药物化学 第四章 镇痛药
药物化学习题三 第四章解热镇痛药和镇痛药)
26.化学名为 2-（4-异丁基苯基）丙酸的药物名称为
A.芬布芬
B.布洛芬
C.萘普生
D.酮洛芬
E.萘丁美酮
答：B
27.双氯芬酸钠的化学名为 A.2-[（2，3-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 B.2-[（2，4-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 C.2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯甲酸钠 D.2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠 E.2-[（2，4-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠 答：D
A.双氯芬酸钠
B.对乙酰氨基酚
D.酮洛芬
E.萘普生
答：B
C.布洛芬
22.下列药物中，哪个药物结构中不含有羧基却具有酸性
A.吲哚美辛
B.美洛昔康
C.布洛芬
D.阿司匹林
E.舒林酸
答：B
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23.药典中采用下列那种方法检查阿司匹林中的水杨酸杂质 A.与乙醇在浓硫酸存在下生成具有香味的化合物 B.检查是否有酸味 C.与铁盐溶液呈色 D.检查水溶液的酸性 E.检查碳酸钠中的不溶物 答：C
答：B
30.化学名为 2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸的药物的临床主要用
途是
A.抗精神病药物
B.抗痛风药物
C.非甾体抗炎药
D.分离麻醉剂
E.麻醉性的镇痛药物
答：C
B 型选择题
[1-3] A.6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐 B.4，5-环氧-3，14-二羟基-17-烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐 C.1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 D.N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐 E.1-正丁酰基-4-肉桂基哌嗪盐酸盐 1.盐酸哌替啶 2.盐酸纳洛酮 3.盐酸美沙酮 答：CBA
药物化学04 镇痛药
HO
OH
6
（3）吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中 性和碱性条件下极易被氧化。
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴 胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。
美沙醇
去甲美沙醇
二去甲美沙醇
美沙酮的体内活性代谢物 美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比 Methadone长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。
23
开链的镇痛药物还有：
O H OH O . HCl . H O 2 O C O N C O N N . HO O H OH OH
盐酸右丙氧酚
4
吗啡的性质：
（1） 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮 原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水 溶性增加。临床上常用其盐酸盐。
5
（2） 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不 稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化 变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪 吗啡(Pseudomorphine)，和N-氧化的吗啡。
1
镇痛药的分类
一、吗啡类生物碱 二、半合成镇痛药 －吗啡分子的结构修饰物 三、全合成镇痛药
2
*盐酸吗啡 Morphine hydrochloride
吗啡是从罂粟的浆果浓缩物－阿片中提取，再经精制得 到的 吗啡自古就用于镇痛。1804年提取得到纯品，1847年确 定分子式；1927年阐明化学结构；1952年全合成；1968 年完成绝对构型的研究，随后揭示了其作用机制。
18
哌替啶结构改造后的药物：
药物化学镇痛药物
体内代谢
HO
H N
CH2OH
COOH
临床用途
苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛
药 κ阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗
吗啡作用 主要用于镇痛, 为吗啡的1/3
镇痛药的结构特征
N
平坦的芳环结构 有一个碱性中心
HO
O H
OH
能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，
O H
拮抗剂位置 作用强
O N e
HO
纳洛啡
激动剂位置
O H
O HO
N OH e
纳洛酮
O H
O HO
N a 作用弱
O H
O N
OH HO
立体禁阻
三、内源性阿片样镇痛物质:
H Tyr Gly Gly Phe Leu OH 亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L-enkephalin ) H Tyr Gly Gly Phe Met OH 甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M-enkephalin ) Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
疼痛
作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降 低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。
镇痛药：
对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消 除的一类药物。
不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。
