11炎症反应与SIRS

Prostaglandins Thromboxane A2 synthase Dazoxiben Thromboxanes
Leukotrienes
Eric Niederhoffer SIU-SOM
综上述，参与炎症调节的有激素、 综上述，参与炎症调节的有激素、多 种体液因子(包括炎症介质和抗炎因子 以 种体液因子 包括炎症介质和抗炎因子)以 包括炎症介质和抗炎因子 及细胞粘附分子， 及细胞粘附分子，它们之间具有相互促进 或相互拮抗的关系， 或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调 控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎 控网络。 症控制在一定的限度，防止过度炎症反应 症控制在一定的限度， 对组织的损伤。 对组织的损伤。
胞因子（ 胞因子 （ proinflammatory cytokine） ， ） 如 TNF-α、 IL-1、 IL-6、粘附分子以及诱导 α 、 、
性NO合酶等的表达。 合酶等的表达。 合酶等的表达
激活Ras-Raf-ERK通路以及应激激 （2) 激活 通路以及应激激 活的p38MAPK通路和 通路和JNK/SAPK信号 活的 通路和 信号 通路。 通路。 （ 3） 激活 信号通路、 ） 激活PLC－ PKC信号通路 、 钙信 － 信号通路 号通路和磷脂酶A 号通路和磷脂酶 2(PLA2)，产生花生四 ， 烯酸及其衍生物脂质炎症介质。 烯酸及其衍生物脂质炎症介质。
TLR4介导LPS的信号转导和炎细胞的激活 TLR4介导LPS的信号转导和炎细胞的激活 LPS
LPS与受体结合后， 通过 与受体结合后，通过TLR的胞内区直接 与受体结合后 的胞内区直接 或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路： 或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路： （1） 激活转录因子NF-κB等， 促进促炎细 ） 激活转录因子 κ 等
MyD88 MyD88 is an adapter molecule. It recruits IRAK the Toll like receptor complexes following stimulation. The association between MyD88 and IRAK is mediated through a DD-DD (blue) interaction (DD mean death domain).
Hale Waihona Puke Baidu
炎症反应是多种细胞 、 多种因子( 炎症反应是 多种细胞、 多种因子 ( 包括 多种细胞 炎症介质、促炎或抗炎因子) 炎症介质 、 促炎或抗炎因子 ) 以及细胞粘 附分子参与的非常复杂的反应。 附分子参与的非常复杂的反应。它们之间 参与的非常复杂的反应 具有相互促进或相互拮抗的关系， 具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构 成了复杂的调控网络。 成了复杂的调控网络。 细胞信号转导系统在炎症反应的调控中 发挥重要作用，与炎症的启动、 发挥重要作用，与炎症的启动、放大和反 应过程密切相关。 应过程密切相关。
Toll样受体(toll Toll样受体(toll like receptor,TLR) 样受体 是一类识别病原信号的受体， 是一类识别病原信号的受体，在果蝇和哺 乳动物细胞的宿主防御中起重要作用。 乳动物细胞的宿主防御中起重要作用。 至少有10个成员。 至少有10个成员。 10个成员
TLRs recognizes the following motifs
存在可溶性受体的细胞因子受体， 1. 存在可溶性受体的细胞因子受体，如可 溶性TNF 受体。 TNFα 溶性TNFα受体。可溶性受体能与膜受体竞争 结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的 信号转导及作用。
配体
可溶性受体
膜
