19章-药物制剂的新剂型ok

• 硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、 硝酸异山梨醇酯、左炔诺孕酮、尼群地平、和噻吗 洛尔、吲哚美辛。
经皮给药特点：
• 1、避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，药物可长时间持续扩散进入 血液循环，提高了治疗效果。
– 硝酸甘油口服给药有90%的药物被肝脏破坏，而舌下给药则维持时间很短，但硝酸甘油的 TDDS则维持24小时有效浓度。
(二）设计要求
• 略
(三）缓释、控释材料的选择
• 缓释、控释制剂中主要起缓释、控释作用 的辅料多为高分子聚合物 • 有骨架材料、包衣材料和致孔剂
三、缓释、控释制剂的分类
• 分为三大类
– 包衣型 – 骨架型 – 渗透泵型
1、包衣型缓控释制剂
• •
–
用包衣材料对片剂进行包衣 根据衣料的性质和用途不同大致可分为以下几类：
•
– – –
2）溶蚀性骨架片
药物与蜡质制成。 药物是通过骨架中的孔道扩散或借骨架材料的逐渐溶蚀而释放出来。 骨架材料:蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、 巴西棕榈蜡等。
•
– – – –
3）不溶性骨架片
药物与不溶于水的骨架材料制成片剂。 适于水溶性药物。 消化液会渗入骨架孔隙中，将药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢扩散和释放出 来。骨架几乎没有变化，随大便排出体外。 不溶性骨架材料有：乙基纤维素（MC)、聚乙烯、聚氯乙烯。
• • • • • 硝酸甘油为主药， 乙醇为溶剂，硬脂酸、十六醇、聚维酮（PVP)为骨架材料， 微晶纤维素为干燥黏合剂兼有助流作用， 乳糖为填充剂， 微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂。
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【制法】
– –
•
【用途】
–
3.维拉帕米渗透泵片
• ①片芯处方
– – – – – – 盐拉帕米(40目）2850g 聚环氧乙烷(40目、分子量500万）60g 乙醇 1930ml 甘露醇(40目）2850g 聚维酮（PVP)120g 硬脂酸(40目）115g
五、制备举例
• 1.盐酸二甲双胍缓释片
– 【处方】盐酸二甲双胍
• • • • • •
500g
HPMC(KIOOM) 344g 微晶纤维素 100g 95%乙醇 适量 竣甲基纤维素钠51g HPMC(E5M) 9.5g 硬脂酸镁 10g共制1000片
–
【制法】
• 将盐酸二甲双胍与竣甲基纤维素钠混合均匀，加95%乙醇适量制成软材，制粒，干燥;再加人 HPMC(KIOOM)、HPMC(E5M)和微晶纤维素混合均匀、整粒，加硬脂酸嫌灌匀，压片即得。 2型糖尿病患者，也用于肥胖症 盐酸二甲双胍为主药 羧甲基纤维素钠、HPMC(K100M)、HPMC(E5M)为骨架材料 微晶纤维素为干燥黏合剂兼有助流作用 95%乙醇为润湿剂 硬脂酸镁为润滑剂。
•
②包衣液处方
– – – 醋酸纤维素（乙酰基值39.8%)47.25g 醋酸纤维素（乙酰基值32%)15.75g 二氯甲烷 1755ml
– 羟丙基纤维素22.5g – 聚乙二醇3350 4.5g – 甲醇735ml
3.维拉帕米渗透泵片
• 【制法】
– ①片芯制备:
• • 将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5分钟;将 PVP溶于乙醇，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20分钟，过10目筛制粒，于50度干燥18小时，经10目筛整粒后，加入 硬脂酸混匀，压片。制成每片含主药120mg，硬度为9.7kg的片芯。 用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上的衣层增重为15.6mg。 将包衣片置于相对湿度50%、温度50环境中，存放45〜50小时，再在50度干燥箱中干燥20-25小时。 上下两面对称处各打一释药小孔，孔径为254um。
第十九章 药物制剂的新剂型
主要内容
• 缓释控释制剂 • 经皮给药制剂 • 靶向制剂
第一节 缓释制剂与控释制剂
一、缓释、控释制剂的含义与特点
• 缓释制剂
– 在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的 制剂 – 布洛芬缓释胶囊、茶碱缓释片。
• 控释制剂
– 在预定的时间内以零级释放速度释放药物的制 剂 – 维拉帕米渗透泵片、氯化钾渗透泵片
2、骨架型缓控释制剂
•
– –
• • • •
1）亲水凝胶骨架片
释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合用过程 亲水凝胶骨架材料可分四类:
①天然:如海藻酸钠、琼脂、明胶、西黄耆胶 ②纤维素类:MC、竣甲基纤维素钠、)羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素（HPMC) ③多糖类:如半乳糖、壳多糖、甘露聚糖和脱乙酰壳多糖等; ④髙分子聚合物：乙烯聚合物、丙烯酸聚合物、、PVA、PVP)。
–
–
• •
①制备丸芯：以40目左右的蔗糖粒子为芯核，用含适量乙醇的 糖浆为黏合剂，在滚动下撒人100目的药物细粉，制成药物与糖 芯重量比为1:1的药芯小丸。 ②包微孔衣膜:以乙基纤维素为膜材，加人致孔剂PEG6000、增 塑剂邻苯二甲酸二乙酯，以丙酮/乙醇为溶剂，将丸芯包衣膜。
3、肠溶膜控释片
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【用途】
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【处方分析】
2.硝酸甘油缓释片
• 【处方】
– – – – – – – – – – 硝酸甘油2.6g(10%乙醇溶液29.5ml) 硬脂酸60g 十六醇66g 聚维酮（PVP)31g 微晶纤维素58.8g 微粉硅胶5.4g 乳糖49.8g 滑石粉24.9g 硬脂酸镁1.5g 共制1000片 ①将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60T，使熔融。将微晶 纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时。 ②将上述黏稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒。30T：干燥，整粒，加人 硬脂酸镁，压片。 主要用于冠心病心绞痛的治疗及预防。 【处方分析】
缓释、控释制剂的特点
• 1、可以减少服药次数。 • 2、使血药浓度平稳，避免或减小 峰谷现象 • 3、可减少用药的总剂量。
二、缓释、控释制剂的设计
• (一)药物的选择
– 半衰期短(t1/2为2~8小时）的药物适于制成缓 释、控释制剂 – 半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般 不宜制成缓释、控释制剂
在药物片芯外包肠溶衣膜，再包上含药的 糖衣层而制得。 如普萘洛尔长效控释片
– 60%药物以羟丙甲纤维素为骨架材料制成片 芯 – 40%药物掺在外层糖衣中，在片芯与糖衣之 间隔以肠溶衣 – 片芯基本以恒度缓慢释药，可维持药效12小 时以上。
4、渗透泵片
• • • • • • 由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。 半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素 渗透压活性物质(渗透压促进剂）常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露 糖的不同混合物; 推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂、膨胀剂，能吸水膨胀，产生 推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用聚羟甲基丙烯酸烷基 酯和PVP等。 除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、黏合剂、润滑剂、润 湿剂等。 制备过程包括片芯制备、包控释衣膜和激光打孔。前两个步骤与相 应的普通制剂的制备操作相同，激光打孔是采用特殊的激光打孔机 器在片面上打出小释药孔，其大小与药物的释放速率有着直接的关 系。
– –
片与消化液接触时，致孔剂遇水就会溶解，在膜上形成微孔或孔道，使衣膜具有通透性。衣膜 在胃肠道内不被破坏，最后排出体外。 如磷酸丙吡胺缓释片
• • 先按常规制成片芯
– (直径11mm，硬度4~6kg，20分钟内药物溶出80%)。
然后用低黏度乙基纤维素、醋酸纤维素及聚甲基丙烯酸酯为包衣材料，PEG类为致孔剂，蓖麻油、邻苯 二甲酸二乙酯为增塑剂，以丙酮为溶剂配制包衣液进行包衣。
– – – – 起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度; 剂量较小，每日超过5mg的药物难以制成TDDS; 对皮肤有刺激性和过敏性的药不宜设计成TDDS 生产工艺和条件也较复杂。
(二）经皮给药制剂的分类与组成
• 分类：
– 膜控释型:
• 药物被控释膜成贮库，由控释膜控制药物释放速度。 • 硝酸甘油贴剂、东莨菪碱贴剂、雌二醇贴剂、可乐定贴剂。
• 采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂， 能黏附于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的 的黏膜处，缓慢释放药物，并由黏膜吸收以达 到局部治疗或全身治疗目的。 常由生物黏附性聚合物与药物混合组成片芯， 再用此聚合物围成外周，最后再加覆盖层即得。 生物黏附性高分子聚合物有卡波普、羟丙基纤 维素、竣甲基纤维素钠等。 普萘洛尔生物黏附片
• •