镇痛药
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
N O
. HCl
O
又名：度冷丁
相当于Morphine A、D环类似物
酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易
药物化学-镇痛药
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
具有解痉作用 口服效果较吗啡好
枸橼酸芬太尼
1、化学名：N-[1-(2-苯乙基-4-哌啶基]- N苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
O
C6-OH
C
双氢吗啡酮
C7 C8
C7 C8
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾 性↑
4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位 羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
作用分类
来源分类
阿片受体激动剂
阿片生物碱类：吗啡
阿片受体部分激动剂 合成镇痛药：哌替啶
（混合型激动-拮抗剂） 半合成镇痛药：埃托啡
阿片受体拮抗剂
内源性阿片样肽类
1. 阿片及其阿片生物碱
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥 物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂 粟碱。
无成瘾性
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
结构特征： 1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中， 受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒 性大的双吗啡或称伪吗啡
中南大学药物化学课件4-5 镇痛药
Analgesics
2011-3-2
1
疼痛
作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛使病人感觉痛苦 引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危 及生命
2011-3-2
2
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛 减轻或消除的药物
不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等
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45
５。同类药物
氮原子上基团改变 酯基的改变 环上取代基的引入等
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46
三、盐酸美沙酮
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47
作用
为阿片受体激动剂
镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体
适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用
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48
作用特点
毒性较大
有效剂量与中毒剂量 接近，安全度小
pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解
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21
碱性
叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0
能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 临床上常用盐酸盐
2011-3-2
22
（２）还原性
含酚及氮杂环
光照下在空气中被氧化,应避光密闭保存 水溶液在中性和碱性下易氧化，注射液调 pH3-5，或加抗氧剂
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55
2.提高对μ受体亚型的选择性
发现μ受体具有可能微小差别的二种亚 型μ1和μ2
μ1受体为纯镇痛受体 μ2受体与一些副作用有关
如呼吸抑制作用等
寻找专属性的μ1受体激动剂，有可能发 现高效非成瘾性的镇痛药
药物化学 4 解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
二、非甾体抗炎药的分类
1. 2. 3. 4. 5.
3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 邻氨基苯甲酸类：甲灭酸、双氯芬酸 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 芳基烷酸类： 布洛芬 1，2-苯并噻嗪类：炎痛喜康
（一）3、5-吡唑烷二酮类
• 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮 结构的保泰松; • 作用强度类似氨基比林; • 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用 较强; • 临床上用于类风湿性关节、痛风。 • 毒副作用较大： – 胃肠道副作用及过敏反应， – 对肝脏及血象有不良的影响。 保泰松 （Phenylbutazone）
第四章 解热镇痛药 非甾体抗炎药 镇痛药
Antipyretic Analgesics , Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs And Analgesics
解热镇痛药：兼有解热及镇痛作用。
解热—作用于下丘脑体温调节中枢，使发热病人体温 恢复正常，对正常人体温无影响。 镇痛—作用于外周神经，中等强度，对慢性钝痛有 效，对创伤性剧痛和内脏痛无效。大多具消炎抗风湿 作用。
阿司匹林的结构改造： 成盐：
O CH3CO COOH
AlOH 2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH2 2 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