信号转导
2.IL-1受体拮抗剂和 型IL-1受体 受体拮抗剂和II型 受体拮抗剂和 受体 IL-1受体拮抗剂 与 IL-1α ， β 同源 ， 能与 受体拮抗剂 同源， 能与IL-1 α
2.其他具有趋化作用的物质 2.其他具有趋化作用的物质 细菌产物： 细菌产物：fMLP 凝血因子： 凝血因子：凝血酶 补体片段：C3a、 补体片段：C3a、C5a 活化的炎细胞产物：白三烯， 活化的炎细胞产物：白三烯，如LTB4
三、炎症反应的过程
在炎症介质的作用和粘附分子的介导下， 在炎症介质的作用和粘附分子的介导下， 激活的白细胞与血管内皮细胞发生粘附， 激活的白细胞与血管内皮细胞发生粘附， 并在趋化因子的作用下穿出血管壁向炎症 部位游走，之后吞噬细菌异物， 部位游走，之后吞噬细菌异物，经氧依赖 性和非依赖性途径杀死细菌、清除异物， 性和非依赖性途径杀死细菌、清除异物， 并促进损伤组织的修复。 并促进损伤组织的修复。
致 炎 因 子 肥大细胞脱颗粒，释放组织胺 肥大细胞脱颗粒， 微静脉EC收缩， 微静脉 收缩，血管壁通透性增高 收缩 凝血因子和补体成分渗出到血管外 凝血 新的炎症 活化的白细胞 补体活化 介质生成 内皮细胞 白细胞－ 白细胞－内皮细胞 粘附
二、炎症的启动 （一）炎细胞的激活过程 炎细胞的激活过程
炎症介质(化学介质） 炎症介质(化学介质）
组成：200多种，胺类、肽类、 组成：200多种，胺类、肽类、其它 多种 来源： 来源： 1.细菌及其产物， 1.细菌及其产物，如LPS 细菌及其产物 2.炎细胞释放:促炎细胞因子、 2.炎细胞释放:促炎细胞因子、花生四烯酸 炎细胞释放 代谢产物（脂质炎症介质）、 代谢产物（脂质炎症介质）、 活性氧等
Prostaglandin(LT and TBX) Synthesis
Glucocorticoids NSAIDs aspirin Cyclooxygenase Membrane phospholipids Phospholipase A2 Arachidonic acid Lipoxygenase Benoxaprofen Zileuton
Prostaglandins Thromboxane A2 synthase Dazoxiben Thromboxanes
Leukotrienes
Eric Niederhoffer SIU-SOM
（三）化学趋向物质(chemotactic 化学趋向物质(
substances)及其作用
1.趋化因子（ 1.趋化因子（ chemokines）家族 趋化因子 ） 8－10kD的肽，已发现9种，如IL-8等 10kD的肽， 发现9 IL的肽 能趋化白细胞（PMN、MΦ、淋巴细胞 趋化白细胞（PMN、MΦ、 等）。 受体为GPCR。 受体为GPCR。 GPCR
3. 血管活性胺：组胺、5－羟色胺等 血管活性胺：组胺、 － 4. 体液中的炎症介质： 体液中的炎症介质： 激肽系统 补体系统 凝血酶系统
作用： 作用：
活化炎细胞，启动炎症反应。 活化炎细胞，启动炎症反应。 收缩血管内皮细胞， 收缩血管内皮细胞，导致组织水肿 和渗出。 和渗出。 血管或其他部位的平滑肌 收缩或扩 张；
炎症反应和全身炎症反应综合征
引起炎症的因素： 引起炎症的因素： 生物学因子 免疫反应 物理性因子 化学性因子等 参与炎症反应的细胞： 参与炎症反应的细胞： 单核巨噬细胞（ ）、 ）、中性粒细胞 单核巨噬细胞（M）、中性粒细胞 ）、内皮细胞 （PMN）、内皮细胞（EC）和血小板。 ）、内皮细胞（ ）和血小板。
二、炎症反应的扩大和释放反应
激活的炎细胞能产生一系列促炎细胞因子、 激活的炎细胞能产生一系列促炎细胞因子、 趋化因子和脂质炎症介质等， 趋化因子和脂质炎症介质等，并表达多种 粘附分子。 粘附分子。
（一）促炎细胞因子 促炎细胞因子包括TNFα、IL-1和IL-6等。 α 促炎细胞因子包括 和 等 它们又可在细胞表面受体的介导下， 它们又可在细胞表面受体的介导下，激活 细胞信号转导通路，导致促炎细胞因子等 细胞信号转导通路， 炎症介质的进一步释放， 炎症介质的进一步释放，导致炎细胞的进 一步激活和炎症反应的扩大， 一步激活和炎症反应的扩大，通过正反馈 性的调节引起炎症瀑布反应(inflammatory 性的调节引起炎症瀑布反应 cascade)。 。
