化疗相关性呕吐的分类、分级及急性呕吐的处理原则

呕吐相关受体及其体内分布
5HT3受体 —— 迷走神经传入纤维、CTZ、孤束核 神经激肽 (neurokinin, NK) 受体 —— 胃肠道、CTZ、孤束核 (P物质作用点位于中枢) 多巴胺受体 —— 胃肠道、CTZ、孤束核
神经递质与呕吐类型
5HT P物质 急性CINV,RINV 急性、延迟性CINV
LOW (轻度致吐风险,levels 2)
紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 吉西他滨 卡培他滨 培美曲塞 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝裂霉素 氨磷汀≤300 mg/m2 多柔比星脂质体 贝沙罗汀 米托蒽醌 尼罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳米粒 Vorinostat Ixabepilone
炎症因子 延迟性CINV 多巴胺 急性CINV
呕吐发生的病理生理学
Motion Labyrinth disorders
ACh H1
Vestibular System
前庭神经核
Cortex
Sensory input Anxiety、fear memory
Intracerebral projections
呕吐发生的解剖学机制
─ 外周通路： 迷走神经传入纤维 、交感神经节、舌咽神经 等 ─ 催吐化学感受区(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)： 位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外 ─ 前庭机制 ─ 高级皮层中枢的刺激 ─ 呕吐中枢（TC）：
位于延髓网状结构的侧面
直接调节, 控制呕吐的发生
more
呕吐控制的原则
─ 目标：预防恶心呕吐的发生 ─ 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需 要采取措施使患者度过整个危险期 ─ 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 ─ 放化疗前用药 ─ 考虑止吐药的毒性 ─ 选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体 验、患者的因素
CINV处理步骤
─ 5-HT3R
─ 氟哌啶醇 ─ 屈大麻酚/大麻隆 ─ 奥氮平 ─ 异丙嗪
总 结
预防：预防性用药，防止恶心呕吐的发生 全程控制：需要采取措施使患者度过整个危险期，中高度 催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天 个体化：综合考虑恶心呕吐发生的原因，恰当的选择不同 作用机制的药物联合应用；对药物的毒副作用要预先充分 估计及时处理，以便获得最佳效果
异环磷酰胺 顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
HIGH (高度致吐风险,levels 4-5)
AC方案(蒽环类+环磷酰胺) 顺铂 ≥ 50 mg/m2 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 卡莫司汀 > 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素
Adapted from JAMA 2007;298(10):1196-1207
CINV发生的危险因素
─ 化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物 ─ 病史：
既往化疗时发生过呕吐 电解质紊乱 晕动病病史 焦虑
─ 个人因素 :
年龄 < 50岁 无乙醇摄入史 孕期呕吐史 女性
化疗药物的致吐风险
评估
— 化疗方案致吐风险评估
— 患者个体因素评估
— 病史评估
预防方案选择
解救措施
化疗相关性呕吐的解救治疗
─ 总原则是给予不同类型止吐药 ─ 非口服给药 ─ 多种药物联合（作用不同途径） ─ 按时给药
─ 足量补液，及时纠正电解质失衡
化疗相关性呕吐的解救治疗
─ 丙氯拉嗪
─ 甲氧氯普胺±苯海拉明 ─ 劳拉西泮
化疗相关性呕吐的分类、分级 及急性呕吐的处理原则
上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 上 海 交 通 大 学 胰 腺 癌 诊 治 中 心 上 海 市 胰 腺 疾 病 重 点 实 验 室
王理伟
恶性肿瘤治疗目标
提高缓解率
根 治
提高生活质量
延长DFS
延长生存期
提高病人生活质量在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位
吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)
苯丁酮类(氟哌啶醇) 甲氧氯普胺（胃复安）
─ 皮质激素
─ 苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制 ─ 大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)
─ 抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用
─ 草药：姜、薄荷
皮质激素的止吐作用机制
─ 不详
─ 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏
导致呕吐的因素：
─ CINV （Chemotherapy -induced Nausea and Vomiting)
化疗相关性恶心呕吐
─ RINV（Radiation-Induced Nausea and Vomiting） 放疗相关性恶心呕吐
肿瘤治疗相关呕吐 对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响
─ 轻微 ：不适感 ─ 严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜 撕裂出血 ─ 治疗依从性降低 ─ 治疗贻误 ─ 中止有效治疗
障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动 ─ 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃 肠道5-HT3受体的功能
5-HT3 RA的分类
第一代
Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市 Tropisetron-欧洲 Granisetron-1988年开发，1991 及1994年分别在英国及美国被批 准上市 Dolasetron-1997年批准上市 Ramosetron-日本及东亚地区
MODERATE (中度致吐风险,levels 3)
顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 长春瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺≤1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d 阿糖胞苷 > 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 > 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀≤250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 > 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 > 300 mg/m2
Acute
Delayed
爆发性呕吐：即使进行了预防性止吐处理
化疗
24 hours
但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治 疗” 难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败 *
CINV相关神经递质
5-羟色胺 组胺
P 物质
Emetic Reflex
内啡肽类
GABA* 多巴胺
乙酰胆碱
*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000;60:533–546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:1790–1796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055–G1060.
