Smiles重排在杂环化合物的合成中的应用
有机化学中的环化反应与环化反应机理
有机化学中的环化反应与环化反应机理在有机化学中，环化反应是指将直链烷烃或非环化合物转化为环状化合物的化学反应过程。
环化反应的机理涉及分子内的化学键的重新排列以及原子的重组。
环化反应是有机合成中常用的重要转化方式，具有广泛的应用价值。
一、环化反应的分类环化反应可以根据反应的条件和产物的结构分类。
根据反应条件，环化反应可以分为热环化反应和光环化反应。
热环化反应是在高温条件下进行的，例如Fischer环化反应和Smiles重排反应。
光环化反应是利用光作为能量引发的反应，例如凯拉尔环化反应和光加成环化反应。
根据产物的结构，环化反应可以分为环状化合物的形成和杂环化合物的形成。
环状化合物的形成是指将非环状分子转化为环状分子，例如五元环化反应、六元环化反应等。
杂环化合物的形成是指在环化反应中引入异原子，例如噻唑化合物的合成、噻吩化合物的合成等。
二、环化反应的常见机理1. 离子型环化反应机理离子型环化反应是指环化反应过程中涉及离子中间体的反应。
例如当有机溴化物与氢氧化钠反应时，生成的醇通过环化反应得到环状醚。
该反应具有SN2机理，首先发生的是溴离子与氧负离子的亲核取代反应，然后形成环状结构。
2. 自由基环化反应机理自由基环化反应是指环化反应过程中涉及自由基中间体的反应。
例如当烷基溴与过量的氨基中的氢气发生反应时，生成的胺通过自由基链反应发生环化反应，得到环状化合物。
该反应具有自由基亲核取代机理。
3. 亲核加成环化反应机理亲核加成环化反应是指通过亲核试剂与底物之间的反应发生环化形成环状产物。
例如当巯基与醛反应时，巯基亲核攻击醛中电子不足的碳原子，形成五元环噻唑类化合物。
该反应具有亲核加成环化机理。
三、环化反应的应用1. 有机合成中的环状化合物合成环状化合物具有独特的结构和性质，广泛应用于有机化学和药物化学领域。
环化反应为合成环状化合物提供了有效的方法，例如通过环化反应合成噻唑、噻吩、吡咯等杂环化合物。
2. 医药领域的药物设计环化反应在药物设计中起着重要的作用。
高等有机重排反应机理
（1）C3到C8的环扩大已实现，小环产率高，因为角张力的解除提供动力，环缩小已用 于四员环和C6到C8的环，环戊基阳离子缩小成环丁基体系，由于张力增大而行不通。
（2）某些羟胺发生环扩大反应：
CH2NH2 HNO2
O
OH
（3）类似的反应如溴代环醇与格氏试剂(起碱的作用)反应消去OH中的质子，加热环扩 大。
HCl
N N NH
N2Cl +
NH2
NN
NH2
OH N2Cl +
NN OH
二 立体化学的研究
如果反应物有旋光性，可以根据重排产物是否保持其旋光性来判断历程。后面讨论的贝克曼重排， 其旋光性重排后保持不变，证明其迁移基团重排过程中未脱离原来分子，否则，生成外消旋产物。
5
三 示踪原子法
用示踪原子法的方法，可以得到一些直接有用的信息。 Claisen重排是通过示踪 原子方法对其历程进一步确证的。
RCOOH + HN3
RNCO
RNH2
硫酸是常用的催化剂，有时也用Lewis酸做催化剂。长链及有位阻的羧酸反应收率较高。
酮和叠氮酸反应是使NH“插入”到羰基和R基之间，这样把酮转变成酰胺。
R C R' + HN3 H+ O
醛的重排产物通常是腈
R C NH R' O
RCHO + HN3 H
RCN + RNHCHO
CH3
少量
+ CH3
CH3 C CH CH3
CH3
主要（稳定）
CH3 +
CH3 C CH CH3 CH3
10
直接产生重排的碳正离子本身必须稳定下来，通常是失去氢， 因此产物多为烯烃。 反应特点： (1) 如果失去质子有多种选择的话，产物由Zaitsev规则决定。
hofmann重排反应的应用进展
hofmann重排反应的应用进展Hofmann重排反应（Hofmann rearrangement）是一种有机化学反应，它可以将亚胺基乙酸酯（aminoethyl esters）或者亚胺基丙酸酯（aminopropyl esters）转化为亚胺（aminonitriles）。
这一反应是由德国化学家Hofmann在1881年发现的，因此得名。
Hofmann重排反应的基本机理是，亚胺基乙酸酯或者亚胺基丙酸酯在碱性条件下经过脱氧和消旋反应，得到亚胺基苯甲酰胺（aminophenylformamide）。
然后，亚胺基苯甲酰胺在热条件下经过环氧化反应和脱氧反应，得到亚胺基氰（aminonitrile）。
Hofmann重排反应在药物合成、材料合成和有机合成等领域有着广泛的应用。
例如，它可以用来合成药物中的亚胺类化合物，如氯普鲁兰（chlorpromazine）和替莫唑胺（trazodone）。
此外，Hofmann重排反应还可以用来合成含亚胺基的聚合物，如聚烯烃（polyolefins）和聚氨酯（polyurethanes）。
在近年来，随着有机合成方法的不断改进和发展，Hofmann重排反应也发生了很大的变化。
例如，现在可以使用新型催化剂来提高反应的效率；也可以使用新型的反应体系，如超临界流体（supercritical fluids）或者微波辅助反应（microwave-assisted reactions）来改进反应条件，从而使反应更加安全、高效、环保。
此外，Hofmann重排反应在有机合成中还可以用来进行多种复合反应，如酰胺与醛的加成反应、亚胺与苯并芘的加成反应、亚胺与苯并噻唑的加成反应等。
这些反应可以用来合成含有多种不同功能基团的化合物，如酰胺基膦酸酯（phosphonate esters）、苯并芘衍生物（phenanthrene derivatives）和苯并噻唑衍生物（dibenzothiophene derivatives）等。
payne重排反应的应用研究
payne重排反应的应用研究Payne重排反应是一种有机合成中常用的重要反应。
它的应用研究涉及到合成化学、药物研发、材料科学等多个领域。
本文将从这些方面介绍Payne重排反应的应用研究。
1. 合成化学领域：Payne重排反应可以用于有机分子的合成。
通过Payne重排反应，可以将各种有机化合物转化为具有特定结构和功能的化合物。
例如，研究人员可以利用Payne重排反应将不饱和化合物转化为环状化合物，从而获得具有生物活性的化合物。
此外，Payne重排反应还可以用于构建复杂的有机分子骨架，为有机化学家提供了一个重要的合成工具。
2. 药物研发领域：Payne重排反应在药物研发中具有重要的应用价值。
药物研发人员可以利用Payne重排反应来合成具有药理活性的化合物。
例如，研究人员可以通过Payne重排反应合成抗癌药物、抗生素等。
此外，Payne重排反应还可以用于修饰已有药物分子的结构，从而改善药物的性能，提高药效。
3. 材料科学领域：Payne重排反应在材料科学中也有广泛的应用。
研究人员可以利用Payne重排反应来合成具有特殊性质的材料。
例如，通过Payne重排反应可以合成具有特殊光学性质的材料，用于制备光学器件、光学传感器等。
此外，Payne重排反应还可以用于合成具有特殊电子性质的材料，用于制备电子器件、电池等。
4. 生物医学领域：Payne重排反应在生物医学领域也有一定的应用。
研究人员可以利用Payne重排反应来合成具有生物标记物的化合物。
例如，研究人员可以通过Payne重排反应将荧光染料与特定的生物分子结合，从而实现对生物分子的快速、准确的检测。
此外，Payne重排反应还可以用于合成具有抗菌、抗病毒活性的化合物，用于治疗和预防传染病。
Payne重排反应在合成化学、药物研发、材料科学和生物医学等领域都有广泛的应用。
通过对Payne重排反应的研究，可以合成具有特定结构和功能的化合物，为各个领域的研究和应用提供了重要的支持。
海因斯分子重排
海因斯分子重排
海因斯分子重排（Heyns rearrangement）是指α-酮醇或α-酰基醇在碱或酸催化下发生1,2-重排反应，生成β-酮醇或β-酰基醇的反应。
一、反应机理
海因斯分子重排的反应机理如下：
1．在碱或酸催化下，α-酮醇或α-酰基醇的羰基氧发生质子化，生成碳正离子中间体。
2．碳正离子中间体发生1,2-氢迁移，生成新的碳正离子中间体。
3．新的碳正离子中间体失去质子，生成β-酮醇或β-酰基醇。
二、反应条件
海因斯分子重排的反应条件通常如下：
1．催化剂：碱或酸，常用的碱催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，常用的酸催化剂包括硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等。
2．溶剂：水、乙醇、甲醇等。
3．温度：通常在室温或加热条件下进行。
三、应用
海因斯分子重排反应在有机合成中有着广泛的应用，可用于合成各种酮、醇、酸等化合物。
例如，可以通过海因斯分子重排反应合成β-酮醇，进而合成β-酮酸、β-羟基酮等化合物。
