第八章缓释控释制剂全
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第8章 缓、控释制剂
（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。
缓释与控释制剂
式中 , dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数， 为渗透压差，A 为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的 、k、A、 L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。
渗透压原理原理：利用渗透压原理制备 的控释制剂，能恒速释放药物
释药孔
半透膜
渗透活性物质（药室）
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是 骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
四. 利用渗透作用(Osmosis)
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗 透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用 水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯， 使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液 由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 渗透压释药原理可进一步用下式说明：
溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收 易受影响的药物
第二节 缓释、控释原理的方法
一、溶出原理
Noyes-Whitney方程
降低S
溶出饱和层 Cs
dC SD (Cs C ) dt Vh 降低Cs
药 物 粒 子
dC/dt:溶出速度 D：扩散系数 S：表面积 V：溶出介质体积 溶出介质 h：扩散层厚度 Cs：药物饱和溶液浓度 C C：时间t时药物浓度
Eudragit L-100 Eudragit S-100 Eudragit E 30D Eudragit E100
缓释、控释制剂
缓控释制剂按给药途径可分为多种形式， 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 按给药途径可分为多种形式 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。 植入缓控释制剂等。
口服缓、控释制剂又分为： 口服缓、控释制剂又分为： 又分为 口服缓释制剂 口服缓释制剂 缓释 口服控释制剂。 口服控释制剂。 控释制剂 年版将缓释与控释 《中国药典》2000年版将缓释与控释制剂的定 中国药典》 年版将缓释与控释制剂的定 义做了严格区分。 义做了严格区分。
缓、控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性； 减少给药次数，提高病人的顺应性； 血药浓度平稳，避免峰谷”现象， 血药浓度平稳 ， 避免 “ 峰谷 ” 现象 ， 有利于降低药物 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物） 的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）； 增加药物治疗的稳定性； 增加药物治疗的稳定性； 可减少用药的总剂量， 可减少用药的总剂量 ， 得到与普通制剂同样或更优的 治疗效果。 见下页图） 治疗效果。（见下页图）
调释制剂
modified-release preparations 系指采用适当方法，控制药物释放速度， 系指采用适当方法，控制药物释放速度，使制剂以 一定的速率在体内释放药物， 一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸 收速率有一定相关性的制剂。 收速率有一定相关性的制剂
缓释与控释的主要区别
缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 缓释制剂 是按时间变化先快后慢的非恒速释药 ， 即一级动力 是按时间变化先快后慢的 非恒速释药， 学等规律释放药物； 学等规律释放药物； 控释制剂 是不受时间影响的恒速释药 ， 控释制剂是不受时间影响的 恒速释药，即按零级动力学规律 是不受时间影响的 恒速释药 释释放药物。 释释放药物。 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt＝kCn。 ＝ C为血药浓度， 常用血浆药物浓度 。 k为常数， t为时间。 式 为血药浓度， 为常数， 为时间。 为血药浓度 常用血浆药物浓度。 为常数 为时间 时为零级动力学， ＝ 时为一级动力学 时为一级动力学， 中n＝0时为零级动力学，n＝1时为一级动力学，药物吸收时 ＝ 时为零级动力学 C为正值，消除时C为负值。 为正值，消除时 为负值 为负值。 为正值
药剂学笔记：缓释、控释制剂
缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。
⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。
零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。
1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。
4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。
6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。
接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大
CPU
6
第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
32
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
CPU
24
第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
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第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
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3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
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2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
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第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
药剂学第8章缓、控释制剂
渗透泵技术
•多室渗透泵： •微孔膜渗透泵
•肠溶型渗透泵 •胃内漂浮型渗透泵 •粘膜给药用渗透泵 •植入用渗透泵 •单室渗透泵：单层、多层
第十七页，共61页。
渗透泵技术
第十八页，共61页。
渗透泵技术
第十九页，共61页。
（五）离子交换树脂原理
离子交换树脂的控释应用主要是在胃肠道中控 制药物释放(口服药树脂控释系统)和作为载体 用于靶向释放系统。 离子交换树脂是由线型离子型聚合物经交联而 成，在树脂结构上具有可解离的酸性或碱性基 团，所以与荷正电或荷负电药物结合形成不溶 性聚合物盐(药物树脂)，即阳离子交换树脂(如磺 酸型阳离子交换树脂)用于荷正电型药物树脂的制 备；阴离子交换树脂(如季胺型阴离子交换树脂)
(4)将药物包藏干溶蚀性骨架中 是指用脂肪、蜡类等物质
为主要基质制成的缓释制剂。药物溶于或混合于这些基 质中，其释放速率与脂肪酸能被水解的难易有关，例如 棕搁酸甘油酯对磺胺释放速率的影响按单、双、三酯的 顺序递增。 (5)将药物包藏于亲水性高分子骨架中 是指以亲水性高 分子为骨架制成片剂。在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐 渐扩散到表面而溶于体液中。
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(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作用 而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境中不 稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释 药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环境，对于 在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物，不 适于设计成缓、控释制剂和定位释药系统，应考虑 改变给药途径。
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(3)制成缓释微囊 囊膜的厚度、微孔的孔径、 微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。常用 的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、PEG、EC、 聚乳酸等。
缓释与控释制剂
