中医药抗肝纤维化的研究现状及前景_徐列明

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令人欣喜的是,中医药抗肝纤维化的成就已经 引起美国医疗机构和学者的兴趣。经美国食品药品 管理局 ( FDA) 批 准,扶 正 化 瘀 片 已 从 东 方 进 入 西 方,目前正在美国开展为期 1 年的治疗慢性丙型肝 炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验,而且进展顺利。
我们相信,在研究者的不懈努力下,中医药抗肝 纤维化的奇葩将会更鲜艳!
1 中医药抗肝纤维化的研究现状
在用 γ-干扰素治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的 临床试验宣告失败以后,西方国家治疗肝纤维化乏 药,尽管多年来积极研究,但是近期仍没有新药上市 的迹象。我国近年来广泛开展了中医药抗肝纤维化 的研究。笔者检索到 2006 年以来我国用中文发表
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AC T A U N IVER SIT AT IS T R ADIT IO N IS M EDIC ALIS SIN EN SIS PHAR M AC O LO GIAEQ U E SHAN GHAI Vol. 26 N o. 2 M ar.,2012
中医 药 抗 肝 纤 维 化 的 疗 效 究 竟 如 何? 多 个 RCT 临床试验结果已经证实: 中医药能够逆转肝纤 维化。我们曾用扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝 纤维化半年,治疗前后肝活检组织学观察显示,试验 组( 服扶正化瘀胶囊) 50 例患者中肝纤维化分期治 疗后较治疗前下降 I 期以上者达到 52% ,其余 48% 患者的肝纤维化分期未发生改变。而对照组( 服用 和络疏肝胶囊) 治疗后,43 例中仅 23. 3% 的患者肝 纤维化分期较治疗前下降 I 期以上,55. 8% 患者未 较治疗前有显著改善,20. 9% 患者的肝纤维化程度 则进一 步 加 重,两 组 间 比 较 有 显 著 性 差 异 ( P < 0. 01) [6]。
几十年来,西方投入大量人力物力,筛选出一些 在实验条件下能阻断肝纤维化进程或促进纤维化逆 转的药物,但是或因毒性、体内半衰期太短等原因不 适合用于临床,或因动物模型和人类疾病的差异显 示临床疗效不佳而放弃,或因作用环节单一难以扯 断肝纤维化形成的复杂网络,以至尚未能开发出有 效抗肝纤维化药物。为什么在中医药中能出成果? 我们的回答是: 首先中华民族五千年来的繁衍昌盛, 离不开中医药的保驾护航,因此中医药可以治疗危 害人类生命和健康的疾病; 第二,中医药形式上主要 根据疾病的外在表现( 症状和体征) “辨证施治”,其 不仅能够改善临床症状,事实上却能修复逆转某些 疾病的病理改变和恢复正常的生理功能,因此在中 医学理论的指导下结合医生丰富的临床经验,容易 组成有效的中药复方,可以直接用于临床,从而另辟 药物开发路径,避免了研制的药物在动物模型有效 但临床治疗疾病无效的尴尬结果; 第三,中医学理论 提示肝纤维化的基本“病机”( 发病机制) 是“正气虚 损、血瘀阻络”( 简称“正虚血瘀”) ,相应选择的扶正 化瘀中药组成复方已被证实可以从抑制炎症、调整 免疫、阻断纤维化形成和促进纤维化消散等多方面、 多环节切断肝纤维化的形成网络。
在 工 业 化 国 家,45% 的 死 亡 病 例 与 纤 维 化 有 关[1]。在肝病领域,各种慢性肝病都可伴有肝纤维 化,其 中 仅 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 患 者 中 就 有 12% ~ 25% 的患者 5 年内会进展为肝硬化[2]。迄今 的研究已经证实,肝纤维化经过适当的治疗是可逆 的。长期抗乙肝病毒治疗的临床研究显示,部分患 者肝纤维化程度可减轻,但治疗 48 周的总体有效率
[3] Hadziyannis SJ,Tassopoulos NC,Heathcote EJ,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years[J]. Gastroenterology,2006,131 ( 6 ) : 17431751.
[4] Brunner H. Procollagen Ⅲ levels in serum: Do they provide additional information in liver disease[M]/ / Brunner H,Thaler H. Hepatology: A festschrift for Hans Popper. New York: Edited by Raven Press,1985: 251.
