质量源于设计(QbD)在设计处方中的运用-以多潘立酮片为例

摘要
研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。

在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。

研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICH Q8的QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。

研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。

为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。

研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60℃/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。

对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。

关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性
Product DevelopmentUsingQualitybyDesignApproach
--FormulationDevelopmentofDomperidoneTablets
Abstract
Studybackground:Recentyearshavewitnessedarapidgrowthofthegenericdrugintheglobalmar ketdrugsshare.Chinaisamajorproductionmarketintheworld.Domperidoneiswidelyusedasgas tricdynamictreatmentdruginChina.AlthoughtherearealotofgenericproducersinChina,Xi'anJ anssenpharmaceuticalfactory-
thepatentproducerofMadinglin(thecommercialbrandnameofDomperidone)isstilldominating themarket.Accordingtotheresultsofthedissolutioninvitrobytheproducers,therestillexistthediff erencesamongthem.Sinceconformityassessmentsrequestedbythestateforthesoliddosageforms aretoberesumedshortly,andthequalitystudyoftheessentialdrug,Domperidone,isalsoneedtobe done.Therecipeandprocessofmanygenericdrugsshouldbeimprovedtomeetthevitrodissolution conformityrequirements.
Studyobjectives:TheconceptofICHQ8andQbDshouldbeadoptedtoimprovethedevelopmentqu alityandefficiencyoftherecipeandprocesstodevelopastablerecipeforDomperidone. Studyapproach:ThispaperwastoconductaprimaryanalysesfortheCQAofthisproductwiththea ssistanceoftheriskassessmenttoolofQbD,thenstudiedthepossibleimpactstotherecipebythefact orssuchasAPI’sparticlesize,thequantityofstarchquantity,PregelatinisedStarch,Carboxymeth ylstarchsodium,MicrocrystallineCellulose,andlactosethroughDOEtestofMinitab.Afterthat,it wasconfirmedthattheobviouseffectingfactorstothedissolutionwerethequantityofPregelatinise dStarch,CarboxymethylstarchsodiumbythemeansoftheParetochartandnormalplotofthestand ardizedeffects.Consideringtheimpactstothetabletsforminginthefollowingprocess,theDOEtes tingmethodaswellastheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffectswasadopted,andit wasassuredthatobviouscausestothehardnessarethequantityoftheMicrocrystallineCellulosea ndlactose;andinlaststep,thedesignspaceoftherecipevariableswasderivedfromthelayoutchart softhedissolutionandhardness,andtherecipehadbeenfixed.Inordertoverifytheeffectsofthedrug ,4
typesofthevitrodissolutionmediumoftheproductsofthenewlydesignrecipeandthepatentdrugist ocontrasted.Ifthesimilarfactorismorethan50%
orthesolutionisover85%within15minutes,theresolutionbehaviorofthenewrecipeofdomperido neandthereferencedrugareverifiedthesame.
Studyconclusion:Itwassimulatedthemarketingpackagingofthenewrecipeundertheconditionof 60℃/RH75%fortheacceleratedstabilitytest,andtheproductappearance, immediateresolution,relatedsubstances,andassaywereobservedaslongas30days.Theresultsp rovedthatthenewlydevelopeddomperidonecharacterizedwiththeimprovedstability,andthekey qualityindicatorsduringthestabilitytestwerenotfoundobviouschanges.Andathreecontinuouss cale-upbatchtestprovedthatthisrecipeisstableandreadyforcommercialproduction.
Keywords:Domperidone;dissolutioncurve;riskassessment;DOE;stability
目录
第1 章引言 (1)
1.1研究背景 (1)
1.1.1中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势 (1)
1.1.2当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作 (1)
1.1.3溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法 (2)
1.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究 (2)
1.1.5多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别 (2)
1.1.5.1多潘立酮片简介 (2)
1.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准 (3)
1.2目的 (5)
1.3.1QbD的定义 (5)
1.3.2药品关键质量属性（CQAs）： (6)
1.3.3目标产品质量概况（QTPP） (6)
第2章研究设计 (8)
2.1数据来源 (8)
2.2研究方法 (8)
2.2.1ICH Q9提供的风险分析方法 (8)
2.2.2Minitab软件 (8)
2.2.3溶出曲线相似因子的比较方法 (9)
第3 章研究结果 (10)
3.1药品的目标产品质量概况 (10)
3.2多潘立酮片处方设计 (13)
3.2.1处方前研究 (13)
3.2.2原研药组成的剖析 (14)
3.2.3原辅料相容性研究 (15)
3.2.4辅料性质研究 (15)
3.2.5处方变量的初始风险评估 (17)
3.2.6对初始风险分析的实验确认 (19)
3.3初始确定处方 (31)
3.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认 (33)
3.5稳定性情况 (37)
3.6最终处方的验证 (39)
第4章结论和讨论 (43)
4.1结论 (43)
4.2讨论 (44)
参考文献 (46)
第1章引言
1.1 研究背景
1.1.1 中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势
由于原研药研制费用的快速上涨，研发产出却并未同步增长，并且随着各国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。