子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。 树脂+ - 药物- + X- → 树脂+ - X- + 药物-
或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ • X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中
扩散出来。 • 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂
• 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
• Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM （E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为 增塑剂。
第二节 缓释与控释技术所用材料
• 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限 度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放 取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则 难以吸收。
• 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
一、药物的选择
3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
• 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞ 1g），剂型容量受到限制，不便口服。
• 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。
• 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ • X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中
扩散出来。 • 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂
• 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
• Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM （E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为 增塑剂。
第二节 缓释与控释技术所用材料
• 对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限 度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放 取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则 难以吸收。
• 特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱 动力就不足，故影响药物的释放。
一、药物的选择
3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性
• 剂量很大、药效甚剧、剂量需精确调节的药物，如地高辛 等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如＞ 1g），剂型容量受到限制，不便口服。
• 通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型， 一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随 时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜 制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物， 也不宜制成缓控释制剂。
• 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
缓释、控释制剂和新制剂
16.5~20
HPMC 2208
7~12
19~24
Methocel K
HPMC 2906
4~7.5
27~30
Methocel F
HPMC 2910
7~12
28~30
Methocel E
商品名
Methocel E3 Premium Methocel E5 Premium Methocel E6 Premium Methocel E15-LV Premium Methocel E50-LV Premium Methocel E4 CR Premium
外包衣 柱塞 药物 外壳
45
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Schere DDS公司研制开发的定时脉冲塞胶囊由以下几个 部分组成：
外层是水不溶性胶囊，其中固定了一个贮药器；在胶 囊径口有水凝胶塞；水溶性胶囊帽。 溶出过程是水溶性胶囊帽在接触胃液后溶解，届时水 凝胶塞吸水溶胀，容纳不下时自动排出囊外。释药间 隔时间由水凝胶塞的厚度和体积决定。
特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，10000
优级粉状羟丙甲纤维素，100 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100
优级粉状羟丙甲纤维素，4000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，4000
优级粉状羟丙甲纤维素，15000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，15000
优级粉状羟丙甲纤维素，100000 特级（控释用）粉状羟丙甲纤维素，100000
37
丸心(500g)
双氯芬酸钠 （1000g）
含药丸
L-HPC1000g
6%EC/Talc(1:1) 乙醇：CH2Cl2(4:1)
185mg/200粒→装胶囊 其中每一步真空干燥（40℃）24hr→溶剂挥发
缓释控释制剂概述及临床应用
缓控释制剂简介
延缓药物在胃肠的吸收 减少了服药次数，但不能达平稳的血药浓度 易受胃肠道环境影响，“药物倾泻”现象 理想的缓释制剂：奏效快，药效持久
5
缓控释制剂简介
• 控释制剂(controlled release preparation, CRP) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较， 给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普 通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平 稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 • 控释给药系统（control release drug delivery system, CRDDS)
16
缓控释制剂简介
（2）骨架小丸压制片
17
缓控释制剂简介
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）高分子聚合物膜包衣片
18
缓控释制剂简介
（2）膜控释小丸
聚合物衣膜
H2O
含药丸芯
1 mm
通过扩散控制 药物释放
19
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
（一）含义特点 • 口服定时释药系统 是根据人体的生 物节律变化特点，按 照生理和治疗的需要 而定时定量释药的一 种新型给药系统。
8
缓控释制剂简介
二、缓、控释制剂的特点
缓控释制剂简介
1. 减少服药次数，使用方便 给药间隔时间(τ)：
4
τ ≤ t1/2 ( lnTI / ln2 )
每6h给药一次 t1/2=3h
缓控释制剂简介
2. 避免或减小“峰谷”现象，利于 降低药物的毒副作用
Blood Data
150
Sustaine d Release Immediate release
《缓释和控释制剂》课件
Байду номын сангаас优点
• 提供长效疗效 • 减少给药频次 • 增强药物的稳定性
局限性
• 制备复杂 • 存在制剂稳定性问题 • 个体差异较大
缓释和控释制剂的未来发展
新型纳米技术
纳米技术的发展将为缓释和控 释制剂开辟新的应用前景。
生物技术研究
生物技术的进展将提高药物的 设计和制备水平，推动缓释和 控释制剂的创新。
个性化治疗
缓释和控释制剂的应用领域
1 慢性疾病治疗
缓释和控释制剂可用于 慢性疾病的长期治疗， 如高血压、糖尿病等。
2 疼痛管理
通过控制药物的释放速 率，缓释和控释制剂可 以提供更长效的疼痛缓 解。
3 癌症治疗
缓释和控释制剂可用于 癌症治疗，提高药物的 疗效并减少药物的毒副 作用。
缓释和控释制剂的优点和局限性
《缓释和控释制剂》PPT 课件
本课件将介绍缓释和控释制剂的定义、分类、制备方法、应用领域、优点和 局限性以及未来发展。让我们一起探索缓释和控释制剂的奥秘吧！
缓释和控释制剂的定义
缓释和控释制剂是指通过特殊的制剂设计和制备方法，使药物在给药后可以 持续、均匀地释放，从而延长药物的作用时间，并减少给药频次。
缓释和控释制剂的制备方法
1
微粒制备法
通过喷雾凝结、凝胶微球、包涂等方法制备缓释和控释微粒，实现药物的持续释放。
2
体外溶解-体内溶解法
通过将药物制成溶解慢的颗粒或胶囊，使药物在胃肠道中持续溶解，实现缓慢和持续 的释放。
3
聚合物包裹法
通过将药物包裹在聚合物微球或纳米胶束中，延缓药物的释放速度，实现控释效果。
个性化治疗的发展将实现精准 给药，提高疗效和降低副作用。
缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...