雷莫司琼 帕洛诺司琼
6h 40h
/ 10.45
0.3mg/日 0.25mg
第一代 第二代
CINV治疗策略的发展
Monotherapy
( a 5-HT3 RA)
Dual Therapy
(plus dexamethasone)
Triple Therapy
(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)
-
-
呕吐
24小时内发 生1~2（至 少间隔5分 钟）。
24小时内发生6 24小时内发 次或以上（至 生3~5次（至 危及生命，需 少间隔5分钟）， 死亡 少间隔5分 要紧急处理。 鼻饲、静脉营 钟）。 养或住院。
*
源自美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版本（CTCAE v4.0）。
止吐药物的发展历史
HIGH 高度致吐风险 >90% 蒽环类+环磷酰胺 (AC/EC) 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 顺铂 ≥ 50 mg/m2 MODERATE 中度致吐风险 30-90% 蒽环类 环磷酰胺≤1500 mg/m2 LOW 轻度致吐风险 10-30% 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口 服) 白蛋白结合型紫杉 醇 吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体 培美曲塞 VP-16 MINIMAL 轻微致吐风险 <10% 西妥昔单抗 赫赛汀(曲妥珠单 抗) 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 希罗达(卡培他滨)
• 从20世纪50年代的无知 • 60-70年代的束手无策（鲁米那） • 80年代初多巴胺受体拮抗剂（胃复安） • 80年代后期及90年代陆续出现5－HT3受体拮抗剂 • 21世纪NK-1神经受体拮抗剂和新一代5-HT3受体拮抗剂
止吐药物分类
─ 5-羟色胺拮抗剂（恩丹西酮等、帕洛诺司琼）
─ NK1 R拮抗剂（阿瑞吡坦） ─ 多巴胺拮抗剂
第二代
Palonosetron-2003年
常用5-HT3R拮抗剂的特点
消除半衰期 恩丹西酮 多拉司琼 托烷司琼 格拉司琼 3－4h 7.3h 8h 9h 与5-HT3R亲和力 pKi（-㏒[Ki]） 8.39 7.6 / 8.91 用法 8mg，3次/日 10mg/日 5mg/日 3mg/日 分类 第一代 第一代 第一代 第一代
Chemotherapy
Chemoreceptor Trigger Zone
D2 5HT3 NK1
Vomiting Center
迷走神经
Mechanical tretch GI mucosal injury chemotherapy
ACh H1 5HT3
Peripheral Pathways
5HT3 Chemoreceptors
CINV分类
─ 急性呕吐
化疗后24h内发生
─ 延迟性呕吐
─ 预期性呕吐 ─ 暴发性呕吐 ─ 难治性呕吐
化疗后>24h or 更长时间
曾有CINV经历，化疗前、中、后发生 预防处理后发生 CINV预防、解救治疗失败
预期性呕吐 Anticipatory
急性呕吐
迟发性呕吐
具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天
肿瘤治疗相关性呕吐
——伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐
导致呕吐的因素：
─ 部分或完全性肠梗阻
─ 前庭功能障碍 ─ 脑转移 ─ 电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症 ─ 尿毒症 ─ 其他伴随治疗，如阿片类 ─ 化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫
─ 精神生理学的因素，如焦虑
肿瘤治疗相关性呕吐
——伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐
化疗药物联合用药致吐风险
单个化疗药物致吐风险 2+2 2+2+2 3+2 3+2+2 3+3+3 联合致吐风险 3 3 4 4 5
恶心呕吐的毒性分级（NCI-CTC）
不良事件 （CTCAE v4.0） 1级 2级 3级 4级 5级
恶心
经口进食减 经口摄入能量 食欲降低， 少，但无明 或水分不足； 不伴进食习 显体重下降， 需鼻饲、静脉 惯改变。 无脱水或营 营养或住院治 养不良。 疗。
MINຫໍສະໝຸດ BaiduMAL (轻微致吐风险,levels 1)
西妥昔单抗 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 吉妥珠单抗 阿仑珠单抗 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长春碱 长春新碱 长春瑞滨 美法仑 (口服低剂量) 甲氨蝶呤≤50 mg/m2 羟基脲 (口服) 博来霉素 α-干扰素 奈拉滨 氟达拉滨 克拉屈滨 地西他滨 来那度胺 喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚胺 门冬酰胺酶 硼替佐米