四、注意事项
海因斯分子重排反应对反应条件有一定的要求，例如催化剂的用量、反应温度等。
在进行该反应时，应注意控制反应条件，以获得最佳效果。
Baeyer-Villiger重排反应的研究进展
Baeyer-Villiger重排反应的研究进展武宁;孙晓云;岳爽;臧树良【摘要】Research situation of oxidation reaction in Baeyer-Villiger was mon catalysts were discussed, including acid and alkaline hydrotalcite-like compounds, zeolites with transition metal ions, microbial enzymes and transition metal complex. At last, application of ionic liquids in Baeyer-Villiger oxidation reaction was also introduced.%介绍了近些年Baeyer-Villiger反应中氧化方面的研究情况,主要介绍常用的催化剂,包括酸类和具有碱性的水滑石类、过渡金属离子的分子筛类、微生物酶类及过渡金属配合物类,同时介绍了离子液体在Baeyer-Villiger氧化反应中的应用现状.【期刊名称】《当代化工》【年(卷),期】2012(041)002【总页数】4页(P152-155)【关键词】Baeyer-Villiger重排反应;催化剂;离子液体【作者】武宁;孙晓云;岳爽;臧树良【作者单位】辽宁石油化工大学,辽宁抚顺113001;沈阳航空航天大学,辽宁沈阳110136;辽宁大学,辽宁沈阳110036;辽宁石油化工大学,辽宁抚顺113001【正文语种】中文【中图分类】O6Baeyer-Villiger是将酮氧化成相应的酯的一类氧化反应，也叫做Baeyer–Villiger 重排[1,2]。
Adolf Baeyer等第一次于1899年报道了Baeyer–Villiger重排反应，他们选择过硫酸钠和浓硫酸为氧化剂，进行了薄荷酮等的Baeyer-Villiger氧化反应。
执业药师药学专业知识(一)第3章 常用的药物结构与作用第四节消化系统疾病用药
执业药师药学专业知识（一）第3章常用的药物结构与作用第四节消化系统疾病用药分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学专业知识（一）类型：章节练习一、单选题1、奥美拉唑的结构式如下图所示，下列叙述与之不相符的是A.属于酶抑制剂B.亚砜硫原子为其手性原子C.宝溫下不易外消旋化D.其R-异构体的体内清除率大大低于S-异构体E.体外无活性，是前体药物【参考答案】：D【试题解析】：本题考查的是奥美拉唑的结构特征、代谢、理化性质及作用机制。
2、有关具有以下结构药物的说法，错误的是A.该药物是甲氧氯普胺，是第一个用于临床的促胃肠动力药B.是中枢性和外周性多巴胺D2受体阻断药C.该结构与普鲁卡因相似，为苯甲酰胺的类似物D.有中枢神经系统的副作用（锥体外系反应）E.该药临床用于局部麻醉【参考答案】：E【试题解析】：本题考查的是甲氧氯普胺的结构、作用机制及临床用途。
虽然甲氧氯普胺的结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心律失常的作用，其临床用于促胃肠动力。
3、具有以下化学结构的药物属于A.H2受体阻断药B.质子泵抑制剂C.酶抑制剂D.多巴胺D2受体阻断药E.胆碱受体阻断药【参考答案】：正确【试题解析】：本题考查的是组胺H2受体阻断药的结构特征4、从奧美拉唑结构分析，与奥美拉唑抑制胃酸分泌相关的分子作用机制是A.分子具有弱碱性，直接与酶结合产生抑制作用B.分子中的亚砜基经氧化成砜基后，与酶作用产生抑制作用C.分子中的苯并咪唑环在酸质子的催化下，经重排，与H'，K-ATP酶发生共价结合产生抑制作用D.分子中的苯并咪唑环的甲氧基经脱甲基代谢后，其代谢产物与H'，K-ATP酶结合产生抑制作用E.分子中吡啶环上的甲基经代谢产生羧酸化合物后，与H,K-ATP酶结合产生抑制作用【参考答案】：C【试题解析】：本题考查的是奥美拉唑的作用机制。
质子泵抑制剂抗溃疡药（以奥美拉唑为代表）具较弱的碱性，可通过细胞膜进入强酸性的胃壁细胞泌酸小管口，酸质子对苯并咪唑环上氮原子质子化而活化，通过 Smiles重排反应成次磺酸和次磺酰胺，然后与H'，K‘-ATP酶上的巯基形成二硫化酶抑制剂复合物而阻断质子泵分泌H”的作用，抑酶作用可以持久。
simmons 法
simmons 法（最新版）目录1.Simmons 法的定义和背景2.Simmons 法的具体操作步骤3.Simmons 法的应用领域和优势4.Simmons 法的局限性和改进方向正文1.Simmons 法的定义和背景Simmons 法，又称为 Simmons 合成方法，是一种有机合成中常用的反应方法。
该方法由美国化学家 S.W.Simmons 于 20 世纪 50 年代首次提出，主要用于合成具有特定结构的有机化合物。
Simmons 法以高效、高选择性以及优秀的立体控制而著称，被广泛应用于有机合成领域。
2.Simmons 法的具体操作步骤Simmons 法的基本原理是利用强还原性试剂（如硼氢化钠、铝锂氢化物等）与某些有机化合物发生反应，生成新的有机化合物。
具体的操作步骤如下：（1）选择合适的底物：底物通常是含有活泼氢原子的有机化合物，如酮、酯、酰胺等。
（2）选择合适的还原剂：根据底物的结构选择适当的还原剂，如硼氢化钠、铝锂氢化物等。
（3）反应条件：通常在低温（如 0-5℃）和高压（如 4-6 大气压）下进行反应，以提高反应的选择性和产率。
（4）反应产物：反应生成的新有机化合物，通常具有特定的结构和性质。
3.Simmons 法的应用领域和优势Simmons 法在有机合成领域具有广泛的应用，尤其在天然产物合成、药物合成等方面有着重要意义。
其优势主要体现在以下几点：（1）高选择性：Simmons 法能够以较高的选择性生成目标产物，避免了不必要的副反应。
（2）优秀的立体控制：通过对反应条件的优化，可以实现对产物立体化学的精确控制。
（3）反应条件温和：Simmons 法在低温、高压条件下进行反应，对设备和操作的要求相对较低。
4.Simmons 法的局限性和改进方向尽管 Simmons 法具有诸多优点，但仍存在一定的局限性，如反应的效率较低、部分还原剂具有剧毒等。
氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应的研究
![氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应的研究](https://img.taocdn.com/s3/m/fda6767a86c24028915f804d2b160b4e767f8135.png)
氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应的研究氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应的研究引言氧杂[3.2.1]桥环骨架指的是一个分子中有一个氧原子与三个杂原子（通常为氮或硫原子）共享一个共轭桥接碳原子的环。
这种结构在有机化学领域具有重要的应用价值，因为它们在天然产物合成和药物化学中具有广泛的应用。
Semipinacol重排反应是一种重要的有机合成反应，它可以将一个羟基和一个侧链（通常是一个醇或醚）连接起来，从而形成新的化学键。
因此，将氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应相结合，可以产生具有复杂分子骨架的有机化合物。
研究方法在本次研究中，我们首先选择了一种具有氧杂[3.2.1]桥环骨架结构的化合物作为起始材料。
为了展示Semipinacol重排反应的可行性，我们选择了一种醇作为侧链，并在反应中引入了一个酸催化剂。
为了探究反应机理，我们使用了核磁共振（NMR）和质谱（MS）等技术对反应中间体和产物进行了表征。
结果与讨论我们成功地合成了一系列具有氧杂[3.2.1]桥环骨架的化合物，并对其进行了详细的表征。
通过对反应条件的优化，我们发现，在酸催化剂的存在下，醇与氧杂[3.2.1]桥环骨架之间可以发生Semipinacol重排反应，生成带有新的C-O键的化合物。
这种反应的产率和选择性较高，说明这是一种有效的方法来构建复杂的分子骨架。
进一步的研究表明，选择不同的醇和酸催化剂可以导致不同的反应产物。
通过调整反应条件，我们可以控制分子的立体化学和功能化学。
此外，我们还发现，反应的温度、时间和溶剂等因素对反应的产率和选择性有很大的影响。
这为进一步优化反应条件提供了指导。