根据IMS艾美仕统计数据显示，2011年全球仿制药品销售额超过1300亿美元，在2011年仿制药增长率为11%，是全球药品增长率（4％）的2倍多[1]，与此同时，中国仿制药占全球市场的份额也在逐年提升，例如：2005年中国占全球仿药市场7%[2]，到2011年已经达到15%，仿制药在中国市场的份额在2012年也达到了绝对优势的95%。

可以说，仿制药在中国占据着绝对的份额，对降低医疗支出，提高药品可及性，控制过快的卫生费用，提升医疗服务水平等具有重要的经济和社会效益。

1.1.2 当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作
仿制药是与被仿制药在安全性、有效性、剂量、质量、作用、给药途径与适应症、治疗作用相同的一种仿制品，但是我国由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，很多仿制药的质量与原研药差距甚大，有的甚至达不到原研药的的临床效果，为了维护公众的健康，提高药品的质量，2010 年国家在制定的《国家药品安全“十二五”规划》[3]中明确提出要用5～10年时间，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。

并且，在2012年11月，国家药品注册司，公布了“药品一致性评价工作方案”[4]，准备在2013年开始进行国家基本药物的一致性评价工作。

2013年2月16日，国家药品监督管理局又公布了“国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知”，在通知中明确提出，为了持续提高药品的质量，一致性评价对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。

为此，国家食品药品监督管理局决定，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用的仿制药，分期和分批进行质量一致性评价。

评价的对象是2007年10月1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。

通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，
1
淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。

1.1.3 溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法
对于固体制剂，药品在体内的释放至关重要，溶出度试验技术是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，该试验不仅可为建立体内外相关性提供基础数据，而且有望成为通过体外试验评价口服固体制剂质量的简易、有效可行的方法。

1967年美国率先推行溶出度测定方法，我国在1985年版《中华人民共和国药典》中首次正式标出溶出度检测方法。

并且日本自1998年通过体外溶出度试验对药品的内在品质进行评估，以此推开了“药品品质再评价工程”。

而美国的FDA药品审评中心仿制药办公室也早在2004年1月起，就在其官方网站上推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，我国也在2011年1月在国家药品监督管理局药审中心网站上推出“药品体外溶出试验数据库”，因此利用体外溶出度试验是研究固体制剂内在质量的一种重要方法。

1.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究
因为要在2015年完成国家基药目录中首批药品的一致性评价，留给企业的开发和研究时间并不多，如何在较短的时间内开发出与原研药品具有内在质量一致性仿制药的研发使其达到体外溶出一致性对固体制剂产品来说至关重要。

而借助QbD有两大强力的武器――风险分析和DOE，可以在产品的研究和开发中提高效率，节省时间，有效的减少实验数量并提高实验的科学性、有效性，更重要的是使研究出的处方和工艺获得稳健的范围。

在仿制药处方优化试验中研究所有物料的属性和工艺条件是不现实的或者说是无效率的。

因此，利用QbD的工具――“风险评估”来聚焦研究重点，运用DOE来简化实验，最终加速了仿制药研发的过程。

1.1.5 多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别
1.1.5.1多潘立酮片简介
胃病是人类疾病中的一种常见病，危害严重，已成为严重威胁人类生命健康
2
的疾病之一。

多潘立酮作为一种常见的促胃动力药品，对胃病有较好的治疗效果，现已收录于国家基本药物目录中，英文名：Domperidone化学名称：5-Chloro-1-{1-[3-(2-oxobenzimidazolin-1-yl)propyl]-4-piperidyl}benzimidazolin-2-one
5-氯-1[1-[3-（2-氧-1-苯并咪唑啉基）丙基]-4-哌啶基]-2-苯并咪唑啉酮。