O COO OCCH3 3 O NHCCH3 3
NHCCH3 3
OC2 2H5 5
非那西丁 （Phenacetin)
• 70年代的研究发现它对肾和膀胱 有致癌作用，对血红蛋白和视网 膜也有毒性； • 目前各国已先后淘汰； • 但其复方制剂（非那西丁与阿司 匹林及咖啡因制成的复方 制剂为 APC片）仍在使用。
药物化学课件讲义镇痛药
S
D-Ala 2
O
CH3 O
H
N
N
H2N
N H
N COOH H
O CH3
O
CH2OH
氨肽 酶
脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决 定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体 和受体亚型相结合。
H O
O
N H N HH
H N O
O N H
型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部
分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原
子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系
内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或 甲硫氨酸脑啡肽相同。
C CH2
CH3 CHCH2N CH3 CH3
H3C
CH3
O
N
O CCH2CH3
H3C
CH2
右丙氧芬
右丙氧芬构象
也称达尔丰，其右旋体具有活性， 镇痛作用为吗啡的1／15
3、吗啡喃类（Morphinans）
NCH3 H
N9 H3C
H
14
13
R
R=H N-甲基吗啡喃 R=OH 左啡诺
B／C环呈顺式，C／D环呈 反式，与吗啡立体结构相同
OCH3
二氢埃托啡
镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精 神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有 较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性 强，滥用潜力很大
0400(药剂专业班)药物化学教案(第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药)
时间安排教学环节及内容安排设计意图评注组织教学（情景描述）秋冬来临，气温变化较快，是感冒发烧的多发季节，也是风湿病、类风湿病关节炎疾病的多发季节。
作为一名药学专业德尔学生，如果家中有这类病人，该如何指导他们合理用药？胃溃疡病人可否服用阿司匹林来治疗感冒呢？（过渡）本章我们一起来认识以下解热镇痛药和非甾体抗炎药。
（板书）第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药（互动）你们记得当你们感冒头痛发烧时有用过哪些药物吗？（讲解）解热镇痛药在退热的同时能在一定程度上缓解疼痛，主要用于慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经等，而对于锐痛和内脏平滑肌的绞痛无效。
除少数药物（如乙酰苯胺类）以外，其他大部分药物都具有抗炎、抗风湿作用，甚至有的药物还具有抗痛风的作用。
解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。
其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。
作用机制为选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。
（图示）分析作用机制（见PPT），比较解热镇痛药与镇痛药的作用部位与靶点。
（板书）一、分类与发展（讲解）解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。
1.临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：水杨酸类：阿司匹林。
乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚。
吡唑酮类：尼芬那宗。
2.知识拓展——水杨酸类的结构修饰水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。
因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，做成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。
另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果（图示）水杨酸类衍生药物。
3.（图示）乙酰苯胺类发展史4.（自学）吡唑酮类药物的发展史。
安替比林、氨基比林、安乃近、尼芬那宗。
（板书）二、稳定性（问题）分析阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构，思考它们的化学性质与稳定性。
药物化学-解热镇痛药及抗炎药
丙磺舒
[化学结构式]
磺酰胺基
HOOC
SO2N
CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
[理化性质]
1. 丙磺舒+ NaOH
加热共融 亚硫酸
[药理作用]
增加尿酸排泄而降低血中尿酸盐的浓度， 主要治疗慢性痛风，对急性痛风无效。
复习题
1.下列叙述与阿司匹林不符的是： A.为解热镇痛药 B.易溶解于水 C.微带醋酸味 D.具有抗炎作用 答案：B 2.对乙酰氨基酚具有重氮化偶合反应，是因 其结构中具有： A.酚羟基 B.酰胺基 C.潜在的芳香第一胺 D.苯基 答案： C
吲哚美辛 （消炎痛）
[化学结构式]
4
母核结构：吲哚杂环
3
H3C O
5
CH2COOH
2 7
6
N C O
1
CH3 CI
[理化性质]
1.几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 2.分子中含有酰胺键, 在光照或强酸或强碱条件下
水解(水解产物可被氧化成有色物质)。
双氯芬酸钠（扶他林，双氯灭痛）
抗炎、镇痛和解热作用很强。
COOH O司匹林）
[化学结构式]
COOH OH
COOH O C CH3 O
水杨酸
乙酰水杨酸
[理化性质]
1.本品为白色粉末;无臭或微带醋酸臭，微溶于水。 2.分子中含酯键,在干燥的空气中较稳定,遇潮湿的空 气则缓慢水解，生成水杨酸和醋酸.