结论本研究通过将氧杂[3.2.1]桥环骨架与Semipinacol重排反应相结合，成功构建了具有复杂分子骨架的有机化合物。
这表明了氧杂[3.2.1]桥环骨架具有潜在的应用价值，并为有机化学领域的进一步研究提供了新的思路。
含氮化合物的合成方法
• 氧化胺的还原
2. N-烃化反应
• 通过氨、胺的N-烃化反应可以合成伯、仲、叔胺。卤代烃 为常用的烃化试剂。醇作为烃化试剂时，要求较强的反应 条件，适宜于工业生产。类似的，酚也可以作为烃化剂， 适宜于萘胺衍生物的合成。醚作为烃基化试剂，应用不如 醇作为烃基化试剂那样广。磺酸酯为烃基化剂对合成甾族 氨基化合物特别合适
• 例：二烯丙基氰酰胺与25%硫酸水溶液共热，可得二烯丙 基胺
3.5 对亚硝基N,N-二烃基方胺的水解
• N,N-二烃基方胺易与亚硝胺反应，生成对亚硝基N,N-二烃 方胺。用氢氧化钠或亚硫酸钠溶液处理对亚硝基N,N-二烃 方胺，则可以得到仲胺。用本方法合成ɑ-二烷氨基-ω-甲 氨基烷的产率为65%-70%。
• Hofmann重排：起始原料为羧酸；非酰化的氨基酸、酮酸
• Curtius重排：含有不饱和酸、含有活泼卤素的芳香酸以及 酰化的氨基酸
4.3 羟肟酸的重排（Lossen重排）
• 羟肟酸或其酰化物在加热或碱存在下重排成异氰酸酯，再 水解成胺的反应，称为Lossen重排，只是制取伯胺的一种 方法。然而，此方法不如Hofmann重排与Curtius重排应用 广泛，原因之一是羟肟酸不易获得。Lossen反应的一个重 要的改进，就是直接用芳酸、羟胺以及多聚磷酸加热，一 步合成芳胺。也可以用芳酸、硝基甲烷以及多聚磷酸一起 加热，获得芳胺。此法不适用于脂肪胺的合成。
•
1.1.3腈的还原
• 腈是易得的化合物，而且被多种还原剂还原为胺，故腈的还原亦是制 备胺的重要方法。由于腈能水解成羧酸，所以腈还原时不宜用活泼金 属与酸的水溶液作还原体系。腈的还原常用催化氢化和金属氢化物还 原。
• 腈的催化氢化还原，是通过醛亚胺的中间体进行的。由于生成的伯胺 可与原料或醛亚胺中间体反应，会生成仲胺甚至叔胺的副产物，副产 物的多少依赖于反应条件。为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件 下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行，使生成的胺转变成盐或酰胺，或 加入氨，使反应有利于伯胺的生成。
人名反应(类型整理)
人名反应1氧化：1・Baeyer-Villiger氧化:酮过酸氧化成酯迁移规则：叔＞仲＞环己基＞苄＞伯〉甲基〉氢2・Corey-Kim氧化:醇在NCS/DMF作用后，碱处理氧化成醛酮3・Criegee邻二醇裂解:邻二醇由Pb(OAc)4氧化成羰基化合物4・Criegee臭氧化:烯烃臭氧化后水解成醛酮5・Dakin反应:对羟基苯甲醛由碱性H2O2氧化成对二酚6・Dess—Martin过碘酸酯氧化:仲醇由过碘酸酯氧化成酮7・Fleming氧化•硅烷经过酸化,过酸盐氧化，水解以后形成醇8・Hooker氧化：2—羟基一3烷基一1,4—醌被KMnO4氧化导致侧链烷基失去一个亚甲基，同时羟基和烷基位置互变9・Moffatt氧化(Pfitzner—Moffatt)氧化:用DCC和DMSO氧化醇，形成醛酮10・Oppenauer氧化:烷氧基催化的仲醇氧化成醛酮11・Riley氧化:活泼亚甲基(羰基a位等)被SeO2氧化成酮12・Rubottom氧化:烯醇硅烷经过m—CPBA和K2CO3处理后a—羟基化KHCO3氧化成醇13・Sarett氧化:CrO3・Py络合物氧化醇成醛酮14・Swern氧化:用(COC1)2,DMSO为试剂合Et3N淬灭的方法将醇氧化成羰基化合物15・Tamao—Kumada氧化:烷基氟硅烷被KF，H2O2，16・Wacker氧化:Pd催化剂下，烯烃氧化成酮还原：1・・Barton—McCombie去氧反应:从相关的硫羰基体中间用n—Bu3SnH，AIBN 试剂经过自由基开裂发生醇的去氧作用2・Birch还原:苯环由Na单质合液胺条件下形成环内二烯烃(带供电子基团的苯环：双键连接取代基：带吸电子基团的苯环，取代基在烯丙位。
)3・Brown硼氢化:烯烃和硼烷加成产生的有机硼烷经过碱性H2O2氧化得到醇4・Cannizzaro歧化:碱在芳香醛，甲醛或者其他无a—氢的脂肪氢之间发生氧化还原反应给出醇和酸5・Clemmensen还原:用锌汞齐和氯化氢将醛酮还原为亚甲基化合物6・Corey—Bakshi—Shibata(CBS)还原：酮在手性恶唑硼烷催化下的立体选择性还原7・Gribble吲哚还原:用NaBH4直接还原会导致N—烷基化，NaBH3CN在冰醋酸当中还原吲哚双键可以解决8・Gribble二芳基酮还原.用NaBH4在三氟乙酸中还原二芳基酮和二芳基甲醇为二芳基甲烷，也可以应用于二杂芳环酮和醇的还原9・Luche还原:烯酮在NaBH4—CeCl3下发生1，2—还原形成烯丙位取代烯醇10・McFadyen—Stevens还原:酰基苯磺酰肼用碱处理成醛11.Meerwein—Ponndorf—Verley还原:用Al(OPr')3/Pr'OH体系将酮还原为醇12・Midland还原:用B—3—a—蒎烯一9—BBN对酮进行不对称还原13・Noyori不对称氢化.羰基在Ru(II)BINAP络合物催化下发生不对称氢化还原14・Rosenmund还原:用BaSO4/毒化Pd催化剂将酰氯氢化成醛，如催化剂未被毒化，会氢化为醇15・Wolff—Kishner—黄鸣龙还原.用碱性肼将羰基还原为亚甲基成烯反应：1・Boord反应:B-卤代烷氧基与Zn作用生成烯烃2・Chugaev消除:黄原酸酯热消除成烯3・Cope消除:胺的氧化物热消除成烯烃4・Corey-Winterolefin烯烃合成:邻二醇经1,1-硫代羰基二咪唑和三甲氧基膦处理转化为相应的烯5・Doering-LaFlamme丙二烯合成:烯烃用溴仿以及烷氧化物处理以后生成同碳二溴环丙烷再反应生成丙二烯6・Horner-Wadsworth-Emmons反应:从醛合磷酸酯生成烯烃.副产物为水溶性磷酸盐，故以后处理较相应的Witting反应简单的多7・Julia-Lythgoe成烯反应:从砜合醛生成(E)-烯烃8・Peterson成烯反应:从a-硅基碳负离子合羰基化合物生成烯烃.也成为含硅的Witting反应9・Ramberg-Backlund烯烃合成:A-卤代砜用碱处理生成烯烃10・Witting反应:羰基用膦叶立德变成烯烃11・Zaitsev消除:E2消除带来更多取代的烯烃人名反应2偶联反应：Cadiot-Chodkiewicz偶联:从炔基卤和炔基酮合成双炔衍生物Castro—Stephens偶联:芳基炔合成，同Cadiot-Chodkiewicz偶联Eglinton反应:终端炔烃在化学计量(常常过量)Cu(Oac)2促进下发生的氧化偶联反应Eschenmoser偶联:从硫酰胺和烷基卤生成烯胺Glaser偶联:Cu催化终端炔烃的氧化自偶联Gomberg—Bachmann偶联:碱促进下芳基重氮盐和一个芳烃之间经自由基偶联生成二芳基化合物Heck反应:Pb催化的有机卤代物或者三氟磺酸酯和烯烃之间的偶联反应杂芳基Heck反应:发生在杂芳基受体上的Pd(Ph3P)4,Ph3P,CuI,Cs2CO3催化下的分子内或者分子间Heck反应Hiyama交叉偶联反应:Pb催化有机硅和有机卤代物或者三氟磺酸酯等在诸如F—或者OH—之类的活化剂Pd(Ph3P)4,TBAF催化剂存在下发生的交叉偶联反应Kumada交叉偶联(Kharasch交叉偶联):Ni和Pd催化下，格氏试剂和一个有机卤代物或者三氟磺酸酯之间的交叉偶联Liebeskind—Srogl偶联:硫酸酯和有机硼酸之间经过Pd催化发生交叉偶联生成酮McMurry偶联•羰基用低价Ti,如TiC13/LiAlH4产生的Ti(0)处理得到双键，反应是一个单电子过程Negishi交叉偶联：Pd催化的有机Zn和有机卤代物，三氟磺酸酯等之间发生的交叉偶联反应Sonogashira反应:Pd/Cu催化的有机卤和端基炔烃之间的交叉偶联反应Stille偶联:Pd催化的有机Sn和有机卤，三氟磺酸酯之间的交叉偶联反应Stille—Kelly偶联:双Sn试剂进行Pd催化下二芳基卤代物的分子交叉偶联Suzuki偶联:Pd催化下的有机硼烷和有机卤，三氟磺酸酯在碱存在下发生的交叉偶联Ullmann反应:芳基碘代物在Cu存在下的自偶联反应Wurtz反应:烷基卤经Na或Mg金属处理后形成碳碳单键Ymada偶联试剂:用二乙基氰基磷酸酯(EtO)2PO-CN活化羧酸缩合反应：Aldol缩合:羰基和一个烯醇负离子或一个烯醇的缩合Blaise反应:腈和a—卤代酯和Zn反应得到B—酮酯Benzoin缩合:芳香醛经CN—催化为安息香(二芳基乙醇酮)Buchner-Curtius-Schlotterbeck反应:羰基化合物和脂肪族重氮化物反应给出同系化