初级药师考试复习笔记——药剂学药物微粒分散系的基础理论流变学基础药物制剂的稳定性药物制剂的设计

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药剂学 药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计

一、药物微粒分散系的基础理论

1.概述

概念：一种或多种物质高度分散在某种介质中所形成的体系

小分子真溶液（直径＜10-9m ）

微粒分散体系 分类 胶体分散体系（直径在10-7 ~10-9m 范围）：主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，他们的粒径全都小于1000nm

粗分散体系（直径＞10-7m ）：主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球，他们的微粒在500~100μm 范围内

微粒：10-9 ~10-4m 范围的分散相统称微粒

多相体系，出现大量的表面现象

微粒分散体系特殊的性能 热力学不稳定体系

粒径更小的分散体系还有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳现象性质

有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度

有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性和稳定性

在体内分布上有一定的选择性

一般具有缓释作用

2.微粒分散系的主要性质与特点

单分散体系：微粒大小完全均一的体系

多分散体系：微粒大小不均一的体系

微粒粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径

测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法

小于50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢通过淋巴传递进入骨髓组织

静脉注射、腹腔注射~μm 的微粒分散体系能很快被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于肝脏和脾脏等部位

7~12μm 的微粒，由于大部分不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性的滤取，肺是静脉注射给药后的第一个能贮留的靶位

若注射大于50μm 的微粒指肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位

微粒的动力学性质：布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现

纳米体系：丁铎尔现象

微粒的光学性质 粗分散体系：反射光为主，不能观察到丁铎尔现象

低分子的真溶液：透射光为主，不能观察到丁铎尔现象

微粒分散体系在药剂学中的意义 微粒大小与测定方法 微粒大小与体内分布

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电泳

微粒的双电层结构：吸附层、扩散层

布朗运动

重力产生的沉降：服从Stokes定律V=

絮凝与反絮凝

二、流变学基础

剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数

牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S与剪切速度D成正比。

公式：D=

塑性流动：浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂等

假塑性流动：甲基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液

胀性流动

触变流动：普鲁卡因、青霉素注射液或某种软膏剂

三、药物制剂的稳定性

1.概述

研究药物制剂稳定性的目的和意义：稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。

化学稳定性

稳定性物理稳定性

生物学稳定性

反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小

零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素影响（如反应物的溶解度、光化反应）C=C0-kt 微粒的电学性质

2r2（ρ1—ρ2）g

9η

微粒分散体系的动力学稳定性

S

η

非牛顿流动

kt

k k 化学动力学基础

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一级反应：反应速度与反应物的浓度的一次方成正比 lgC =﹣ +lg C 0 半衰期= 有效期=

2.制剂中药物的化学降解途径

酯类：水解生成醇和酸，易水解药物如盐酸普利卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等

酰胺类：水解生成酸和胺，易水解的药物如青霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等

酚类：具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿扑吗啡、水杨酸钠等易氧化变色

烯醇类：维生素C 、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类

异构化

聚合

脱羧

3.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

pH 的影响

广义酸碱催化

溶剂的影响

溶剂的影响：在水中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性小，即介电常数较低的溶剂，或在水中加入适量的非水溶剂可以延缓药物的水解。 相同电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度增大

离子强度的影响 相反电荷离子间的反应，离子强度增大，反应速度降低

若药物是中性分子，离子强度增加对反应速度没有影响

一下易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，因为表面活性剂达到CMC 时，由于胶束的“屏障”作用，可使药物稳定性提高。 有时表面活性剂会加快药物的降解，如聚山梨酯80使维生素D3稳定性下降

处方中赋形剂和附加剂

温度

水解 氧化 加入表面活性处方因素

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光线 配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水 空气（氧）的影响 在溶液中和容器空间通入惰性气体 环境因素 为防止易氧化物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧化剂 金属离子的影响：微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用，可加入螯合剂 湿度和水分的影响

包装材料的影响

药物制剂稳定化的其他方法：改进剂型与生产工艺、制成稳定的衍生物

临界相对湿度（CRH ）越小越易吸湿。

4.固体制剂的吸湿 几种水溶性药物混合后，其吸湿性约等于各药物CRH 的乘积，即CRH AB =CRH A ×CRH B

水不溶性药物混合的吸湿性具有加和性

5.药物稳定性的试验方法 强光照射试验

影响因素试验：供试品可以 一批原料药进行 高温试验

高湿度试验

Arrhenius 指数定律

长期试验：供试品要求三批，按市售包装

四、药物制剂的设计

1.概述

药物的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几个方面的内容

对处方前工作包括理化性质、药理学、药代动力学由一个较全面的认识

根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型

根据所确定的剂型特点，选择合适于该剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选

在胃肠道中吸收良好

避免胃肠道的刺激作用

口服给药 克服首过效应

具有良好的外部特征

用于偏酸性溶液：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 用于偏碱性溶液：亚硫酸钠、硫代硫酸钠

油溶性抗氧化剂：叔丁基对羟基茴香醚（BHA ）、二丁甲苯酚（BHT ）、维E 协同剂：显著增强抗氧化剂的效果，如酒石酸、枸橼酸、磷酸

水溶性抗氧化剂 加速试验