原料药技术转移与工艺验证69页PPT
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原料药技术转移与工艺验证培训课件
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
原料药技术转移与工艺验证PPT课件
3、技术转移方案
根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括 原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、 处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试 验方案必须由质量管理部门批准。 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收 标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数 应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准， 只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过 程的试验。
2-2、研究开发部门工作职责
2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发 者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究 的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -----提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方 法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、 药品与包材相容性实验数据等等 ----提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； ----提供技术支持，必要时提供技术培训； -----参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进 行评估； ------负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。
且具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受
4.转移方案进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
药品生产验证(工艺验证)精品PPT课件
2》混合设备验证方案
项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）
一、概述
1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：
44
二、验证目的
确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明 上批产品的污染量控制在允许限度内， 确保产品质量。
②验证/再验证
③不断修订规程
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
6
（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核 物料使用-----------验收入库 中间产品流传------过程监控 成品销售------------成品放行 药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
控制参数等。
26
（二）设施验证
空气净化系统、工艺用水系统、 除尘系统等应符合设计要求；
水、电、气、汽、冷等公用工程 系统应满足工艺要求。
27
（三）设备验证
设备验证是指对药品生产设备的 设计、选型、安装、运行及性能的 正确性及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定 的技术指标，并能满足药品生产的 需要。
中国中药 协会
项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）
一、概述
1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：
44
二、验证目的
确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明 上批产品的污染量控制在允许限度内， 确保产品质量。
②验证/再验证
③不断修订规程
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
6
（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核 物料使用-----------验收入库 中间产品流传------过程监控 成品销售------------成品放行 药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
控制参数等。
26
（二）设施验证
空气净化系统、工艺用水系统、 除尘系统等应符合设计要求；
水、电、气、汽、冷等公用工程 系统应满足工艺要求。
27
（三）设备验证
设备验证是指对药品生产设备的 设计、选型、安装、运行及性能的 正确性及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定 的技术指标，并能满足药品生产的 需要。
中国中药 协会
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
原料药技术转移与工艺验证培训课件PPT(共 67张)
2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限 于：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
-----提供所有的技术资料，如原辅料生产商
2-3、质量管理部门工作职责
质量管理部门作为接收方的一员，主要是 进行法规符号性评估，并负责质量标准、 检验方法的转移。其主要职责包括但不限 于： ----负责评估原辅料、包装材料、中间产品、 成品的质量标准，并起草评估报告 ----负责制定原辅料、包装材料、中间产品、 成品的内部质量标准； ----协助转移方进行分析方法转移并复核分析 方法转移报告，或进行分析方法验证并起
原料药技术转移与工艺验证
西安万隆制药股份有限公司 王震
2016-05-13
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申
报资料要求（试行）的通告（2016年 第 80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
一、CFDA新药研发生产技术转 移指导原则
项目总计划，包括项目负责人、项目组成
9、文件转移
文件转移是非常重要而又常常被忽视的内 容。转移方应提供文件转移的目录。文件 转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件 内容进行初步核对，如相关文件、图纸是 否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不 符合法规要求的内容。需要注意，转移文 件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括 研发过程中发现的与产品质量相关的文件， 如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方
供货协议、法规要求—GMP、非 GMP，转移目的，文件目录、合成路 线） 3、转移内容
3-1、技术评估报告
3-2、设备设施确认方案与报告
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间 长、涉及多学科多部门的过程，为开展有 效沟通，文件整理是至关重要的一环。所 有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过 程中发挥作用外，还可为日后生产提供技 术资料信息。相关文件主要包括：
药厂制药工艺验证PPT素材
可以有数个目的
简洁明了，清晰易懂
阐述此次验证活动的目的
*
时间安排
注明标志性事件； 注明大致的时间安排； 推荐使用 Gantt chart(甘特图）。
1
2
4:人员职责
2
1
列出所有参与项目的重要人员 最好同时注明其职位；
QA 必须包括在内
对具体的职责权限进行定义
3
*
5:工艺描述
对于所需要验证的工艺进行描述
1
2
6
5
4
3
原料清单（BOM)
原料的存储条件
生产工艺流程图
生产设备
生产工艺详述
需要的SOP清单
*
6:可接受标准
一般接受标准及特定接受标准 一般接受标准（适合于所有验证） 进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。 所有预先设定的行动都已经完成 所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。 偏差以及纠偏行动应有文件记录。
负责验证中样品微生物项目及化学项目测试
***
生产主管
负责组织验证中的生产，取样
***
校验主管
负责相应仪表，工具的校验
***
QA主管
负责保证活动符合质量体系并正确被记录
***
技术经理
负责审核和批准验证方案及报告
***
生产经理
负责审核和批准验证方案及报告
***
QA/QC经理
负责审核和最终批准验证方案及报告
对于后续行动有一定的建议
*
验证报告
避免 使用俚语或者缩写语却不给予任何注释； 在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上N/A; 使用主观臆断的数据 ； 在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。
简洁明了，清晰易懂
阐述此次验证活动的目的
*
时间安排
注明标志性事件； 注明大致的时间安排； 推荐使用 Gantt chart(甘特图）。
1
2
4:人员职责
2
1
列出所有参与项目的重要人员 最好同时注明其职位；
QA 必须包括在内
对具体的职责权限进行定义
3
*
5:工艺描述
对于所需要验证的工艺进行描述
1
2
6
5
4
3
原料清单（BOM)
原料的存储条件
生产工艺流程图
生产设备
生产工艺详述
需要的SOP清单
*
6:可接受标准
一般接受标准及特定接受标准 一般接受标准（适合于所有验证） 进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。 所有预先设定的行动都已经完成 所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。 偏差以及纠偏行动应有文件记录。
负责验证中样品微生物项目及化学项目测试
***
生产主管
负责组织验证中的生产，取样
***
校验主管
负责相应仪表，工具的校验
***
QA主管
负责保证活动符合质量体系并正确被记录
***
技术经理
负责审核和批准验证方案及报告
***
生产经理
负责审核和批准验证方案及报告
***
QA/QC经理
负责审核和最终批准验证方案及报告
对于后续行动有一定的建议
*
验证报告
避免 使用俚语或者缩写语却不给予任何注释； 在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上N/A; 使用主观臆断的数据 ； 在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。
原料药技术转移与工艺验证
9、文件转移
新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开 展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件 必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可 为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认 技术评估报告 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案 与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方 案与报告等等。 工艺验证方案与报告 清洁验证方案与报告 技术转移汇总报告 所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。
9、专利评估报告、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂， 配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工 艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法—清洁验证方案
11、工艺知识转移3
1、概述
1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过
程中的关键环节。
1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验 证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 1-3、技术转移的目的 ----按时提供各阶段所需API ----临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) -- -注册、验证准备(1/10 commercial scale) --- -生产、有效稳定的生产 --- -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 ---工艺知识的转移、法规文件 ---工艺改进的方向