的酮Claisen缩合:酯在碱催化下缩合为B—酮酯Corey-Fuchs反应:醛发生一碳同系化生成二溴烯烃》然后用BuLi处理生成终端炔烃Darzen缩水甘油酸酯缩合:碱催化下从a—卤代酯和羰基化合物生成a,B—环氧酯（缩水甘油醛）Dieckmann缩合:分子内的Claisen缩合Evansaldol反应:用Evans手性鳌合剂,即酰基恶唑酮进行不对称醇醛缩合Guareschi—Thorpe缩合（2—吡啶酮合成）：氰基乙酸乙酯和乙酰乙酸在氨存在下生成2—吡啶酮Henry硝醇反应:醛和有硝基烷烃在碱作用下去质子化产生氮酸酯Kharasch加成反应:过渡金属催化的CXCl3对于烯烃的自由基加成Knoevenagel缩合:羰基化合物和活泼亚甲基化合物在胺的催化下缩合Mannnich缩合（羰基胺甲基化）:胺，甲醛，和一个带有酸性亚甲基成分的化合物之间的三组分反应发生胺甲基化Michael加成:亲核碳原子对a,B-不饱和体系的共扼加成Mukaiyama醇醛缩合:Lewis酸催化下的醛和硅基烯醇醚之间的Aldol缩合Nozaki—Hiyama—KIshi反应:Cr—Ni双金属催化下的烯基卤对于醛的氧化还原加成Pechmann缩合（香豆素合成）：Lewis酸促进的酸和B—酮酯缩合成为香豆素Perkin反应:芳香醛和乙酐反应合成肉桂酸Prins反应:烯烃酸性条件下对于甲醛的加成反应Reformatsky反应.有机Zn试剂（从a—卤代酯来）对羰基的亲核加成反应Reimer—Tiemann反应:从碱性介质当中从酚和氯仿合成邻甲酰基苯酚Schlosser对Witting反应的修正不稳定的叶立德和醛发生的Witting反应生成Z—烯烃，而改进的Schlosser反应可以得到E—烯烃Stetter反应（Michael—Stetter反应）:从醛和a,B—不饱和酮可以得到1,4—二羰基衍生物。
药物合成反应(全)
加成反应
总结词
加成反应是一种在药物合成中常见的反应类型，涉及有机化合物中的双键或三键与其它原子或基团结合生成新分 子的过程。
详细描述
在药物合成中，加成反应通常用于制备含有双键或三键的化合物。例如，烯烃中的双键可以与卤素、醇、酸等发 生加成反应，生成相应的卤代烃、醇、酯等化合物。此外，炔烃中的三键也可以与氢气等发生加成反应，生成烯 烃或烷烃。
详细描述
光化学反应通常需要在特定的光源照射下进行，利用光能激发分子使其跃迁至激发态，进而发生化学变化。光化 学反应具有高选择性、高活性和环保等优点，因此在药物合成中常用于合成一些具有特定结构的化合物。
酶催化反应
总结词
酶催化反应是一种利用酶作为催化剂来加速生物体内生化反应的特殊反应。
详细描述
酶是生物体内的一种蛋白质，具有高度专一性和高效性，能够加速生物体内的生化反应。酶催化反应 具有高选择性、高活性和低污染等优点，因此在药物合成中常用于合成一些具有复杂结构的天然产物 或类似物。
压力条件
01
02
03
常压反应
大多数药物合成反应在常 压下进行，操作简便，设 备要求低。
பைடு நூலகம்
加压反应
在高压下，可以提高反应 速度和产率，缩短反应时 间。但加压设备成本高， 操作复杂。
真空反应
在真空条件下，可以降低 反应温度，减少副反应， 提高产物纯度。但真空设 备成本高，操作复杂。
溶剂选择与控制
溶剂的种类
实验废弃物的处理与环保
实验废弃物的分类
根据废弃物的性质和危害程度，将其分为一般废弃物、有害废弃物和危险废弃 物，并采取相应的处理措施。
废弃物处理
对于一般废弃物，可进行简单的分类和处置；对于有害废弃物和危险废弃物， 应按照相关规定进行无害化处理和处置，以降低对环境和人体健康的危害。
【进展】米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述
【关键字】进展米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述摘要综述了近年来米氏酸在杂环化合物合成中的应用, 涉及到吡喃环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噁唑环和异噁唑环重要杂环的形成. 大多具有反应条件温和、便利、产率较高等优点.关键词米氏酸; 杂环化合物; 合成; 应用前言1908年, Meldrum首次合成了米氏酸1 (Meldrum’sacid, 丙二酸亚异丙酯, 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮), 并以为是β-羟基异丙基丙二酸2 (β,β-二甲基-β-丙基内酯-α-羧酸) (Eq.1).仅40 年后Davidson 和Bernhard[2]给出了正确的结构. 由于米氏酸是具有强酸性(pKa＝4.97)[3]和刚性的环状结构, 以及其C-5位易发生亲电进攻, C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应, 在有机合成中用途广泛.另外, 5-酰基米氏酸易于醇解而生成β-酮酯[4], 5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应[5]. 米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体. 曾有综述[6,7]报道了米氏酸在有机合成中的应用. 最近, 关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷, 因此, 有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述. 杂环化合物广泛存在于天然产物中,随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展, 使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一.而米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用, 使得它们受到了化学工作者的广泛关注. 对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成, 特别是在合成杂环化合物领域中, 越来越受到重视.1 吡喃环化合物的形成1.1 3-羧酸香豆素及其衍生物的合成自从1988 年, Armstrong 等[8]探讨了用米氏酸和邻甲氧基苯甲醛作原料, 以两步法合成出了3-羧酸香豆No. 7 高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展959素, 又进一步深入地研究了以米氏酸和水杨醛为原料,一步法合成3-羧酸香豆素, 包括氢氧化钠[9]、Clay[10]和锂盐[11]作催化剂, 离子液体[12,13]、固相法[14]和微波[10]等手段用于该反应研究. 甚至可以用水作溶剂[15], 此方法不含催化剂, 是绿色高效地合成出3-羧酸香豆素及其衍生物3 (2)的方法.1.2 3,4-双氢香豆素及其衍生物的合成5-烯基米氏酸4 和间苯三酚反应方便地得到了3,4-二氢化香豆素5 (Eq. 3)[16]. 1.3 4-羟基香豆素及其衍生物的合成2007, Lee 等[17]报道了以苯酚和米氏酸为原料, Eaton 试剂或PPA 为闭环试剂, 两步法便利地合成出4-羟基香豆素衍生物. 随后, 高文涛等[19,20]对该方法进行了进一步的研究, 当取代基R 为供电子官能团时[18], 产物收率较高, 并尝试了中间产物不经过提纯, 即两步“一锅法”以60%～90%的收率得到4-羟基香豆素衍生物(Eq. 4). 用苯硫酚和苯胺衍生物代替苯酚进行该反应,还可用于合成4-羟基硫代香豆素衍生物、4-羟基喹啉衍生物(Eq. 5).1.4 多种取代的吡喃环化合物合成米氏酸和醛、酮反应可以很方便地得到5-烯基米氏酸中间产物[21], 然后进一步和各种取代的烯烃进行Hetero-Diels-Alder 反应, 方便高效地合成出多种取代的吡喃杂环化合物. 5-乙烯基米氏酸9 不仅仅是好的亲双烯体, 也是Hetero-Diels-Alder 反应中好的氧双烯体[22,23]. 反应产物10 可进一步转化为δ-内酯11 和γ,δ-不饱和羧酸12 (Scheme 1).Scheme 1分子内Hetero-Diels-Alder 反应也得到了一定的研究. 米氏酸和香茅醛反应得到化合物13, 它在EDDA存在下, 室温反应45 min 得到分子内Hetero-Diels-Alder反应的产物14, 同时也得到少量的烯化合物15 (Eq.6)[24～26]. 该反应具有较高的立体选择性, 导致反式二氢吡喃14 的生成. 而底物16 在同样条件下得到唯一的环加成产物顺式二氢吡喃17 (Eq. 7)[27,28]. 