多潘立酮结
构式如下：
多潘立酮片是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体拮抗剂，不易通过血脑屏障而进入大脑，主要用于胃动力不足，功能性消化不良等症状，由于疗效好，副作用小，占抗消化性溃疡及胃动力药物市场的较大的份额，虽然多潘立酮片在我国有23个厂家拥有其生产批文，但本品市场主要由西安杨森生产的多潘立酮片（商品名：吗丁啉）所垄断，接近97％的市场份额，并且几年市场份额变化不大，其余国内仿制药厂家所占份额都比较小且分散。

1.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准
1.1.5.
2.1中国药典标准多潘立酮片列入了中国药典，其溶出度的检测方法为：取本
品，照溶出度测定
法(中国药典2010年版二部附录ⅩC 第二法)，以氯化钠2g，加水适量使溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，摇匀，取500ml 为溶出介质，转速为每分钟
75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

另取多潘立酮对照品适量，加甲醇制成每1ml中含1mg的溶液，精密量取1ml，置50ml 量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010 年版二部附录ⅣA)，在284nm 的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定[4]。

1.1.5.
2.2日本药局方中溶出曲线的溶出环境多潘立酮片也列入了日本药局方的溶出曲
线库中，在溶出曲线库中，相关信息
3
如下：在各溶出介质中的溶
解度：
《四条标准溶出曲线》pH1.2 ：0.1 ～
1.0mg/mlpH6.8：
0.1mg/ml以下
pH4.0 ：0.1 ～
1.0mg/ml
水：0.1mg/ml以下
溶出度试验条件：桨板法75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

1.1.5.
2.3中国药典和日本药局方中溶出环境的区别中国药典和日本药局方中溶出环
境存在差别，而其中最大区别为：溶出介质不
同，中国药典的溶出介质选择的是pH1的酸性介质，而日本药局方中出现了四种介质，分别为pH1.2、pH4.0、pH6.8、水，并且从药局方中的数据显示，多潘立酮片为显著的pH值依赖型药物，随着pH值的升高，溶解度下降，在水中的溶解度最小，因此选择水为溶出介质，溶出度检测更严格。

1.1.5.
2.4采用药典的方法测定溶出度，不同厂家的体外溶出度速度参差不齐本次实
验采用中国药典2010年版溶出度测定法第二法[8]测定，在PH1.2的条
件下，以各溶出介质500ml为溶剂，转速为75rpm，在5、10、15、30、45、60min 分别取溶出液10ml滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

按2.1项方法测定供试品溶液的吸光度，计算每片的累积溶出度[9]。

以溶出时间（min）为横坐标，累积溶出度（%）为纵坐标，绘制溶出曲线。

结果见图2。

上述实验的结果如下：
4
图1-1 在RPM75，PH1.2的溶出条件市售四个厂家多潘立酮片溶出曲线
从结果可看出，四个制剂厂家所生产的多潘立酮片在PH1.2的溶出介质中,在75rpm的转速下虽然在30分钟溶出度都超过了80%，符合中国药典的质量标准，但从溶出曲线上面观察只有两个厂家在在15分钟溶出超过了85%（其中T1为原研药品吗丁啉，也就是说只有一个厂家与其溶出行为是相似的）；显示四个厂家的体外溶出行为存在显著性差异。

1.2 目的
以多潘立酮片的原研药西安杨森的吗丁啉为标杆，运用QbD的风险分析和DOE 等工具增加产品开发的效率，针对固体制剂体外溶出速度这一关键质量属性，摸索出一套稳定的多潘立酮片的处方和相应的空间范围，达到体外溶出度释放和原研药品在四种介质中相似，并且在摸索处方和工艺的过程中增加对产品及生产工艺的理解，以便降低因产品变异性造成的产品缺陷和不合格。

1.3 相关概念确定
1.3.1QbD的定义
QbD 的含义为质量源于设计（QualitybyDesign），这个概念是强调通过设计来
5
提高产品的质量。

其核心为“药品质量不是检验出来的，而是设计出来的”。

在ICHQ8附录中，关于质量源于设计（QualitybyDesign）概念阐述如下：QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解及过程的控制根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺[5]。

他的核心是在普通研发的模式基础上，将控制重心进一步前移，也就是在开始确定研发目标时强化产品全盘设计的理念，通过处方、工艺系统的设计，最终保证生产产品的质量，并且以控制的生产过程以达到设计的质量。

根据这一模式，在药品的设计和开发阶段，先进行全面考虑，确定药品产品，然后通过筛选、优化、验证，确定合理可行的生产处方和工艺，最后再根据“生产控制质量”的模式进行生产和检验，从而全面的达到控制药品质量的目的。