2、维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。 3、延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。
– – 东莨菪碱TDDS、雌二醇TDDS,1次给药可维持3天 可乐定TDDS，1次给药可维持1周。
• •
4、患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，使用方便。 局限性
四、缓释、控释制剂常见种类
• (一)缓释制剂常见种类 • 1.亲水性凝胶骨架片
– 制备工艺与普通片剂相同，区别是所用辅料不 同。 – 主要辅料为羟丙甲纤维素，遇水后形成凝胶。 – 对于水溶性较大的药物，除了应用亲水性骨架 材料外，为了降低释放速率，可加入少量不溶 性骨架材料，如乙基纤维素、聚丙烯酸树脂。 – 产品:硝苯地平缓释片、茶碱缓释片、酒石酸美 托洛尔缓释片。
4、胃内滞留片
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• • • •
能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放 时间。 可在胃内滞留达5~6小时。 由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成。
为提高滞留能力，有时加入疏水性而密度小的 酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类等。 加入乳糖、甘露糖等可加快释药速率，加入聚 丙烯酸酯可减缓释药速度。
5、生物黏附片
2、膜控释小丸
• • 由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。 将药物与辅料，按照制丸工艺要求制成丸芯，然后用亲 水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣或肠溶衣给小丸分 别包上不同衣膜，还可以将这些小丸按照不同释放速率 制成不同颜色，装人同一胶囊中。 由于包衣膜材料不同，释药速率也不相同，因此可达到 接近恒速的释放效果。 如阿司匹林控释小丸
3、渗透泵型控释制剂
• 1）单室渗透泵片:
– – – – – 片由片芯、包衣膜和释药小孔组成。 片芯:包含药物和促渗透剂; 包衣膜:由水不溶性聚合物如CA、EC、EVA组成，在 胃肠液中形成半渗透膜； 释药小孔:是用激光在包衣膜开一个或数个小孔 图19-3单室渗透泵片示意图
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2）双室渗透泵片:
– – 与单室相比，多一个膨胀室 图19-4
– –
②包衣:
• • •
③打孔:
•
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【用途】
– – – 心律失常、心绞痛。 ①释药速率随膜的厚度增加而减小; ②孔径大小影响释药速率，孔径过大则药物通过小孔的扩散不可忽略，过小则药物不易释出。
【注意事项】
第二节 经皮给药制剂
(一）经皮给药制剂的含义与特点
– 经皮给药制剂=经皮吸收制剂=经皮给药系统 =TDDS=TTS – 1974年，东莨菪碱贴剂 – 1981年，硝酸甘油的透皮制剂 – 产品：
蜡质包衣材料:
• • 鲸蜡、巴西棕榈蜡 颗粒包衣，然后压片 乙基纤维素、醋酸纤维素 不溶性 加致孔剂
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微孔包衣材料:
• • •
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胃溶性包衣材料:
•
•
如羟丙甲纤维素遇水能迅速水化形成高黏型的凝胶层，阻滞药物的 释放。
不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料，可制成肠溶性膜包衣缓控 释制剂。
肠溶性包衣材料:
– 将HPC与卡波普940以1:2磨碎混合。取普萘洛尔加 入以上混合聚合物中制成。
•
•
(二）控释制剂常见种类
• 1、微孔膜包衣片–源自–将水溶性药物按照一般片剂工艺要求制备成片芯，包衣即成微孔膜包衣片。
包衣液的组成可能有
• • • • 衣膜材料(常为胃旸道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等) 致孔剂（如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质) 水不溶性的粉末(如滑石粉、二氧化硅等) 起速释作用同时可兼作致孔剂的药物。
2、溶蚀性骨架片
• • • 由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成。 通过孔道扩散与骨架溶蚀控制药物释放 制备技术为熔融技术、溶剂蒸发技术。
3、不溶性骨架片
• • • 使用不溶性的骨架材料制成。 例如乙基纤维素用乙醇溶解，然后按湿法 制粒、压片。 此类骨架片有时释放不完全，大剂量的药 物不宜制成此骨架片，这类骨架片现巳很 少应用。