重要中间产物二氢吡喃19 (Eq. 8)[29], 21 (Eq. 9)[30], 23 (Eq. 10)[31], 25 (Eq.11)[32]分别由底物18, 20, 22, 24 发生Hetero-Diels-Alder反应得到.巴豆醛26a 和1 在分子筛作催化剂的条件下, 在吡啶和乙酸中回流24 h, 得到中间产物27, 进一步发生960 有机化学V ol. 30, 2010Diels-Alder分子内环加成形成28, 然后在K2CO3条件下使异构体29a转化为30a将混合物蒸馏, 以78%的收率得到(±)仲山梨酸30a. 在同样的反应条件下, 26b 作为底物, 以59%的收率合成出30b (Scheme 2)[33].Scheme 22005 年, Sabitha 等[34]报道用Proline-催化多米诺反应(Knoevenagel/Hetero-Diels-Alder/消除), 用米氏酸1和化合物31 为原料以95%的产率一锅法方便高立体选择性的合成出吡喃环化合物32. 用底物芳香醛系列化合物33 和米氏酸1 反应, 得到系列吡喃环化合物34(Scheme 3).Scheme 3同年, Sabitha等[35]又将D,L-Proline应用到对米氏酸1、邻羟基醛糖35 和吲哚36 三分子的缩合反应中进行催化, 用一锅法高立体选择性、高产率的得到吡喃化合物37 (Eq. 12).1.5 3-取代的4-甲醛-2-吡喃酮化合物的合成化合物39和取代的米氏酸38反应以65%～90%的收率得到化合物40, 进一步脱保护得到3-取代的4-甲醛-2-吡喃酮化合物41 (Scheme 4), 但当R＝H 时, 即和米氏酸反应, 没有得到所预期的产物[36].Scheme 4No. 7 高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展9611.6 取代的γ-吡喃酮化合物的合成5-酰基米氏酸42 和乙烯基醚43 反应, 脱去一分子丙酮同时进行闭环, 经中间产物44 脱羧, 然后在PTSA-H2O 混合溶液中回流以40%～85%的产率得到γ- 吡喃酮45 (Scheme 5). 取代的酰氯和取代的乙烯基醚的使用可制备单取代、二取代以及三取代吡喃酮[37]. Scheme 51.7 4-羟基吡喃酮化合物的合成当5-酰基米氏酸分子内含有羟基时, 可发生分子内开环反应形成4-羟基吡喃酮化合物. 如5-(β-羟基-酰基) 米氏酸46 加热得到4-羟基吡喃酮化合物47 (Eq. 13)[38]. 5-(β-羰基-酰基)和5-(β-羟基-酰基)米氏酸48 也可进行分子内反应, 开环得到4-羟基吡喃酮衍生物49 和50 (Scheme 6) [39～41].Scheme 65-酰氧基米氏酸52和酰氯51反应得到中间产物53,然后经闭环等多步反应可得到化合物54 (Scheme 7)[42].1.8 Gelastatin化合物的合成2003年, Lee 等[43]报道了具有抗肿瘤活性的金属蛋Scheme 7白酶基体抑制剂58的全合成. 用米氏酸作原料, 合成出5-取代的米氏酸55, 在K2CO3和DMF 的存在下进一步反应, 以87%的收率合成出5,5-二取代的米氏酸, 然后在TEBA和THF的存在下, 室温反应得到化合物吡喃环57, 再经多步反应得到最终产物58 (Scheme 8).Scheme 82 吡啶环化合物的形成2.1 吡啶杂环化合物的合成多组分一锅法反应(Multicomponent reaction)对有机化学家来说是设计构建多种多样化合物的有用工具. 比如: 醛、米氏酸1 和化合物59 通过多组分反应得到化合物60 (Eq. 14)[44], 吡啶环化合物62 (Eq. 15)[45], 64 (Eq.16)[46,47], 66 (Eq. 17)[48,49], 68 (Eq. 18)[50], 71 (Eq. 19)[51]和74 (Eq. 20)[52]也可按多组分一锅法反应得到.2.2 喹啉酮化合物的合成米氏酸1 和二硫化碳反应以32%～77% 的收率得到化合物75, 进一步和格氏试剂反应以52%～90%的收率生成化合物76, 然后和芳胺反应以54%～87%的收率合成出5-芳胺基烯基米氏酸衍生物77, 最后在加热的条件下以60%～96%的产率得到喹啉酮化合物78(Scheme 9)[53,54].962 有机化学Vol. 30, 2010Scheme 9No. 7 高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展963Schiff 碱79 和米氏酸在TEBAC 相转移催化作用下, 用水作溶剂以75%～81%的收率合成出4-芳基取代喹啉酮衍生物80, 且伴随有少量的螺旋化合物81 (Eq. 21)生成[55].黄宪等[56]研究了用固相法合成出化合物82, 进一步反应得到喹啉酮化合物83 (Eq. 22).2.3 6-芳基吡啶-2,4-酮化合物的合成酰氯化合物84 和1 发生酰化反应生成5-酰基取代的米氏酸85, 然后进一步闭环得到6-芳基吡啶-2,4-酮化合物87 (Scheme 10)[57].Scheme 102.4 喹啉化合物的合成真空闪蒸分解(FVP)法在有机合成中应用广泛. 5-烯基米氏酸可经FVP, 脱去一分子丙酮和一分子CO2,得到亚甲基乙烯酮类, 再脱一分子CO 得到亚甲基碳烯类化合物[58～68]. 利用该法可以合成多种杂环化合物, 但由于热裂解反应所需温度过高(＞300 ℃), 具有一定的局限性, 因此本文仅部分进行了介绍.Wentrup等[69]研究了化合物88的热解反应, 通过红外光谱监测发现发生了重排而得到化合物90, 然后闭环得到了一系列的喹啉衍生物91 (Scheme 11).Scheme 113 呋喃环化合物的形成在米氏酸1 和(R)-(＋)-柠檬烯在硝酸铵铈(IV)(即CAN)存在条件下发生自由基加成反应, 然后闭环得到3-羧酸呋喃酮化合物93, 最后在多聚-4-乙烯吡啶存在条件下脱羧得到呋喃环化合物94 (Scheme 12)[70]. Scheme 12米氏酸1 和醛95 发生缩合得到5-烯基取代米氏酸96, 进一步和格氏试剂发生共轭加成, 然后脱金属得到三取代4-氢呋喃或γ-丁内酯97. 在合成呋喃化合物(X＝H)时没有立体选择性, 在合成γ-丁内酯(X＝O)时产率较高, 且立体选择性也较高(Scheme 13)[71].Scheme 13964 有机化学Vol. 30, 2010Campaigne和Beckman等[72～74]研究发现, 当用浓硫酸处理5-烯基米氏酸98 时可得到α-羧酸-γ-内酯99, 可进一步转化成化合物100 和101 (Scheme 14). Scheme 14丛志奇等[75]用氯酮和米氏酸反应, 分别探讨了用吡啶、NaH 和三乙胺作碱进行催化反应, 用苯和二氯甲烷作溶剂以70%～85%收率得到化合物104, 且伴随有少量化合物105 生成(Scheme 15).Scheme 155-(2-烷氧基)-米氏酸106 在乙酸水溶液中进行水解, 然后进行NaBH4还原闭环, 或先选择性地还原酮官能团, 然后加热闭环方便地制备内γ-丁内酯化合物107 (Eq. 23)[76].化合物108 溶于二氯甲烷中, 并滴加入二氯甲烷溶解的亚烷基-米氏酸109 的混合液中, 室温搅拌生成闭环产物110 (Eq. 24)[77].4 吡咯环化合物的形成胺类化合物很容易和5-亚乙基米氏酸111反应, 开环得到中间产物112, 进一步闭环形成吡咯环化合物113 (Scheme 16)[78,79]. 将胺换成底物114 和5-亚乙基米氏酸111 反应可得到中间产物115, 经闭环得到化合物116 (Scheme 17)[80].Scheme 16Scheme 17有氨基官能团存在的5-酰基米氏酸117, 加热后可转化为内酰胺化合物118 (Eq. 25)[81～85].先后有Chuche 等(Scheme 18)[86]和Wentrup等[87]用5-烯基米氏酸为底物, 提供出一种高效的合成形成吡咯环的方法.5 噁唑环化合物的形成2000年, Almqvist所在实验小组[88]报道了5-酰基米No. 7 高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展965 Scheme 18氏酸125和化合物126在苯作溶剂的酸性条件下得到β-内酰胺化合物128. 2005 年, 该实验组[89]再次报道了该反应, 认为生成的化合物是双环1,3-噁唑化合物127(Scheme 19), 而不是化合物128, 并认为米氏酸125 经历了中间产物129.2006 年, 该实验组[90]又用5-酰基米氏酸和底物130, 132 反应得到喹啉化合物131, 133 (Scheme 20), 进一步验证了经历中间产物129 的过程.6 异唑环化合物的形成5-取代的3-异唑136 可以用米氏酸为原料, 经三步反应得到. 