靶向给药系统在眼科的应用

【摘要】通过检索大量国内外文献，从靶向给药系统分类、作用特点及其在眼科的应用（预防后发性白内障、防治年龄相关性黄斑变性、防治眼部肿瘤、抗炎治疗、靶向性基因治疗）两方面做探讨，研究靶向给药系统在眼科应用的发展现状，发现靶向给药系统潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。

【关键词】靶向给药眼部

靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解［1］。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。本文主要就靶向给药的分类、作用特点及其在眼科应用的研究进展作一综述。

1 TDDS的分类与作用特点

1.1 分类根据不同的标准，TDDS目前有以下几种分类方法：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等；（5）按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。

1.2 作用特点被动靶向即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官［2］。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径2 7?μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大（直径7 30?μm）的微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径小于50?nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故能作为药物的载体，并能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体——空间稳定脂质体，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒，是作为一种固态胶体药物释放体系，并将药物溶解，夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不被直接释放入全身循环，而是被网状系统摄取，60％

90％分布在肝内，通常纳米粒能快速从血液清除并浓集于肝，从而达到降低毒性提高疗效的目的［3］。

主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合等。主动靶向制剂的作用机制为：通过周密的生物识别设计，如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。有人形象地将主动靶向制剂称为“药物导弹”。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体，能选择性地识别具有特异性的配体，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合制成共轭物，就可将药物导向特定的靶组织。

前体靶向制剂的作用机制：一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的。目前研究较多的是脑靶向给药系统和结肠靶向给药系统。有研究［4］将5 氨基水杨酸通过氮双键与具有靶向粘附成分的单体和高分子聚合物联结制成侧键共轭物即前体药物，该共轭物口服后粘附于结肠黏膜表面并逐渐水解，其偶氮双键释放出5 氨基水杨酸，而无生理活性的高分子聚合物会逐渐排出体外，因此具有较好的结肠靶向特异性。

TDDS最突出的特点就是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区的浓度超过传统制剂的数倍甚至数百倍，同时由于药物在正常组织的分布量较传统制剂少，药物的毒副作用明显减轻，从而达到高效低毒的效果。

2 TDDS在眼科临床的应用

2.1 预防后发性白内障后发性白内障是白内障囊外摘术后最常见的并发症，随着白内障囊外摘出术尤其是超声乳化技术的日益开展，后发性白内障已成为影响白内障患者术后视力恢复的重要因素。目前研究［5 7］表明，残留晶状体上皮细胞的增殖、移行和纤维化是引起后发性白内障的主要原因，因此，如何抑制术后晶状体上皮细胞的增殖就成为研究的关键。Tarsio等［8］将抗人晶状体上皮细胞单克隆抗体4197X与蛋白毒素 ricin A（从蓖麻种子中提取）通过化学偶联制备了免疫毒素4197X ricin A(4197 RA)，可与人晶状体上皮细胞特异性结合，通过内化过程进入细胞，阻止细胞内蛋白质的合成而使细胞死亡。实验证实一定浓度的4197 RA对体外培养的人晶状体上皮细胞有增殖抑制作用，并呈时间依赖性。

利用5 氟尿嘧啶等抗代谢类药物抑制晶状体上皮细胞的增殖是目前预防白内障术后后囊混浊的主要研究手段之一［9，10］，而低分子药物通过口服或注射途径给药，短时间内体内药物浓度远超过实际需求量，新陈代谢快、半衰期短、体内浓度很快降低而影响疗效，故需要大剂量给药，但相伴而来的药物副作用又成为棘手的问题。刘晓燕等［11］采用碳二亚胺法将抗人晶状体上皮细胞单克隆抗体（HILE6）与载5 氟尿嘧啶（5 Fu）的聚乳酸毫微球［PLA(5 Fu) NP］偶联，制备抗人晶状体上皮细胞免疫毫微球

［HILE6 PLA(5 Fu) NP］。结果显示免疫毫微球中的单克隆抗体HILE6保留达到原免疫活性84%，24?h对兔晶状体上皮细胞抑制率可达68．42%,该免疫毫微球能与晶状体上皮