识到研制鼠源性单克隆抗体人源化或完全的人源性抗体才有可能减少或避免HAMA反应并提高疗效。然而反复实验证明, 杂交瘤技术不能提供稳定分泌人抗体的细胞株。直到80年代末期，随着分子生物学研究的深入，在抗体基因工程研究领域相继出现了一
多发性硬化的康复1详解
多发性硬化的康复 （一）康复治疗目的：延缓病情进展和减少复发，维持和改善各种功能，最大限度地恢复患者的功能性活动能力的水平，并尽可能地恢复他们的社会活动能力。（二）康复治疗原则 1.早期治疗：康复治疗在疾病的早期，病情有所缓解时就可以开始。 2.循序渐进：一般早期强度不宜太强、时间不宜过长，以患者略感疲劳为度。 3.因人而异：治疗方法和强度要根据疾病累及的部位和严重程度而定。 4.以病人为中心：应以患者的功能需要为中心进行训练，多进行与日常生活和工作联系密切的活动及作业；鼓励患者多参与力所能及的功能性活动。 （三）治疗方法 多发性硬化患者病程长，临床症状表现、神经功能障碍多种多样，康复治疗宜早期介入，在疾病的发作期和缓解期康复的目的和原则不同，所以选择正确的康复治疗至关重要。 1.运动障碍的处理 （1）关节活动度的训练多发性硬化发作期患者在病情有所缓解时就应开始，目的是为了维持正常的关节活动范围和防止畸形姿势，以被动和主动关节运动为主。对于关节囊紧张者可以应用关节松动手法，出现挛缩者可考虑使用持续的牵张手法，也可以利用夹板帮助患者维持最理想的姿势。 （2）肌力训练可以采用抗阻运动和有氧耐力训练（功率自行车、水中训练等），但要根据患者具体的身体状况来确定康复训练的类型、强度、持续时间和频率等。由于患者易疲劳和不耐热，再则劳累可能是多发性硬化复发的诱因，因此要掌握好患者训练量，在训练期间可适时地加入1-5分钟的休息，并把活动尽量安排在使体温升高较少的冷环境中进行。 （3）肌痉挛的治疗痉挛是MS的主要症状之一，对患者的影响包括：①增加了运动的阻力，使运动迟缓，难以控制，患者不能随意地完成自主运动；②反应迟钝，动作协调困难，容易摔跤；③强直痉挛，可出现关节挛缩、异位骨化、压疮倾向和尿便障碍等。④严重者可以出现疼痛。
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析
我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析 中国生物技术信息网 抗体是指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，它可以与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防和治疗疾病的作用，近年来，抗体药物以其高特异性成为全球药品市场上炙手可热的药品，而单克隆抗体作为抗体的一种，它是生物制药产业中最大类别的产品，如今已被成功用于治疗肿瘤、癌症等多种疾病领域。 市场潜力巨大――与国外先进技术仍有差距 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。01-07年，单克隆抗体类药物是复合增长率最高的药物，但是，中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于我国此产业发展时间不长，因此同国外仍有较大差距。 在研发方面，我国单克隆抗体多数创新不够，很多项目都处于实验阶段，距离产业化还有相当大的距离，截止目前，美国已经批准23种治疗性单抗药物，而我国共批准了11个单克隆抗体药物上市，其中5个是国外进口产品，6个是我国自主研发的，虽然都是在癌症等方面进行临床，但我国的单克隆抗体与国外仍有较大差距。
我国抗体药物市场尚未形成，年销售额只有几千万元，而国外抗体的生产技术则早已成熟，除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，国外已开发出利用转基因动物与植物生产的人用单克隆抗体的新技术，我国在这方面只能望其项背。预计到2010年，全球抗体药物市场将达到300多亿美元的规模，我国也将达到50亿元人民币的销售额，在抗体药物越来越受到重视的情况下，我国应加快脚步，打破技术瓶颈，以促进此产业健康稳定的发展。 相关企业――华神集团单克隆抗体药物未来发展空间巨大 单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右，而华神集团的主要利润来源在于钢构业务与制药业务，2008年，华神集团实现主营业务收入3.6亿元，同比上年增长31.8%，实现利润总额90 0多万元，同比上年增长640.3%，实现净利润510.9万元，同比上年增长176. 8%，其各项指标特别是利润指标都有飞速的增长。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，单克隆抗体药物作为华神集团制药业务的重头，未来具有广阔的发展空间。 由于单克隆抗体药物属于肿瘤治疗领域，因此能开展治疗技术的都是一些重点核心城市的三甲医院，而且二、三线城市的肿瘤病人一般都流向重点城市三甲医院，所以华神集团的营销方式与一般药物不同，公司在重点城市配备了一批高素质的营销人员，可以说单克隆抗体药物的推广建设已安排完成。 华神集团这些利润指标的增长得益于各子产业营销规模的扩张、产品结构的调整以及盈利模式的变革和管理能力的增强，公司的第一大股东是成都中医药大学医药研究院，科研实力雄厚，并对单克隆抗体药物寄予了很高的期望，公司在
多发性硬化
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。 疾病病因和发病机制 病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。 病毒感染及分子模拟学说 研究发现，本病最初发病或以后的复发．常有一次急性感染。多发性硬化患者不仅麻疹病毒抗体效价增高，其他多种病毒抗体效价也增高。感染的病毒可能与中枢神经系统（CNS）髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近，推测病毒感染后体内T细胞激活并
生成病毒抗体，可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。 自身免疫学说 实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫发病机制和病损与MS相似，如针对自身髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protein，MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，出现各种神经功能的障碍。同时临床上应用免疫抑制药或免疫调节药物对MS治疗有明显的缓解作用，从而提示MS也可能是一种与自身免疫有关的疾病。 遗传学说 研究发现，多发性硬化病人约10%有家族史，患者第l代亲属中多发性硬化发病几率较普通人群增高5～15倍；单卵双胞胎中，患病几率可达50%。 地理环境 流行病资料表明，接近地球两极地带，特别是北半球北部高纬度地带的国家，本病发病率较高。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。