首先以74%～100%的收率将米氏酸转化为酰基米氏酸衍生物133, 然后和N,O-双(叔丁氧羰)羟胺进行胺解反应, 以53%～91%的收率得到N,O-二叔丁氧羰-β-酮异羟肟酸135, 最后在浓盐酸的条件下闭环, 以76%～99%的收率得到目标化合物136 (Scheme 21)[91]. Scheme 19Scheme 20Scheme 21966 有机化学Vol. 30, 20107 展望近年来, 米氏酸在有机合成中发挥了非常重要的作用, 尤其在杂环化合物的形成方面得到了广泛应用. 米氏酸展现出了丙二酸、丙二酸二乙酯以及丙二腈等化合物无法比拟的应用前景. 对米氏酸衍生物的应用还有许多领域值得深入研究, 随着新反应和新技术的发展以及研究的深入, 我们相信米氏酸及其衍生物将会有更为广阔的应用前景.References1 Meldrum, A. N. J. Chem. Soc. 1908, 93, 598.2 Davidson, D.; Bernhard, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3426.3 Pihlaja, K.; Seilo, M. Acta Chem. Scand. 1969, 23, 3003.4 Oikawa, Y.; Sugano, K.; Yonemitsu, O. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087.5 Endo, T.; Kihara, N.; Mizukami, S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7437.6 (a) McNab, H. Chem. Soc. Rev. 1978, 7, 345.(b) Chen, B. C. Heterocycles 1991, 32, 529.(c) Bonifáico, V. D. B. Synlett 2004, 1649.(d) Gerencsér, J.; Dormán, G.; Darvas, F. QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 439.7 Ivanov, A. S. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 789.8 Armstrong, V.; Soto, O.; Valderrama, J. A.; Tapia, R. Synth. Commun. 1988, 18, 717.9 Shirokova, E. A.; Segal, G. M.; Torgov, I. V. Bioorg. Khim. 1988, 14, 236.10 Bandgar, B. P.; Uppalla, L. S.; Kurule, D. S. 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Terahedeon Lett. 1986, 27, 1075.65 Tseng, J.; McKee, M. L.; Shevlin, P. B. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1880.66 Wentrup, C.; Lorencak, P. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1880.67 Cheikh, A. B.; Dhimane, H.; Pommelet, J. C.; Chuche, J. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5919.68 Wentrup, C.; Blanch, R.; Bredhl, H.; Gross, G. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1874.69 Briehl, H.; Lukosch, A.; Wentrup, C. J. Org. Chem. 1984, 49, 2772.70 Solabannavar, S. B.; Helavi, V. B.; Desai, U. V.; Mane, R.B. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4535.71 Pearson, A. J.; Mesaros, E. F. Org. Lett. 2002, 4, 2001.72 Campaigne, E.; Beckman, C. Synthesis 1978, 385.73 Campaigne, E.; Frierson, M. R. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 235.74 Campaigne, E.; Raval, P.; Beckman, C. J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 1261.75 Cong, Z.-Q.; Yin, B.-Z.; Jin, L.-Y.; Chen, T.; Li, G.-L. Chem. Reag. 2003, 25, 321 (in Chinese).(丛志奇, 尹炳柱, 金龙一, 陈铁, 李国雷, 化学试剂,2003, 25, 321.)76 Zaúyalov, S. I.; Ezhova G. I.; Kravchenko, N. E. Izv. Akad. Nauk SSSX Ser. Khim. 1987, 667 [Chem. Abstr. 1987, 108, 5933].77 Habibi, A.; Lori, E. S.; Shockravi, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1075.78 Singh, R. K.; Danishefsky, S. Org. Synth. 1981, 60, 66.79 Freidinger, R. M. J. Org. Chem. 1985, 50, 3631.80 Ortiz, C.; Greenhouse, R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2831.81 Ewing, W. R.; Joullie, M. M. Heterocycles 1988, 27, 2843.82 Jouin, P.; Castro, B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1177.83 Li, B. Q.; Franck, R. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2629.84 Smrcma, M.; Maler, P.; Majerová, E.; Guerassina, T. A.;Eissenstat, M. A. Tetrahedron 1997, 53, 12867.85 Ma, D.; Ma, J. Y.; Ding, W. L.; Dai, L. X. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2365.86 Pommelet, J. C.; Dhimane, H.; Chuche, J. J. Org. Chem. 1988, 53, 5680.87 Wentrup, C.; George, L.; Wong, M. W. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1437.88 Emtenäs, H.; Soto, G.; Hultgren, S. J.; Marshall, G. R.; Almqvist, F. Org. Lett. 2000, 2, 2065.89 Pemberton, N.; Emtenäs, H.; Boström, D. Org. Lett. 2005, 7, 1019.90 Pemberton, N.; Jakobsson, L. Org. Lett. 2006, 8, 935.91 Sørensen, U. S.; Falch, E.; Krogsgaard, L. P. J. Org. Chem. 2000, 65, 1003.(Y0907201 Zhao, X.)__此文档是由网络收集并进行重新排版整理.word可编辑版本！。
SMILES表达式的子结构关系检测算法