[基金项目] 国家重点基础研究发展计划( “973”计划) 资 助项 目 ( 2006CB504800 ) ; 上 海 市 重 点 学 科 建 设 资 助 项 目 ( Y0302 ) ; 上 海 市 教 委 重 点 学 科 ( 第 5 期 ) 建 设 项 目 ( J50307) ; 上海市高校 E-研究院项目( E03008) ; 上海市高校 创新团队建设项目( 第 1 期) ; 国家中医药管理局中医肝胆病 重点学科项目( 2010sh) [作者简介] 徐列明,男,博士,教授,主要从事中医药抗肝 纤维化的基础与临床研究。
研究表明,并 不 是 任 何“扶 正 ”中 药 或“活 血 化 瘀”中药都 有 抗 肝 纤 维 化 的 作 用,单 味 中 药 或 单 一 中药成分抗肝纤维化的疗效也是有限的。中药复方 疗效虽具有优势,但如果能结合现代药物筛选方法 组方或优化,可能会更佳。单味中药的成分已经非 常复杂,中药复方更加复杂,目前尚难在体内外深入 开展中药复方作用机制的研究和药物代谢研究。虽 然真正揭示中医药的科学内涵还有待Leabharlann Baidu现代科学技 术手段的不断发展与完善,但是我们不能消极等待。 鉴于中药组分或成分的作用机制较易研究,因此筛
2 中医药抗肝纤维化的研究前景
毋庸讳言,中医药抗肝纤维化还存在不少问题。 例如: 临床疗效还有待进一步提高,需要得到更多的 循证医学的证据支持。前述检索到的 940 篇论文 中,临床研究论文虽有 347 篇,占 36. 9% ,但其中属 于临床试验的只有 97 篇,符合循证医学要求的多中 心、随机、双盲大样本的临床试验鲜见; 体内实验研 究论文有 551 篇,占了 58. 6% ,但是大多研究深度 不够; 而体外实验研究开展太少,相关论文数量仅 12 篇,占 1. 3% 。因此,我们应当针对当前的不足, 开展创新性研究,在提高研究的质量和水平上下功 夫。
中医药抗肝纤维化的物质基础是什么? 作用机 制是什么? 这是现代医学所关注的问题,也是我们 孜孜以求的研究成果。以我们的扶正化瘀复方研究 为例,已发现 23 种不同极性( 溶解度) 的扶正化瘀 方入血成分,其中主要效应物质有 9 个[7]。已经明 确了该复方及其成分的作用机制: ①保护肝细胞、抗 脂质过氧化、减轻肝损伤; ②通过抑制多种致纤维化 细胞因子和整合素的信号传导从而抑制肝星状细胞 ( HSC) 增 殖 和 活 化; ③ 抑 制 HSC 的 迁 移 和 收 缩; ④促进 活 化 HSC 凋 亡; ⑤ 抑 制 胶 原 合 成 与 分 泌; ⑥促进胶原降解; ⑦抑制血管新生[8]。香港的廖家 杰教授也对扶正化瘀复方抗肝纤维化开展实验研 究,发现该药能减轻肝损伤和纤维化,其作用机制与 其抑制基质金属蛋白酶抑制因子( TIMP-1) 、血小板 源性生 长 因 子 ( PDGF-B) 及 其 受 体 ( PDGF-Rβ) 的 mRNA 表达和 PDGF-Rβ 和转化生长因子( TGF-β1 ) 的蛋白表达有关[9]。美国 Brenner 教授的团队用扶 正化瘀复方治疗 CCl4 和 BDL 大鼠肝纤维化模型, 其抗肝纤维化疗效显著,作用机制与该方抑制炎症 细胞的募集和活化、抑制 HSC 有关。
参考文献:
[1] Wynn T. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis[J]. J Pathol,2008,214( 2) : 199-210.
[2] 王宝恩. 肝纤维化研究的几点意见[C]. 宁波: 第十六次全国中 西医结合肝病学术会议,2007.