在白细胞游出血管的过程中 趋化因子和趋化物质决定炎细胞趋化浸润 的方向性。 炎症介质组胺、5－羟色胺、激肽等导致内 皮细胞收缩有助于白细胞游出血管。
（二）炎细胞的功能
吞噬细菌、 1.吞噬细菌、异物 2. 呼吸爆发和细胞内杀菌 静止态PMN：氧消耗少，靠无氧酵解 静止态PMN：氧消耗少， PMN 吞噬的PMN： 吞噬的PMN：氧消耗增加数倍 PMN 释放活性氧(H NO等 释放活性氧 H2O2，NO等） 参与细胞内杀菌。 参与细胞内杀菌。
Prostaglandin(LT and TBX) Synthesis
Glucocorticoids NSAIDs aspirin Cyclooxygenase Membrane phospholipids Phospholipase A2 Arachidonic acid Lipoxygenase Benoxaprofen Zileuton
糖皮质激素(GC)的抗炎作用 （三)糖皮质激素 糖皮质激素 的抗炎作用 GC与其受体 与其受体(GR)结合后，能促进膜联 结合后， 与其受体 结合后 蛋白-1和 蛋白 和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表 受体拮抗剂等抗炎物质的表 并能通过GR在转录水平与 在转录水平与NF-κB 和 达 ， 并能通过 GR 在转录水平与 NF-κB和 κ AP-1的相互拮抗作用抑制多种炎症介质 、 的相互拮抗作用抑制多种炎症介质、 的相互拮抗作用抑制多种炎症介质 细胞因子、 趋化因子以及诱导性NO合酶 细胞因子 、 趋化因子以及诱导性 合酶 的生成，因此可以将GC譬喻为体内调制 的生成 ， 因此可以将 譬喻为体内调制 炎症的“总开关” 炎症的“总开关”。
五、炎性疾病
过强和过度的炎症反应可造成血管内皮细 胞和其他组织细胞的广泛损伤， 胞和其他组织细胞的广泛损伤 ， 导致缺血 再灌流损伤、急性呼吸窘迫综合征、 再灌流损伤 、 急性呼吸窘迫综合征 、 类风 湿性关节炎等炎症性疾病。 湿性关节炎等炎症性疾病。 炎症的扩散还可导致全身炎症反应综合征 （SIRS)。 。
受体结合，但不能引起效应，起封闭受体的作用。 受体结合，但不能引起效应，起封闭受体的作用。
II型IL-1受体又称为 型 受体又称为IL-1的诱饵受体 的诱饵受体(decoy 受体又称为 的诱饵受体 receptor)，该受体缺乏细胞内区，能结合 缺乏细胞内区，能结合IL-1， ， ，
但不能诱导信号转导和效应， 但不能诱导信号转导和效应，具有拮抗配体的作 用。
炎症启动的特征是参与炎症反应的细胞 的激活。 的激活。能激活炎细胞的有病原体及其产 免疫复合物、 物、免疫复合物、补体以及创伤和坏死组 织的产物等， 织的产物等，它们通过不同的受体启动炎 细胞内的信号转导途径， 细胞内的信号转导途径，激活多种转录因 子和酶， 从而合成和释放细胞因子(如促 子和酶 ， 从而合成和释放细胞因子 如促 炎细胞因子IL-1β 和 TNF-α等)、趋化因 炎细胞因子 β α 、 脂质炎症介质和活性氧等。 子、脂质炎症介质和活性氧等。
促炎细胞因子（ 促炎细胞因子（TNFα和IL-1等）与 α 等 LPS一样，都能通过受体激活转录因 一样， 一样 子NFκΒ。 。
NFκB
（二）脂质介质
为花生四烯酸的产物 前列腺素（ 前列腺素（ Prostaglandins, PGs） ） 白三烯（Leukotrienes， LTs） 白三烯（Leukotrienes， LTs） 血栓素（ 血栓素（TXA2) 血小板激活因子（PAF） 血小板激活因子（PAF）等
3.脱颗粒， 3.脱颗粒，释放溶酶体 脱颗粒
溶酶体酶包括： 溶酶体酶包括： 组织蛋白酶 弹性蛋白酶 胶原酶 活性氧及其他 分解细菌、异物， 分解细菌、异物， 引起组织损伤
四、炎症的调控
为防止过度的炎症反应对机体的损害， 为防止过度的炎症反应对机体的损害，体 内具有复杂的多层次的抗炎机制。 内具有复杂的多层次的抗炎机制。 （一）存在抑炎的细胞因子 如IL－4、 IL－10等。 － 、 － 等 （二）存在促炎细胞因子受体的抑制物