SMILES表达式的子结构关系检测算法彭彬;刘钊;顾进广【摘要】为理解SMILES表达式中包含的结构信息,判断化合物之间的结构关系,提出一种检测SMILES表达式之间子结构关系的算法.依据常见原子、化学键和原子间的支链关系,将SMILES表达式切割成一个个不可再分的片段,通过比较切片种类、切片对应的数量判断表达式之间是否具有子结构匹配关系.实验结果表明,该算法简单、准确性高,可为化合物检索及MOL文件分类作参考.%To understand the structural information contained in the SMILES expression,and to determine the structural relationship among the compounds,an algorithm for detecting the sub structure relationship between SMILES expressions was proposed.Based on the common atom,chemical bond,and the branching relationship between atoms,SMILES expression was sliced into indivisible fragments.The types and the numbers of fragments were compared to determine whether a matching relationship existed between substructures.This algorithm is simple with high accuracy.It is a referencefor the compound search and MOL file classification.【期刊名称】《计算机工程与设计》【年(卷),期】2018(039)003【总页数】6页(P746-751)【关键词】SMILES表达式;SMARTS表达式;子结构关系;结构切片;结构匹配;化工香料【作者】彭彬;刘钊;顾进广【作者单位】武汉科技大学计算机科学与技术学院,湖北武汉430065;武汉科技大学智能信息处理与实时工业系统湖北省重点实验室,湖北武汉430065;武汉科技大学计算机科学与技术学院,湖北武汉430065;武汉科技大学智能信息处理与实时工业系统湖北省重点实验室,湖北武汉430065;武汉科技大学计算机科学与技术学院,湖北武汉430065;武汉科技大学智能信息处理与实时工业系统湖北省重点实验室,湖北武汉430065【正文语种】中文【中图分类】TP301.60 引言寻找一种方法能精确简洁地获取化合物结构信息是化合物检索研究领域首先需要解决的问题[1]。
[1,2]-Meisenheimer重排
![[1,2]-Meisenheimer重排](https://img.taocdn.com/s3/m/54f33fc8370cba1aa8114431b90d6c85ec3a88f1.png)
[1,2]-Meisenheimer重排叔胺的N-氧化物通过[1,2]-σ单电子重排得到O-取代羟胺的反应。
1919年J. Meisenheimer在氢氧化钠水溶液中加热N-苄基-N-甲基苯胺-N-氧化物重排为O-苄基-N-甲基-N-苯基羟胺。
反应特点1、长链和环状底物都可以发生此反应，四元到十元环胺都可以通过此反应扩环；2、发生重排的取代基一般是能够形成稳定自由基的基团（如苄基或二苯甲基等）；3、迁移基团是手性中心时，会消旋；4，取代基的烷基β位有氢原子时，可以发生Cope消除副反应。
反应机理叔胺N-氧化物先均裂为两个自由基，接着重组为O-取代羟胺。
反应实例【Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 811-813.】【J. Med. Chem. 1989, 32, 671-674】【Tetrahedron 1996,52, 14563–14576】【Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4697–4699】相关文献1. Meisenheimer, J. Ber. 1919, 52, 1667–1677.2. Castagnoli, N., Jr.; Craig, J. C.; Melikian, A. P.; Roy, S. K. Tetrahedron 1970, 26,4319–4327.3. Johnstone, R. A. W. Mech. Mol. Migr. 1969, 2, 249–266. (Review).4. Kurihara, T.; Sakamoto, Y.; Tsukamoto, K.; Ohishi, H.; Harusawa, S.; Yoneda, R. J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, 81–87.5. Yoneda, R.; Sakamoto, Y.; Oketo, Y.; Minami, K.; Harusawa, S.; Kurihara, T. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3749–3752.6. Kurihara, T.; Sakamoto, Y.; Takai, M.; Ohishi, H.; Harusawa, S.; Yoneda, R. Chem.Pharm. Bull. 1995, 43, 1089–1095.7. Yoneda, R.; Sakamoto, Y.; Oketo, Y.; Harusawa, S.; Kurihara, T. Tetrahedron 1996,52, 14563–14576.8. Yoneda, R.; Araki, L.; Harusawa, S.; Kurihara, T. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 853–856.9. Menguy, L.; Drouillat, B.; Marrot, J.; Couty, F. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4697–4699.参考文献一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, [1,2]-Meisenheimer rearrangement，page 390.二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó,Meisenheimerrearrangement, page 282-283.。
Smiles重排反应在合成噻嗪酮及硫氮杂卓酮类化合物中的应用研究的开题报告
Smiles重排反应在合成噻嗪酮及硫氮杂卓酮类化合
物中的应用研究的开题报告
一、研究背景
Smiles重排反应是一种将有机分子通过断裂σ键形成烯丙基或甲基碳离子的反应。
随后，该碳离子与邻近的基团再次结合形成新的σ键。
这种反应被广泛应用于有机合成中，特别是在构建环状化合物和合成杂环时。
噻嗪酮和硫氮杂卓酮类化合物富含有独特的生物活性，如抗菌、抗
病毒、抗肿瘤、抗炎性和神经保护等。
因此，对于这些化合物的合成方
法的研究具有重要意义。
二、研究目的
本研究旨在探究Smiles重排反应在合成噻嗪酮和硫氮杂卓酮类化合
物中的应用，并优化反应条件以提高产率和纯度。
三、研究内容和方法
1. 合成一系列不同结构的噻嗪酮和硫氮杂卓酮类化合物，利用Smiles重排反应进行构建。
2. 优化反应条件，包括反应物浓度、反应时间和反应温度等。
3. 通过红外光谱、核磁共振、高分辨质谱等手段对产物进行鉴定。
4. 测定产物的生物活性，如抗菌性、抗肿瘤性等。
四、预期成果
1. 确定Smiles重排反应在合成噻嗪酮和硫氮杂卓酮类化合物中的应用价值，并解析反应机理。
2. 优化反应条件，提高产率和纯度。
3. 合成一系列具有生物活性的噻嗪酮和硫氮杂卓酮类化合物。
4. 探索这些化合物的生物活性和临床应用前景。
五、经费预算
本项目的经费预算为XXX元，主要用于购买实验材料和仪器设备。
其中XXXX元用于购买化学试剂和生物试剂，XXXX元用于购买核磁共振和高分辨质谱仪，XXXX元用于购买其他小型实验仪器和耗材。
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N O N
Idea
R1 R R2 N O O 4 5 N N R1 R3 R4 N O N
Heterocycles 63: 1, 75-85, 2004.
