生化 糖代谢

（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体：饱食后糖代谢正常进行时所生成的乙酰CoA及柠檬酸能别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成。后者能竞争性抑制肉碱脂酰转移酶I，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β-氧化。
三、脂酸的合成代谢
（一）软脂酸的合成
1．合成部位脂酸合成酶系存在于肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织，位于线粒体外胞液中。肝是人体合成脂酸的主要场所。
2．酮体的利用肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。
（1）琥珀酰CoA转硫酶：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体具有较高的琥珀酰CoA转硫酶活性。在有琥珀酰CoA存在时，此酶能使乙酰乙酸活化，生成乙酰乙酰CoA。
（2）乙酰乙酰CoA硫解酶：心、肾、脑及骨骼肌线粒体中还有乙酰乙酰CoA硫解酶，使乙酰乙酰CoA硫解，生成2分子乙酰CoA，后者即可进入三羧酸循环彻底氧化。

（二）脂酸的β-氧化
脂酸是人及哺乳动物的主要能源物质。在O2供给充足的条件下，脂酸可在体内分解成CO2及H2O并释出大量能量，以ATP形式供机体利用。除脑组织外，大多数组织均能氧化脂酸，但以肝及肌肉最活跃。
1．脂酸的活化——脂酰CoA的生成脂酸进行氧化前必须活化，活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）在ATP、CoASH、Mg2+存在的条件下，催化脂酸活化，生成脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA，可再进行脱氢、加水、再脱氢及硫解反应。如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次β-氧化，即完成脂酸的β-氧化。
脂酸经β-氧化后生成大量的乙酰CoA。乙酰CoA一部分在线粒体内通过三羧酸循环彻底氧化，一部分在线粒体中缩合生成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。
线粒体外膜存在肉碱脂酰转移酶I（carnitine acyl transferase I），它能催化长链脂酰CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acyl carnitine），后者即可在线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱转位酶（carnitine-acylcarnitine translocase）的作用下，通过内膜进入线粒体基质内。此转位酶实际上是线粒体内膜转运肉碱及脂酰肉碱的载体。它在转运1分子脂酰肉碱进入线粒体基质内的同时，将1分子肉碱转运出线粒体内膜外膜间腔。进入线粒体内的脂酰肉碱，则在位于线粒体内膜内侧面的肉碱脂酰转移酶II的作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱。脂酰CoA即可在线粒体基质中酶体系的作用下，进行β氧化（图7-1）。
正常情况下，血中仅含有少量酮体，为0.03～0.5mmol/L（0.3～5mg/dl）。在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加。尤其在未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时丙酮约占酮体总量的一半。酮体生成超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，并随尿排出，引起酮尿。
当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪细胞膜表面受体，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP合成，激活依赖cAMP的蛋白激酶，使胞液内HSL磷酸化而活化。后者使甘油三酯水解成甘油二酯及脂酸。这步反应是脂肪分解的限速步骤，HSL是限速酶，它受多种激素的调控，故称为激素敏感性脂肪酶。能促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素，ACTH及TSH等。胰岛素、前列腺素E2及烟酸等抑制脂肪的动员，对抗脂解激素的作用。
（2）加水：反△2烯酰CoA在△2烯酰水化酶的催化下，加水生成L（+）-β-羟脂酰CoA。
（3）再脱氢：L（+）-β-羟脂酰CoA在β-羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，脱下2H生成β-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD+接受，生成NADH及H+。
（4）硫解：β-酮脂酰CoA在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，加CoASH使碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。
（3）羟甲基戊二酸单酰CoA在HMG CoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。
乙酰乙酸在线粒体内膜β-羟丁酸脱氢酶的催化下，被还原成β-羟丁酸，所需的氢由NADH提供，还原的速度由NADH/NAD+的比值决定。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成丙酮。
肝线粒体内含有各种合成酮体的酶类，尤其是HMG CoA合成酶，因此生成酮体是肝特有的功能。但是肝氧化酮体的酶活性很低，因此肝不能氧化酮体。肝产生的酮体，透过细胞膜进入血液运输到肝外组织进一步分解氧化（图7-3）。
4．酮体生成的调节
（1）饱食及饥饿的影响：饱食后，胰岛素分泌增加，脂解作用抑制、脂肪动员减
少，进入肝的脂酸减少，因而酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂酸动员加强，血中游离脂酸浓度升高而使肝摄取游离脂酸增多，有利于脂酸β-氧化及酮体生成。