注:水解后刺激性和毒性都增加。
[理化性质]
1.分子中含酰胺键, 可发生水解.(有潜在的芳伯氨基， 水解产物可发生重氮化偶合反应)
NH C O CH3
NH2
H2O
H
或 OH
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
《药物化学基础(中职药剂专业)》第4章：解热镇痛药及非甾体抗炎药
OH HO + N N . Cl HO NaOH
HO N N
19:46
3对乙酰氨基酚的水解产物是什么呢？？ 水解产物：对氨基苯酚和醋酸
4：你能不能区别阿司匹林，对乙酰氨基酚和水杨酸 呢 加三氯化铁：阿司匹林：不显色；扑热息痛：蓝紫。 水杨酸：紫色 5：它特别是适宜谁用？有没有抗炎抗风湿？★
19:46
三、吡唑酮类
代表药：安乃近
结构与性质
H3C H3C N N CH3 CH2SO 3Na , H2O
N O
①水溶液显弱酸性； ②长期放置，易发生氧化和分解反应，逐渐变黄。 3:安乃近与稀HCl共热：SO2和甲醛
19:46
第2节 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的概念？？ 在临床广泛用于治疗什么疾病？？？ 请同学们回答以上的问题并请您在书上相关的地 方划上标志！！
19:46
（三）吡唑酮类
1、发展概况
安替比林 N(CH3)2 CH3 N O R= R= R= N CH2SO3Na CH(CH3)2 O NHC N 烟酰氨基安替比林 异丙基安替比林 安乃近 氨基比林
R= H H3C H3C N R R=
19:46
2、代表药物
*安乃近
H 3C H 3C
5 4 3
代表药
吡罗昔康
结构与性质：
O S O N CH3 NH OH N
吡啶环，弱碱性
烯醇，弱酸性
酸碱两性
19:46
四、抗痛风药
痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一 种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐 浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及 结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关 节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。
药物化学4 镇痛药
吗啡6位醇羟基
异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
吗啡6位醇羟基
其他部位的修饰
将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟 基氧化成酮称为氢吗啡酮 （Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡 8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢 可酮（Hydrocodone）。
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
埃托啡作用比吗啡强1000倍， 常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
吗啡喃类化合物
吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍 生物
吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用 时间更长，但也有较高的毒性和一定的 依赖性
甲基化得到可待因 （Codeine)
乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine）
可待因 乙基吗啡
R = CH3 R = C2H5
吗啡6位醇羟基
吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成 瘾性加强。
甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5 倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强， 无药用价值。
联合国麻醉药品委员会将毒品分为六大类：①吗啡型药物， 包括鸦片、吗啡、可待因、海洛因和罂粟植物等最危险的毒 品；②可卡因和可卡叶；③大麻；④安非他明等人工合成兴 奋剂；⑤安眠镇静剂，包括巴比妥药物和安眠酮；⑥精神药 物，即安定类药物。
2021/10/10
27
即使是一次使用毒品,也会改变脑功能
中枢神经系统药物—镇痛药(药物化学课件)
E、冬眠灵
习题：单选
1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变 深，是发生了以下哪个化学反应 A、氧化反应 B、还原反应 C、加成反应 D、水解反应 E、聚合反应
习题：单选
2、盐酸吗啡加热的重排产物主要是( )
A、双吗啡
B、可待因
C、苯吗喃
D、阿扑吗啡
E、N-氧化吗啡
习题：B型题
A、杜冷丁 B、核黄素 C、安定 D、扑热息痛 1、维生素B2又称( ) 2、地西泮又称( ) 3、盐酸哌替啶又称( ) 4、对乙酰氨基酚又称( ) 5、盐酸氯丙嗪又称( )
1、盐酸吗啡
吗啡具有优良的镇痛、镇咳和 镇静作用，但最大缺点是易成瘾和 抑制呼吸中枢，为了降低/消除吗 啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得 到更好的镇痛药，进行结构改造。 例：可待因（镇咳）
酸碱两性。 具有还原性，能被氧化变色，生成
毒性较大的伪吗啡，N-氧化吗啡。 鉴别方法：
2、盐酸哌替啶 3、枸橼酸芬太尼 4、盐酸美沙酮 5、盐酸纳络酮
第四章 中枢神经系统药物
第五节 镇痛药