Synthesis of Pyridooxazine– Tetrahydroisoquinoline (5)
R1 R2 R
3
R1 R2 HO NH + Br Cl 9 R1 R
VCR Accumulationa with a Compound Concentration of Compound 1 g/mL
104 135 157 136 115 73 141 95 118 97 103
10 g/mL
238 192 146 179 362 334 381 125 101 92 353
Comparative test in cytotoxicity against Leukemia
HL60 cells.
Application to the Synthesis of Bioactive Compound (5)
R1 R2 R3 R4
5
Designed Pyridooxazine–tetrahydroisoquinoline
Pyrido-thiazinones (3)
R
N O O
N N
R R1
N R1 O N
Pyridazinooxazine-tetrahydroisoquinolines (4)
Pyridooxazine-tetrahydroisoquinolines (5)
O-N-Type Smiles Rearrangement on the Pyridazinone Ring
X HY EWG
X HX Y EWG Scheme 1
Y EWG
Project
Design of the Target Compounds
R N O O O N N O N R N O S N R N
O
R1
Pyridazino-oxazinones (1)
Pyrido-oxazinones (2)
R1= R1= R1= R1= R1= R1= R1= R1=
CH3 CH2=CHCH2 p-FPhCH2 p-CIPhCH2 p-BrPhCH2 p-CH3PhCH2 p-CH3OPhCH2 p-t-ButPhCH2
Reversal of MDR in K562 cells by CSA-121.
R O NH Cl 6 +
R HO Cl O 7 N N base THP O NH Cl O 8
O O N N Smiles THP rearrangement cyclization O O N R 1 N N THP
Synth. Commun. 34: 8, 1399-1405, 2004
Mechanism
J. Org. Chem. 68, 7918-7920, 2003.
Mechanism
R NH + Cl 6 HO 9 O 10 R Br N base O NH Br N O O Br R R O
O N R 2
N
O
J. Phys. Org. Chem. 21, 215-218, 2008.
Smiles Rearrangement and its Applications in the Synthesis of Heterocyclic Compounds
Chen MA
School of Chemistry and Chemical Engineering Shandong University P. R. China
5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g 5h 5i 5j Verapamil
Cytotoxic activity of compounds (5a-5j) against leukemia HL60 cells and human epidermoid carcinoma KB cells
Compound
Introduction
Smiles rearrangement falls under a broad category of intramolecular aromatic nucleophilic substitution of an appropriately placed nucleophile (YH) onto aromatic rings possessing a strong electron withdrawing group and a leaving group (X) properly positioned as shown in the Scheme 1. This rearrangement is one of the best base-catalyzed rearrangements which involves a Meisenheimer complex. The nucleophilic group in this rearrangement has included alcohols, phenols, amines, amides and sulfonamides. The leaving group is often an ether, sulfide, sulfoxide or sulfone.
2
Cs2CO3, CH3CN N reflux R3 R4 N O O 2 R1 R
2
R
4
O
N
6
NaBH4 CH3OH, rt
R3 R
N HO
4
BF3 (C2H5)2O CH2Cl2, rt R3 R4 5
-
N O N
O 18
N
Chem. Lett. 35, 1010-1011, 2006. .
The various substituted Pyridooxazine– Tetrahydroisoquinolines
R
N O O 4
N N R1
Designed Pyridazinooxazine-tetrahydroisoquinoline
The Synthesis of Pyridazinooxazinetetrahydroisoquinolines (4)
H N R O 6 Cl + HO Cl O 7 N N O K2CO3, CH3CN reflux R O O O 1 N N N O
5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g 5h 5i 5j
HL60 IC50 (g/mL)a
8.5 >20 >20 13.4 >20 >20 4.3 2.5 >20 >20
KB IC50 (g/mL)a
3.1 14.2 >20 7.6 >20 >20 1.9 1.2 >20 >20
Conclusions
OCH3 OCH3
O
N
N N O O
O
O-N-Type Smiles Rearrangement on the Pyridine Ring
R O R NH + Cl 6 HO 9 O 10 cyclization Br N base O NH Br N Smiles rearrangement O O N R 2 N
O O N O 5e N
O O N O 5f N
The effect of compounds (5a-5j) on the cellular accumulation of VCR in multidrug-resistant MCF7-ADR human breast cancer cells
R NaBH4 MeOH, r.t. HO
N O O 16
N N O
BF3-Et2O CH2CI2, r.t.
R
N O O 17
N N H
R1-X, K2CO3 DMF, r.t.
R
N O O 4
N N R1
Heterocycles 63: 1, 75-85, 2004.
X-ray structure of compound 4
R1 R2 R3 R4 5 N O N
5a: R1 = R4 = H, R2 = R3 = OCH3 5b: R1 = R4 = H, R2 = OCH3, R3 = CH3 5c: R1 = R3 = R4 = H, R2 = OCH3 5d: R1 = R3 = CH3, R2 = OCH3, R4 =H 5g: R1 = H, R2 = R3 = R4 = OCH3 5h: R1 = R4 = H, R2 = OCH3, R3 = Cl 5i: R1 = R3 = R4 = H, R2 = N(C2H5)2 5j: R1 = R4 = H, R2 = N(C2H5)2, R3 = C2H5
S-N-Type Smiles Rearrangement on the Pyridine Ring
R O R NH + SH 13 Cl O2N N base O NH O2N S 14 15 N Smiles rearrangement cyclization O S N R 3 N
Tetrahedron Lett. 48, 7476-7479, 2007.
A convenient process for the preparation of pyridazinooxazinones, pyrido-oxazinones, and pyrido-thiazinones was described by Smiles rearrangement methodology. The mechanism of Smiles rearrangement was discussed and explained by a computational study. Some bioactive molecules were synthesized by Smiles rearrangement as key step. The synthesized candidates shown multidrug resistance (MDR) modulating activity.