的相关论文达 1 526 篇,其中属于研究性质的论文 940 篇。在 940 篇论文中,应用中药复方研究的论 文有 561 篇,占 59. 7% ; 单味药研究论文 88 篇,占 9. 4% ; 单味药提取物的研究论文 82 篇,占 8. 7% ; 中药单体研究论文 194 篇,占 20. 6% ; 中医治法研 究的论文 15 篇,占 1. 6% 。国家食品药品监督管理 局多年前已批准上市的数个抗肝纤维化的中药制剂 目前正在临床应用,成为肝纤维化学术界的一支奇 葩[5]。
徐列明,男,1954 年生,上海人。上海中医药大学教授,博士生导师,中西医结合肝病专家。曾任上海中医药大 学肝病研究所所长、上海市中医肝病临床医学中心副主任、上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科主任,为教育部 肝肾疾病病证重点实验室常务副主任; 兼任国务院学位评定委员会学科评议组成员,中华医学会肝病委员会委员 和肝纤维化学组副组长,上海市医学会肝病专科分会副主任委员和肝纤维化学组组长,上海市中西医结合学会常 务理事、肝病专业委员会主任委员,亚太地区肝病研究协会会员。从事慢性肝病、肝硬化研究近 30 年,具有丰富的 中西医专业知识和临床经验。曾师从著名中医学家王玉润教授 8 年,先后获中医肝病专业硕士和博士学位; 1997 年赴美国从事博士后研究,在国际著名肾病权威、时任美国内科协会主席 Scherier 教授和国际著名肝病权威、前美 国肝病研究会主席 Friedman 教授指导下,开展了肝硬化腹水形成机制和肝纤维化形成机制的研究,建立了世界上 首例来自于正常人肝组织的肝星状细胞株,并以其名字拼音首字母命名为“LX-2”,已在全世界数百家研究机构应 用。多年来,在国内医学杂志上发表研究论文百余篇,其中第一作者 40 篇、通讯作者 50 余篇; 国外著名医学杂志 上发表论文 10 篇和摘要 2 篇,被 SCI 收录论文 10 篇。参与编写专著 6 部。曾参加了国家“八五”和“九五”科技攻 关等项目,研制出 2 种预防和治疗肝硬化中药新药,拥有美国知识产权 1 项和中国专利授权 2 项,申请发明专利 7 项; 获得国家、部、市科技进步奖 10 余项。1996 年被卫生部评为“第二届全国中青年医学科技之星”,2000 年度荣 获上海市劳动模范称号; 为《中华肝脏病杂志》、《世界华人消化杂志》、《临床肝胆病杂志》、《中西医结合学报》、 《中西医结合肝病杂志》等杂志编委。
上海中医药大学学报 第 26 卷 第 2 期 2012 年 3 月
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百家评述
中医药抗肝纤维化的研究现状及前景
徐列明1,2
1. 上海中医药大学附属曙光医院 ( 上海 201203) 2. 上海中医药大学肝病研究所,肝肾疾病病证教育部重点实验室 ( 上海 201203)
【摘 要】 从相关文献及临床与基础研究方面,分析中医药抗肝纤维化的研究现状,并简要阐述中医药抗 肝纤维化急需解决的问题,以及研究前景。 【关键词】 肝纤维化; 中医药; 临床研究; 基础研究 【中图分类号】 R575. 2 【文献标志码】A 【文章编号】1008-861X( 2012) 02-0009-03
上海中医药大学学报 第 26 卷 第 2 期 2012 年 3 月
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选中药组分或成分,将作用于肝纤维化形成和分解 过程不同环节的中药组分或成分组合成中药组分 ( 成分) 复方,可能是目前较为可取的研究路径。
开发抗肝纤维化中药制剂,需顾及将来潜在的 使用者,为达到让大多数西医出身的肝病医生都来 使用的目的,药物的研发不能带有太浓的辨证色彩, 辨证施治可以通过辅以汤剂来实现。由于肝纤维化 形成机制复杂,单纯抗肝纤维化治疗可能势单力薄, 需要结合其他疗法以提高疗效。抗肝纤维化与其他 肝病疗法( 如抗病毒、保肝消炎、调整免疫功能等) 合用的临床疗效观察已有较多开展,其协同作用则 有待经严格设计的临床试验证实。
仅为 40% 左右[3]。 针对肝纤维化的原发病治疗是相当重要的,可
以从源头上阻断肝纤维化的发生。但是目前并非各 种肝病都可得到病原治疗,现有的病原治疗的疗效 尚未达到理想程度。而且临床和实验研究发现,在 去除原发病因之后,肝纤维化的病理改变仍可进展。 因此,抗肝纤维化治疗十分必要,其意义在于: “谁 能阻止或延缓肝纤维化,谁将能医治大多数慢性肝 病”[4]。
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