第四章 临床药动学

第四章 临床药动学将药物动力学原理和实验方法应用于临床，解决临床给药方案问题。

所谓给药方案（Dosage regiman ）是指在确定药物之后制定合理的给药剂量和给药间隔时间，使血药浓度达到一定水平，并维持在有效血药浓度范围，保证用药安全和有效。

目前制定给药方案的方法有两种：一种是通过测定血药浓度求出病人的药物动力学参数，再用已测得的药物动力学参数通过计算制定给药方案；另一种方法是用文献报道的药物动力学参数，通过计算制定给药方案。

第一种制定给药方案的方法需要有测定血药浓度的设备和条件，一般医院不具备测定血药浓度的条件，不能开展这项工作，但用这种方法制定的给药方案，更符合病人的实际病情，满足临床治疗需要；而第二种制定给药方案的方法比较简单，无须具备测定病人的血药浓度设备和条件，但符合病人的实际病情要差些，该法在临床治疗中也有参考价值。

在临床用药中多为等时间间隔多剂量给药，因此重点讨论多剂量等时间间隔给药方案的制定。

㈠ 多剂量给药后药物体内动态变化规律⒈多剂量函数首先看多剂量给药时血药浓度—时间曲线，现以静脉注射为例说明其变化规律。

单室模型药物第一次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 1）max = X 0当给药时间间隔为τ，此时（X 1）min = X 0e －K τ第二次快速静脉注射后体内药量变化规律如下：（X 2）max = （X 1）min＋X 0= X 0e －K τ＋X 0 =X 0（1＋e －K τ） (x 1)c图4-1 药-时曲线变化示意图（X 2）m i n =X 0（1＋e －K τ）e －K τ= X 0（e －K τ＋e －2K τ）第三次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X 3）max =（X 2）min＋X 0= X 0（1＋e －K τ）e －K τ＋X 0=X 0（1＋e－K τ＋e－2K τ）（X 3）min =（X 3）max e－K τ= X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ）e －K τ= X 0（e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ）依次类推n 次快速静脉注射后体内药量变化规律如下： （X n ）max = X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）（X 3）min =（X n ）max e －K τ= X 0（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）e －K τ上式中（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）是一公比为e －K τ的等比数列。

令 r =∑（1＋e －K τ＋e －2K τ＋e －3K τ＋……＋e －〔n －1〕K τ）=ττk nk ee----11 （4-1）将（4-1）式写成一般通式如下： r =ττk nk ee----11 （4-2）（4-2）叫多剂量函数，n 为给药次数，K i 为速度常数。

⒉多剂量血药浓度与时间的关系多剂量血药浓度公式，只要在单剂量公式单项（多项）指数式中每项都乘以多剂量函数即得。

⑴静脉注射血药浓度与时间的关系多剂量静脉注射，对于单室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何时间的体内药量X 0，等于在单剂量公式X=X 0e －kt 中指数项乘以多剂量函数，于是得：X n = X 0（ττk nk ee----11）e －kt （4-3）t 为第n 次给药后所经过的时间，如用浓度表示，可写成： C n =VX 0（ττk nk ee----11）e－kt（4-4）（4-4）式就是多剂量静脉注射血药浓度与时间的关系。

多剂量静脉注射，对于双室模型药物来说，第n 次给药后的间隔时间内任何 时间的体内血药浓度C n ，等于在单剂量公式C=Ae －αt＋Be－βt中指数项乘以多剂量函数，于是得：C n =tn tn eeeeeeββτβταατατ--------+--)11()11(（4-5）⑵非血管给药血药浓度与时间的关系多剂量非血管给药，对于单室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C = )()(0tk kta a a eeVK k k FX ---- 的每项指数前乘以多剂量函数得：）（）ττττττka k nk K K nK a an eeee e eV K k k FX C a a ------------=1111(0 （4-6）多剂量非血管给药，对于双室模型药物，第n 次给药后的间隔时间内任意时间的血药浓度，等于在单剂量公式C =Ne －kat ＋Le －αt ＋Me －βt 的每项指数前乘以多剂量函数得：C n = Nττa a k nk ee----11e－kat＋Lατατ----een 11e－αt＋Mβτβτ----een 11e －βt （4-7）（4-6）与（4-7）就是非血管给药的单室模型与双室模型药物的血药浓度与时间的关系。

⒊稳态血药浓度（sleady slale plasma concentration ）多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，增加到一定程度时，血药浓度曲线不再升高，既峰浓度（C max ）的差值越来越小，最终达到稳态，此时药物进入体内的速度等于排出的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度，或坪浓度（plateaau level ），记为C ∞或C ss 。

下面用多次给药后C max 的增长%计算帮助进一步理解稳态血药浓度的含义。

某药物多次静脉注射，已知给药剂量（X 0）为1g ，给药间隔时间（τ）等于t 1/ 2，经多次给药后C max 的增长%如下：2次给药后C max 增长% =%50%100115.1=⨯-3次给药后C max 增长% =%28.14%1005.15.175.1=⨯- 4次给药后C max 增长% =%14.7%10075.175.1875.1=⨯-5次给药后C max 增长% =46.3%100875.1875.194.1=⨯-6次给药后C max 增长%=%7925.0%1009685.19685.19842.1=⨯-7次给药后C max 增长%=%398.0%1009842.19842.19921.1=⨯-2 1 t图4-1峰浓度增长示意图上图说明临床多次等剂量给药时随着给药次数的增加，其峰浓度的增长%逐渐缩小，达到稳态。