美国先已有部分药厂参加了FDA的这个试行计划，药品研发企业在研发的过程中通过大量详实的数据换取产品批准后FDA药政管理变更工作的负担，从而企业也最终节省了资金。

1.3.2 药品关键质量属性（CQAs）：
CQA是包括成品在内的产出物料的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特征，只有当这一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保预期的产品质量。

药品的质量属性包括含量、含量均匀度、降解产物、药物释放或溶出度、水分含量、微生物限度，以及物理属性，如颜色、性状、大小、气味、产品刻痕和脆碎度。

药品关键质量属性的判断需要基于产品的知识和经验，用风险管理工具和积累的经验分析来确定关键的工艺参数和关键的物质特性两者之间的联系。

关键的物料特性是一些必须直接或间接控制的原料药、辅料、半成品、成品的物理、化学、微生物性质以确保产品的质量。

而关键工艺参数是指在合理的范围内，对产品的关键质量特性有直接和重要影响的工艺参数。

1.3.3目标产品质量概况（QTPP）:
目标产品的质量概况（QTPP）是药品质量属性的前瞻性总结，具备这些质量
6
属性，才能确保产品质量，也就是产品最终的质量标准。

QTPP在ICHQbD的指导原则出版以前被称为TPQP[7-8]。

QTPP构成产品开发设计的基础。

在QbD的概念下，在药品开发研究之前，应当知道目标产品的质量概况，以确保产品开发的目的性和有效性，如果最终研发的产品具备这些质量概况就可以向患者提供产品标签所承诺的治疗效果。

1.3.4DOE的定义
实验设计（designofexperiments,DOE）是一种研究正确的设计试验计划和分析实验数据的数理统计方法，通过对设计一系列有条理的实验将一个工艺或系统的输入变量做预先设计好的变化，观察其相应的输出响应的变化，然后评估这些变化对预先定义的输出响应参数的影响，在众多影响变量中找出影响输出的关键因素，并且分析关键因素之间的交互作用影响大小，并在这个过程中获取关于这个过程的知识，确定各个输入因素的重要性以及各输入因素如何影响输出响应，并如何达到最优化过程的目的。

这样能以较小的实验规模和较少的实验次数，较短的实验周期和低廉的实验成本得到理想的实验结果和得出科学的结论[9]。

把实验设计（DOE）的概念和方法应用于药品或产品的设计研发、生产过程的控制、质量优化工程等方面，就能大幅度提高产品设计研发的效率，缩短周期，节约资源和成本，控制和提高产品质量，给企业带来优质的拍拍和持续的经济效益
7
第2 章研究设计
2.1 数据来源
本实验来源于丽珠集团丽珠制药厂技术支持部2012年1月至2012年12月的20批实验
2.2 研究方法
2.2.1ICHQ9提供的风险分析方法
ICHQ9质量风险管理指出，“药品的生产和使用，必然伴随着某种程度的风险……质量风险评价应基于科学知识，并最终与对换则的治疗效果相联系。

质量风险管理的程度、方式和文件记录等，应与其风险水平相匹配。

”ICH Q9的目的是提供一个质量风险管理的系统化方法，而非专门针对产品开发强调风险评估，然而，ICH Q9中确认的风险评估工具也适用于产品开发的风险评估[10]。

本实验运用了ICHQ9中的风险评估方法，通过列表对影响产品的CQA的各项辅料的百分比用量评估来找出潜在的高风险的处方变量，从众多的变量中辨识出高风险和中度风险的变量，降低了试验研究的变量的数目，提高了实验的有效性和效率。

2.2.2Minitab软件
Minitab公司于1972年成立于美国的宾夕法尼亚大学，Minitab是一款为用户提供很多质量统计分析工具的软件，它的功能包括基础和高级统计、回归和方差分析、时间序列、演示质量的图表、模拟和分布、灵活的数据导入导出、假设检验、回归分析、方差分析、SPC、DOE、可靠性分析、多变量分析、样本量和幂计算、强大的宏语言，本实验在设计中使用了Minitab15软件中DOE统计工具中的因子设计和响应曲面设计对数据进行分析和处理，并通过数据处理后得出的正态概率图、直方图、Pareto图、标准化效应的正态图等演示质量的数据和图表，通过这些图来直观的辨识不同变量之间的对输出结果的影响关系和程度。