（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸主要有两条去路，一是在胞液中酯化合成甘油三酯及磷脂；一是进入线粒体内进行β-氧化，生成乙酰CoA及酮体。饱食及糖供给充足时，肝糖原丰富，糖代谢旺盛，此时进入肝细胞的脂酸主要与3-磷酸甘油反应，酯化生成甘油三酯及磷脂。饥饿或糖供给不足时，糖代谢减弱，3-磷酸甘油及ATP不足，脂酸酯化减少，主要进入线粒体进行β氧化，酮体生成增多。
脂解作用使储存在脂肪细胞中的脂肪分解成游离脂酸及甘油，然后释放入血。血浆白蛋白具有结合游离脂酸的能力，每分子白蛋白可结合10分子FFA。FFA不溶于水，与白蛋白结合后由血液运送至全身各组织，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等组织。主要是在肝甘油激酶（glycerokinase）作用下，转变为3-磷酸甘油；然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径进行分解或转变为糖。脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。
（四）酮体的生成及利用
乙酰乙酸（acetoacetate）、β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate）及丙酮（acetone）三者统称酮体（ketone bodies）。酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，这是因为肝具有活性较强的合成酮体的酶系，而又缺乏利用酮体的酶系。
脂酸活化后不仅含有高能硫酯键，而且增加了水溶性，从而提高了脂酸的代谢活性。反应过程中生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内的焦磷酸酶水解，阻止了逆向反应的进行。故1分子脂酸活化，实际上消耗了2个高能磷酸键。
2．脂酰CoA进入线粒体脂酸的活化在胞液中进行，而催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。实验证明，长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜。它进入线粒体需肉碱[carnitine, L-(CH3)3N+CH2CH(OH)CH2COO-, L-β羟--三甲氨基丁酸]的转运。
脂酰CoA进入线粒体基质后，在线粒体基质中疏松结合的脂酸β-氧化多酶复合体的催化下，从脂酰基的β-碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解等四步连续反应，脂酰基断裂生成1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA（图7-2）。
脂酸β-氧化的过程如下：
（1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，α、β碳原子各脱下一氢原子，生成反△2烯酰CoA。脱下的2H由FAD接受生成FADH2。
肉碱脂酰转移酶I是脂酸β氧化的限速酶，脂酰CoA进入线粒体是脂酸β-氧化的主要限速步骤。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体不能利用糖，需脂酸供能，这时肉碱脂酰转移酶I活性增加，脂酸氧化增强。相反，饱食后，脂肪合成及丙二酰CoA增加，后者抑制肉碱脂酰转移酶I活性，因而脂酸的氧化被抑制。
3．脂酸的β-氧化
甘油三酯是机体储存能量的形式。机体摄入糖、脂肪等食物均可合成脂肪在脂肪组织储存，以供禁食、饥饿时的能量需要。
（一）合成部位
肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所，以肝的合成能力最强。上述三种组织、细胞均有合成甘油三酯的脂酰CoA转移酶。
脂肪组织是机体合成脂肪的另一重要组织。它可利用从食物脂肪而来的乳糜微粒（CM）或VLDL中的脂酸合成脂肪，更主要以葡萄糖为原料合成脂肪。脂肪细胞可以大量储存脂肪，是机体合成及储存脂肪的“仓库”。小肠粘膜细胞主要利用脂肪消化产物再合成脂肪，以乳糜微粒形式经淋巴进入血循环。
（二）合成原料
合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要由葡萄糖代谢提供。食物脂肪消化吸收后以CM形式进入血循环，运送至脂肪组织或肝，其脂酸亦可用以合成脂肪。
（三）合成基本过程
1．甘油一酯途径小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。
2．甘油二酯途径肝细胞及脂肪细胞主要按此途径合成甘油三酯。葡萄糖循糖酵解途径生成3-磷酸甘油，在脂酰CoA转移酶的作用下，依次加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸（phosphatidic acid）。后者在磷脂酸磷酸酶的作用下，水解脱去磷酸生成1，2-甘油二酯，然后在脂酰CoA转移酶的催化下，再加上1分子脂酰基即生成甘油三酯。
4．脂酸氧化的能量生成脂酸氧化是体内能量的重要来源。以软脂酸为例，进行7次β-氧化，生成7分子FADH2、7分子NADH+H+及8分子乙酰CoA。每分子FADH2通过呼吸链氧化产生2分子ATP，每分子NADH+H+氧化产生3分子ATP，每分子乙酰CoA通过三羧酸循环氧化产生12分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7×2）+（7×3）+（8×12）=131个ATP。减去脂酸活化时耗去的2个高能磷酸键，相当于2个ATP，净生成129分子ATP或129×51.6=6656kJ/mol。1mol软脂酸在体外彻底氧化成CO2及H2O时的自由能为9791kJ。故其能量利用效率为：
1．酮体的生成脂酸在线粒体中经β-氧化生成的大量乙酰CoA是合成酮体的原料。合成在线粒体内酶的催化下，分三步进行。
（1）2分子乙酰CoA在肝线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶（thiolase）的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释出1分子CoASH。