但稳态时仍有峰谷波动，在每一个给药时间间隔内血药浓度存在一个极大值（峰值）和一个极小值（谷值），所以在给药间隔时间（τ）内血药浓度曲线呈现低—高—低的现象，一个给药时间间隔内血药浓度曲线下面积（AUC ）等于单剂量给药血药浓度曲线下面积（AUC ）；并说明稳态时是稳中有动。

⒋平均稳态血药浓度（average plasma concentration ）稳态血药浓度不是单一常数，在每个给药时间间隔内随时间而变化，是时间的函数，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映多剂量长期用药后的血药水平，这个值就是平均稳态血药浓度。

当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0—τ），血药浓度曲线下面积除以间隔时间τ所得的商叫平均稳态血药浓度。

可以用下式来表示：C =τττVK FXdtC 0=⎰∞ （4-8）应该注意C 不是（C ∞）max 与（C ∞）min 的算术平均值，它与τ的乘积应等于0到τ时间间隔内血药浓度—时间曲线下面积。

在（4-8）式中K 与V 是药物动力学参数，是一个常数。

所以可用上式通过调节X 0和τ来得到所希望的平均稳态血药浓度C ，达到所希望的有效血药浓度。

㈡ 临床给药方案的的制定⒈给药方案设计⑴根据平均稳态血药浓度制定给药方案此法是以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标。

按公式 C =ττCl FXKV FX=X 0 =C τCl / F对某一药物制剂，其K 、V 或Cl 、F 基本上恒定，只能通过调节X 0或τ，以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的。

用该法制定给药方案时应注意以下原则：血药浓度与药效具有相关性。

随着血药浓度的增加可导致药物对机体的作用从无效到有效再到产生毒副作用，直致死亡。

所以最小有效血药浓度（MEC ）与最小中毒血药浓度（MTC ）之间的血药浓度浓度范围是药物的治疗浓度范围；而最小中毒血药浓度（MTC ）与最小有效血药浓度（MEC ）之间的比值（P=MTC/MEC ）叫治疗指数。

设计药物临床给药方案的目的在于力求使病人服药后的血药浓度保持在有效治疗浓度范围以内，保证用药安全有效。

特别是对于治疗指数比较低的药物更应制定合理的给药方案，并按给药方案合理用药。

对于属于线性动力学范畴的药物，在制定给药方案时可通过调整给药速度X 0/τ来调整平均稳态血药浓度C 在药物的治疗范围内，满足临床治疗需要。

在制定给药方案时要注意使用方便的原则，一般用单室模型及静脉注射给药时的血药浓度—时间变化规律公式代替口服或静脉滴注给药时血药浓度—时间变化规律公式来使用。

最后要结合临床观察来确定合理的给药方案。

例题（4-1）某一高血压患者，静脉注射心得安12mg 后，又以3.5mg / h 速度静脉滴注，经一定时间后症状有明显改善，此时测知血药浓度为40μg /ml ，为了维持患者口服心得安后的平均血药浓度为40μg /ml ，请设计给药方案（已知F = 25—50%）。

[解] 按单室模型处理已知： C = 40μg /ml = 0.04mg /ml ， k 0 = 3.5mg /ml F =25—50%（F =37.5%）单室模型药物静脉滴注时的稳态血药浓度公式如下：C ∞ =Clk KVk 00=∴Cl =)/(087.0)/(5.87)/(04.0)/(5.30h L h ml ml mg ml mg Ck ===CX =τ()()()h mg h ml ml mg FCl /33.9375.0/5.87/04.0=⨯=由计算结果可得如下四种给药方案：每小时口服9.33mg 药物； 每4小时口服37.32mg 药物； 每6小时口服55.98mg 药物； 每12小时口服111.96mg 药物。

现有四种给药方案可供选择，究竟选择那种给药方案还应遵循以下原则： 口服多剂量给药后其血药浓度—时间曲线会出现峰谷现象，其峰值随给药剂量的增加而增高，谷值随给药次数的增大而下降。

所以上述四种给药方案虽然平t图4- 2 不同给药方案血药浓度示意图峰值如超过MTC会出现中毒症状，谷值低于MEC会使治疗作用减弱，甚至无效。

所以对通过计算得到的给药方案应结合临床观察来确定合理的给药方案。

例题（4-2）某一患者口服茶碱制剂，其血中茶碱浓度如下：每隔8小时口服1.3mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 4μg /ml；每隔8小时口服2.6mg（F=1.0），经4日后达稳态C= 8μg /ml；每隔8= 12.3μg /ml；μg /ml0 t图4-3不同给药方案血药浓度示薏图根据临床观察C=10μg /ml时疗效最好，并未出现中毒症状，用C=10μg /ml 计算给药方案。