Minitab是为质量的改善、教育与研究领域提供的统计软件和服务，是一个非
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常好的质量管理和质量设计的工具软件，同时更是持续质量改进的良好工具软件。

2.2.3溶出曲线相似因子的比较方法
采用相似因子（f2）来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。

差异因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异（%），是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前产品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。

相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前产品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值[11]。

测定差异因子和相似因子的具体步骤如下：
（1）分别取受试（变更后）和参比产品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。

（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。

（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。

一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。

这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出度曲线比较，采用本方法时应满足下列条件：
（1）应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。

两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。

应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。

（2）药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。

（3）第一个取样时间点（如15分钟）的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。

9
第3 章研究结果
3.1 药品的目标产品质量概况
本次研究中，根据原研药品多潘立酮片的临床使用和理化特性，确定了下表的目标产品质量概况
表3-1 多潘立酮片10mg目标产品的质量概况(QTPP)
10
将可能影响处方和工艺变量影响的关键属性（CQA）和不太可能受处方和工艺变量影响的关键质量属性进行区分，以便对关键属性进行详细研究。

表3-2多潘立酮片10mg目标产品的关键属性分析依据
11
12
上述分析表明在本次研究中，鉴别、含量、溶出度、含量均匀性、降解产物、微生物限度是关键的质量属性，但由于论文研究的时间和研究工作量的限制，在这次研究的范围内，仅对预实验中各厂家产品显示出最大显著差异的溶出度项目这个关键属性（CQA）作重点研究和讨论。

3.2 多潘立酮片处方设计
3.2.1处方前研究
为在设计处方前对原料的性质进行了解，本次研究中首选对多潘立酮的原料进行了相应的高温、高湿、光照等因素的试验，以帮助初始处方的确定。

3.2.1.1原料影响因素研究取一批多潘立酮原料（批号：DOM/1112301）分别进行高
温、高湿和光照试验，
以考察产品的稳定性。

3.2.1.2高温试验
将供试品置西林瓶中，于60℃±2℃干燥箱中放置，分别于第5天和第10天取样，考察含量、有关物质项目。

3.2.1.3高湿度试验
将供试品置开口西林瓶中，并放入恒湿密闭容器中（下部放置KNO3饱和溶液的干燥器，相对湿度92.5%），在25℃±2℃于相对湿度90%±5%条件下放置，分别于第5天和第10天取样，考察含量、有关物质项目。

3.2.1.4光照试验
将供试品置开口西林瓶中，并放在光照试验仪内，于照度为4500LX±500LX的条件下放置，分别于第5天和第10天取样，考察含量、有关物质项目。

表3-3 多潘立酮原料60±2℃高温度试验结果（批号：DOM/1112301）
项目0天5天10天
有关物质（％）0.1 0.1 0.1
含量（％）100.2 99.7 99.8
13
表3-4 多潘立酮原料95%±5%，25℃高湿度试验结果（批号：DOM/1112301）项目0天5天10天
有关物质（％）0.1 0.1 0.1
含量（％）100.2 99.8 100.1
表3-5 多潘立酮原料4500LX±500LX强光照射试验结果（批号：DOM/1112301）项目0天5天10天
有关物质（％）0.1 0.1 0.2
含量（％）100.2 99.8 100.1 上述实验证明多潘立酮原料在单独的高温、高湿、光照单个因素的作用下，含量略有所下降，但幅度很小，有关物质变化不明显，原料对湿、热、光并不敏感，比较稳定。

注：查阅文献时发现许多资料（如马丁代尔）中都注明多潘立酮原料需避光保存。

3.2.2原研药组成的剖析
表3-6 多潘立酮片原研药组成剖析表
进一步的确认，本次研究中又设计了下面的原辅料相容性实验。

14
3.2.3原辅料相容性研究
本次实验将原料分别与单独的辅料按1：5的比例进行均匀混合后，装入开口西林瓶中，参照原料影响因素试验考察含量、有关物质项目。

检测后的相容性分析结果如下表：
表3-7 多潘立酮片原辅料相容性分析结果表
以上辅料。

3.2.4辅料性质研究
通过查阅辅料手册[12]得到以下资料
表3-8 多潘立酮片所选辅料的应用及用量范围表
给
级作
辅料药应用
途别用
IIG最大
用量
影响制剂的特性
径
药稀
口
淀粉用释
服
级剂广泛用于药物制剂中，
尤其口服片剂中用得最
多，可食用，无毒、无
刺激性。

1135
mg
带崩解性能的填
充剂，不溶性淀
粉
15。