镇痛药是一类对痛觉中枢有选 择性抑制作用，使疼痛减轻或消除 的药物，不影响意识和其他感觉。
本节讨论的镇痛药，主要作 用于中枢神经系统，主要用于剧 烈的疼痛，易成瘾，可导致呼吸 抑制，剂 其它类镇痛药物
1、盐酸吗啡
吗啡具有悠久的药用历史，存 在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿 片中至少含有25种生物碱，吗啡的 含量高达20％左右。
大学药学-药物化学-解热镇痛药、非甾体抗炎药和抗痛风药-试题与答案(附详解)
药物化学第四节解热镇痛药、非甾体抗炎药和抗痛风药一、A11、下列叙述正确的是A、萘普生能溶于水，不溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液B、萘普生适用于治疗风湿性和类风湿性关节炎C、布洛芬以消旋体给药，但其药效成分为R-(-)-异构体D、布洛芬消炎作用与阿司匹林相似，但副作用较大E、布洛芬与萘普生的化学性质不同2、下列说法正确的是A、R-(-)-布洛芬异构体有活性，S-(+)-布洛芬异构体无活性B、R-(-)-萘普生异构体活性强于S-(+)-萘普生异构体C、吲哚美辛结构中含有酯键，易被酸水解D、布洛芬属于1，2-苯并噻嗪类E、美洛昔康对慢性风湿性关节炎抗感染镇痛效果与吡罗昔康相同3、第一个在临床上使用的1，2-苯并噻嗪类药物是A、吲哚美辛B、双氯芬酸钠C、吡罗昔康D、阿司匹林E、对乙酰氨基酚4、下列描述与吲哚美辛结构不符的是A、结构中含有羧基B、结构中含有对氯苯甲酰基C、结构中含有甲氧基D、结构中含有咪唑杂环E、遇强酸和强碱时易水解，水解产物可氧化生成有色物质5、萘普生属于下列哪一类药物A、吡唑酮类B、芬那酸类C、芳基乙酸类D、芳基丙酸类E、1，2-苯并噻嗪类6、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A、安乃近B、吡罗昔康C、萘普生D、羟布宗E、双氯芬酸钠7、布洛芬为A、镇静催眠药B、抗癫痫药C、中枢兴奋药D、非甾体抗炎药E、麻醉药8、属于非甾体类的药物是A、雌二醇B、双氯芬酸C、氢化可的松D、米非司酮E、泼尼松龙9、在消化道经过酶代谢使无效构型转化成有效构型的药物是A、吡罗昔康B、布洛芬C、贝诺酯D、普鲁卡因胺E、诺氟沙星10、不属于吡罗昔康作用特点的是A、起效迅速B、作用持久C、副作用较小D、容易产生耐受性E、半衰期较长11、关于丙磺舒说法正确的是A、抗痛风药物B、本品能促进尿酸在肾小管的再吸收C、适用于治疗急性痛风和痛风性关节炎D、本品可与阿司匹林合用产生协同作用E、能促进青霉素、对氨基水杨酸的排泄12、临床上可用丙磺舒以增加青霉素的疗效，原因是A、在杀菌作用上有协同作用，B、对细菌有双重阻断作用C、延缓耐药性产生D、两者竞争肾小管的分泌通道E、以上都不对13、具有如下化学结构的药物是A、别嘌醇B、丙磺舒C、苯溴马隆D、秋水仙碱E、阿司匹林14、关于对乙酰氨基酚的叙述正确的是A、发生重氮化偶合反应，生成紫色B、主要在肾脏代谢，在尿中排泄C、只生成葡萄糖醛酸代谢物D、会生成少量毒性代谢物N-乙酰亚胺醌E、本品可用于治疗发热疼痛及抗感染抗风湿15、下列叙述正确的是A、对乙酰氨基酚微溶于冷水，易溶于氢氧化钠溶液B、对乙酰氨基酚在酸性条件下水解，在碱性条件下稳定C、对乙酰氨基酚易水解生成对甲基苯胺D、对乙酰氨基酚又名乙酰水杨酸E、对乙酰氨基酚不能用重氮化耦合反应鉴别16、阿司匹林在制剂中发生氧化的物质基础是存放过程产生了A、乙酰水杨酸B、水杨酸C、醋酸D、苯环E、苯甲酸17、下列药物中哪种药物不具有旋光性A、阿司匹林(乙酰水杨酸)B、葡萄糖C、盐酸麻黄碱D、青霉素E、四环素18、既可以解热、镇痛、抗炎，又有防止血栓形成作用的药物是A、布洛芬B、阿司匹林C、双氯芬酸D、对乙酰氨基酚E、酮洛芬19、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用A、芬布芬B、阿司匹林C、对乙酰氨基酚D、萘普生E、吡罗昔康20、阿司匹林性质不稳定的主要原因是A、脱羧B、水解C、消旋化D、异构化E、聚合21、应用过量时可使用Ｎ-乙酰半胱氨酸作为解毒剂的药物是A、吡罗昔康B、对乙酰氨基酚C、双氯芬酸钠D、阿司匹林E、吲哚美辛22、关于对乙酰氨基酚的叙述不正确的是A、结构中含有游离的羧基B、又名扑热息痛C、发生重氮化偶合反应，生成橙红色偶氮化合物D、会生成少量毒性代谢物N-乙酰亚胺醌E、本品过量时，N-乙酰半胱氨酸可用作为解毒剂23、阿司匹林因易水解失效，应采取的贮存方法是A、阴凉处贮存B、密封，干燥处贮存C、密闭贮存D、冷冻贮存E、遮光贮存24、对乙酰氨基酚又名A、扑热息痛B、乙酰水杨酸C、消炎痛D、萘普生E、芬布芬25、对乙酰氨基酚容易发生水解反应，因其结构中含有A、酰胺键B、芳伯氨基C、酚羟基D、羧基E、哌嗪基26、具有酰胺类结构的药物A、普鲁卡因B、扑热息痛C、阿司匹林D、布洛芬E、双氯芬酸钠27、关于阿司匹林的叙述，不正确的是A、吸湿能水解成水杨酸和醋酸B、易溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液C、其游离酸成盐用于医疗D、有解热和抗风湿作用E、碱性条件下不稳定28、阿司匹林属于A、解热镇痛药B、抗精神失常药C、抗震颤麻痹药D、麻醉性镇痛药E、镇静催眠药二、B1、<1> 、吲哚美辛A B C D E<2> 、萘普生A B C D E2、A.与葡萄糖醛酸结合B.D-25羟化酶催化C.与N-乙酰半胱氨酸结合D.细胞色素p450酶催化E.黄嘌呤氧化酶催化<1> 、水杨酸代谢是A B C D E<2> 、对乙酰氨基酚中毒是通过A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】B【答案解析】布洛芬与萘普生的化学性质相同，不溶于水，溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。
药物化学笔记辅导：第四章镇痛药和镇咳袪痰药