19
4．影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大， 越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定 释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型 不溶性骨架片 亲水性骨架片 溶蚀性骨架片 水不溶性膜包衣片 微孔膜包衣片 渗透泵片
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缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服 药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别 对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有 效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗 效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面 积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
8
方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型 或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
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二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预 定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围内的一类制剂。
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4．影响药物释放的因素： （1）半透膜的厚度：越厚越慢。 （2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大， 越有利于水的渗透。 （3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。 （4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。 （5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点 （1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定 释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。 （2）体内外相关性好。 （3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型 不溶性骨架片 亲水性骨架片 溶蚀性骨架片 水不溶性膜包衣片 微孔膜包衣片 渗透泵片
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缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服 药顺应性。 （2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别 对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有 效性。 （3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗 效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面 积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
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方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型 或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
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二、扩散速率控制 （Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预 定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围内的一类制剂。
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英文名称：
Sustained-release
Controlled-release
preparations
preparations
Modified–release
preparations
控释药物与缓释药物的比较
1)控释药物与缓释药物不同。 控释药物（CRDDS）Q=Kot药释速率符合0级方程。 缓释药物（SRP/ERP）Q=K1/2t药释速率符合0.5级方程，Q=KIT药释速率符合一级速率。
此类系统的优点在于其可传递体积较大，
理论上，药物的释放与药物的性质无关， 缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定 的药物不适用。
缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副 反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺 费用较常规制剂昂贵。
（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速
地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶性 聚合物或其他辅料） （水不溶性聚合物）
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药
速率恒定，即以零级速率释放药物。
胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故
渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。
溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入 体液，其释药受扩散速率的控制。药物 的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜
零级释放
2.含水性孔道的包衣膜
3.骨架型的药物扩散
不呈零级释放， 符合Higuchi方程
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊
3.制成不溶性骨架片剂
4.增加粘度以减少扩散速度
以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
广义的控释制剂包括控制释药的速度、方
向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内
已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
缓释控释制剂与普通剂型的比较
缓释药物是普通剂型与控释剂型之间的过 渡形式。尽管缓释药物在普通药物基础上，药 物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这 种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格 控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有 效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作 用的多少，大小皆不相同。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在
各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制 剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮 库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理 主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交 换作用。
第八章 缓释和控释制剂
萘普生钠缓释片
第一节
概述
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持
续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程，对
于注射型制剂，药物的释放可持续数天 至数月；口服剂型的持续时间根据其在 消化道的滞留时间，一般以小时计。
控释制剂系指药物能在预定的时间内自动
2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严 格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。 3)缓释药物（ERP或SRP） 药释规律 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式 Hyguchi方程。 释药速率恒定，控释药物（CRDDS）为复合零级动力学方程或Fick’s定 律。 4)主要目标 :缓释药物主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。 控制药物释放 速率，包括使难溶药物释放加快。 药释精度: 对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡 产物。 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制， 而不受吸收过程控制。 药释类型: 包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。 对药剂要 求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。 临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较 大。控释药物临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。
低 高 聚合物EC、EVA等 DI小、药效时间长
药量大，多次频繁给药、 药量小、给药次数少、使 使用不便、安全性低。 用方便、安全性高 多用于短暂治疗 普通应用于长期预防及治 疗 简单、粗糙 复杂、精密
缓控释制剂的特点:
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减 少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于 降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如 剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于 24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。
（一）溶出原理
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根
据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减 少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降 低药物的溶出速度，达到长效作用。
具体方法：
1.制成溶解度小的盐或酯
2.与高分子化合物生成难溶性盐
3.控制粒子大小
（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先
5.制成植入剂
6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统决大多数取决于溶出或扩散，
但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性
能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
释药动力学曲线
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血浓
4 2 0 0 5 时间 10
常规制剂 缓释制剂 控释制剂
项目 临床疗效 不良反应 治疗血药维持时间
普通剂型 较低 较大 短
Hale Waihona Puke 控释剂型 较高 较小 长血药峰值Cmax 血药谷值Cmin 药物载体 有效成份 临床使用 适用范围 研究制造
高 低 淀粉、蔗糖等 普通药物 t1/2短、