第四章镇痛药和镇咳袪痰药第⼀节镇痛药⼀、植物来源的⽣物碱盐酸吗啡：17-甲基-4,5a-环氧-7,8-⼆脱氢吗啡喃-3,6a-⼆醇盐酸盐三⽔合物5个⼿性C（5R，6S，9R，13S，14R），天然的是左旋吗啡，右旋体⽆作⽤。
性质：[1]．⽩⾊丝光针状结晶，光照氧化成伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡，毒性加⼤。
[2]．酸性溶液中加热，分⼦重排⽣成阿扑吗啡。
[3]．Marquis反应：甲醛硫酸---紫堇⾊。
[4]．Frohde反应：钼硫酸试液呈紫⾊-蓝⾊-绿⾊[5]．加稀铁氰化钾，再与三氯化铁反应成普鲁⼠蓝，可待因⽆此反应，可区别。
[6]．酸性下与亚硝酸钠，加氨⽔显黄棕⾊，检查可待因中混⼊的吗啡。
⼆、半合成类盐酸纳洛酮：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-⼆羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐吗啡拮抗剂，⽤于解救阿⽚类药物的中毒。
结构与吗啡4处不同盐酸丁丙诺啡：⽤于中度⾄重度疼痛，海洛因成瘾的戒毒药。
三、合成类：[1]．吗啡喃类[2]．苯吗喃类（镇痛新）[3]．哌啶类（度、芬）[4]．氨基酮类（美沙酮）盐酸哌替啶（度冷丁）：1-甲基-4-苯基-4-哌啶-甲酸⼄酯盐酸盐吗啡1/10性质：[1]．⽔液加三硝基苯酚的⼄醇液⽣成沉淀。
有酯键但不易⽔解，吸湿、变黄。
[2]．⽔液碳酸钠碱化有油滴状析出，凝固。
检查溶液的澄清度与颜⾊。
枸橼酸芬太尼：N-[1-（2-苯⼄基）-4-哌啶基]-N-苯基-丙胺枸橼酸盐是吗啡的100倍盐酸美沙酮（美散痛）：6-⼆甲氨基-4,4-⼆苯基-3-庚酮盐酸盐作⽤强、成瘾⼩、毒性⼤四、内源性多肽类五、其他类盐酸布桂嗪：镇痛显效快，⽤于癌症⽌痛及头痛，三叉神经及外伤痛。
盐酸萘福泮：⾮成瘾镇痛药，作⽤弱，对呼吸系统⽆抑制，轻度解热、肌松作⽤。
苯噻啶：抗偏头痛，较强抗组胺较弱抗⼄酰胆碱作⽤。
镇痛药构效关系：受体模型：[1]．阴离⼦部位[2]．凹槽[3]．适合芳环的平坦区第⼆节镇咳祛痰药盐酸溴⼰新：N-甲基-N-环已基-2-氨基-3,5-⼆溴苯甲胺盐酸盐粘痰溶解祛痰药性质：[1]．芳伯氨基反应[2]．氧瓶燃烧溴化物反应。
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拓展提高
蒂巴因的结构改造
蒂巴因衍生物
结构通式
药物名称 (蒂巴因类）
R2 N
埃托啡
X
CH3 C O
O
OCH3
叔丁啡
取
R1
代
R2
C3H7
CH3
C3H7
CH3
C(CH3)3 CH2
基
X
C HC H
C H 2 C H 2 C H 2 C H 2
典型药物
盐酸吗啡
CH3
N
Morphine Hydrochloride
本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。
盐酸吗啡
鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）
作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
1 11 B 14 8
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、 B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
1 11 B 14 8
学习目标
能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、喷
他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要结构
特点
能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂 调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题
本章结构图
镇痛药
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰 典型药物
吗啡的其他半合成衍生物
合成镇痛药
结构类型及典型药物
获得
相关链接
阿片简介
阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果 实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿 片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片 中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多 种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。 阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为 粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使 用了许多世纪。
构效关系 同步测试
其他合成镇痛药
镇痛药概况
镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉 中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药 物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触 觉、听觉、视觉等)。
该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成 瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻 醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机 制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。
镇痛药分类
镇痛药按结构和来源分为：
➢ 吗啡生物碱类 ➢ 半合成镇痛药 ➢ 全合成镇痛药 ➢ 内源性多肽类物质
第一节
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰
吗啡的来源
吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到
吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取
HCl 3H2O
HO
O
OH
性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。
盐酸吗啡
稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化 变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N氧化吗啡和微量甲胺等。
第四章
镇痛药
知识目标：
了解镇痛药的概念、分类 了解吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质
学习目标
理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍 生物的关系
理解合成镇痛药的结构改造 理解镇痛药的构效关系
掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型
能力目标：
能写出盐酸哌替啶的结构式，
（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。
（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲 基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。
拓展提高
蒂巴因的结构改造
将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基 变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上 万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研 究阿片受体的工具药
吗啡的结构修饰
（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性 和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡 等药物。
（2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾 性均增加，产生海洛因，为毒品。
（3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位 引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将 羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活 性下降，它们都曾用作镇痛药。
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
C5、C6、C9、C13、C14为手性 碳原子，但只有16个光学异构 体，天然提取的吗啡为左旋体； C3上有酚羟基、C6上连有醇羟 基、C7-C8之间是双键、C4-C5 之 间 有 一 氧 桥 、 N17 上 有 一 个 甲基。
吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系， 当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾 性变化，右旋吗啡无镇痛作用。
将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用 更强，但仍具有成瘾性。
将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可 得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。
如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性 和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓 解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛 因成瘾的戒毒药物。
吗啡的结构修饰
（4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲 基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并 有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳 洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都 是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理 想工具药。
课堂活动
讨论：
（1试）归将纳吗一啡下3位吗酚啡羟经基过烷哪基些化结（构形修成饰醚后键可）降，低镇其 痛活成性瘾和性成？瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。