CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及其个体化用药

论文就 CYP2C19 遗传多态性对药物代谢的影响 作一综述。
1 CYP2C19 的基因突变与表型
CYP2C19 酶又称为 S 美芬妥英羟化酶, 现已 发现其至少存在 14 种突变基因, 18 种等位基因。 其中较为常见的 2 个突变等位基因多态性位点为 CY P2C19m1( 即 CY P2C19* 2) [ 3] 和 CY P2C19m2 ( 即 CY P2C19* 3) [ 4 ] 。其外显子 5 碱基突变( G A) 称为 M 1 突变, 突变的基因称为 CYP2C19m1 等位基因, 另一种较常见的突变发生在 CYP2C19 基因外显子 4 的第 636 个碱基处, 也是单个碱基 的突变( G A) 称为 M 2 突变, 突变的基因称为 CYP2C19m2 等 位 基 因。 这 2 种 突 变 均 导 致 CYP2C19 酶活性的 降低, 易导致 药物的不 良反 应。在 CYP2C19 众多等 位基因中, 唯一 具有超 快代谢 活性 的是 CY P2C19* 17[ 5] 。功 能研 究表 明, CYP 2C9* 17 的 转录活性 高于 CY P2C19* 1, CY P2C19* 17 的 发 现 部 分 解 释 了 EM 个 体 间 CYP2C19 酶活性之间的差异。
界 因 素 有 关, 如 性 别、年 龄、药 物 等。 所 以 CYP2C19 的基因型与表型之间关系是很复杂的, 但遗传因素占有着主 要地位。CYP2C19 主要等 位基因以及其群体分布情况见表 1[ 9] 。
表 1 CYP2C19 主要等位基因及群体分 布
主要等位基因
CY P2C19*
CY P2C19* 3
代谢, 只有少部分经 CYP2C19 和 CYP3A 4 代谢。 奥美拉唑是临床应用最为广泛的质子泵抑制剂, 在体内主要经过 CYP2C19 代谢为 5 羟基奥美拉 唑, 由于 PM 个体中 CYP2C19 酶的活性较低, 因 而在 PM 个体中奥美拉唑代谢缓慢容易蓄积, 现 已有国内外研究表明[ 20- 21] 单次和多次口服奥美
究表明 W 型等位基因携带者丙戊酸血药浓度的 中 值 为 3. 258 mg / L , 平 均 值 为 ( 3. 8 ∀ 2. 8) mg/ L, 明显低于 M 型等位基因携带者的中 值为 4. 215 mg/ L, 平 均值为( 4. 8 ∀ 2. 9) mg/ L。 其中在 24 例 P M 代谢者中 M 型等位基因携带者 有 19 例, 而大部分 W 型等位基因携带者为快代 谢或正常代谢。表明 M 型等位基因携带者代谢 明显较慢, 因此对于 PM 患者医生应当调整剂量, 应遵守从小剂量开始, 同时应当密切关注患者症
中国临床药理学与治疗学 2010 A ug ; 15( 8)
! 951 !
状及监测患者的血药浓度。
2. 2 质子泵抑制剂 第一代质子泵抑制剂奥美 拉 唑、兰 索 拉 唑 主 要 经 细 胞 色 素 P450 系 的 CYP 2C19 和 CYP 3A4 代谢, 而新一 代质子泵 抑 制剂如雷贝拉唑、埃索美拉唑主要经过非酶途径
CYP2C19 存在着遗传多态性, 可分为快代谢 型( ex t ensiv e met abolizer, EM) 和慢代谢型( poo r met abo lizer, PM ) 。研 究 表 明 CYP2C19* 2 和 CY P2C19* 3 两种突变可解释> 99% 的东方人弱 代谢者以及 约 88% 的白种 人弱代谢 者的 表型。 其中 M 1 突变是 PM 产生的主要原因。CYP2C19 代谢酶不仅存在个体差异还存在种群差异。不同 种群之间, PM 的发生率存在着 显著的差异。白 种人 PM 发生率为 3% ~ 5% , 沙特阿拉伯人与之 很接近, 黑人介于白种人与东方人之间, 而东方人
CY P2C19* 4 CY P2C19* 5 CY P2C19* 6 CY P2C19* 8 CY P2C19* 17
核苷酸改变
19154G > A 80160C> T 80161A > G 17948G > A 80161A > G 87313A > C 1A> G 80161A > G 90033C> T 12748G > A 80161A > G 12711T > C - 806C> T 80161A > G
! 949 !
综述与讲座
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
C N 34 1206/ R, ISSN 1009 2501 E m ail: ccpt 96@ 21cn. com
2010 Aug; 15( 8) : 949- 953
CYP2C19 基因多态性 对药物代谢的影响及其个体化用药
严 非, 夏春华, 熊玉卿
氨基 酸变化 剪接缺失, I331V
酶活性
等位基因发生频率( % ) 亚洲人 非洲 黑种人 高加索人
无活性 7~ 32
9~ 13
13
W212X, I331V
无活性
0~ 7
0
0
G T G 起始密码子, I331V 无活性
0
R4 33 W
无活性
0
R 132Q , I331V
无活性
0
T r p120A
无活性
2010 07 21 收稿 2010 08 21 修回 严非, 男, 硕士研究生, 研究方向为临床药理学。 E mail: yan fei19870915@ 163. com 熊玉卿, 通信作者, 女, 教授, 博士生导师, 研究方向 为临床药 理学与 药物代谢动力学。 Tel: 0791 6361081 E mail: x iongyuqing2009@ hot mail. com
0
I3 31 V
活性增大
4
0 8 5 11 16~ 19
1 0 0 0 17~ 19
2 CYP2C19 的基因多态性对药物代谢的 影响
经 CYP2C19 代谢 的药 物主 要包 括以 下 几 类: 抗癫痫药[ 10] 、质子泵抑制剂[ 11] 、抗抑郁药[ 12] 、 镇 静、催 眠 药[ 13] 、抗 真 菌 药[ 14] 等。 因 此 当 CYP 2C19 成为以上药物的主要代谢酶时, 不同基 因型个体的药动学参数将受到不同的影响。一般 情况, 快代谢型 EM ( 主要为 W 型等位基因 携带 者) 代谢药物比较快, 不易产生不良反应, 而慢代 谢型 P M( 主要为 M 型等位基因携 带者) 代 谢药 物缓慢, 容易 导致 不 良反 应的 产生。因此 对 于 EM 患者应 适当的加 大药量以 达到有 效血药 浓 度, 而对于 PM 患者来说应当适当地减小药量以 防止药物的不良反应。其中 CYP2C19 基因多态 性对各类药物体内代谢的影响如下。 2. 1 抗癫痫药物 目前国内外对抗癫痫药物与 CYP 2C19 基因多态性之间的关系研究较多, 其中 丙戊酸和苯妥英钠是临床常用的抗癫痫药物, 有 研 究 表 明 丙 戊 酸 主 要 经 CYP 2C19 酶 的 代 谢[ 15- 16] 。苯妥英钠 70% ~ 90% 由 CY P 2C9 酶代
拉唑后、P M 组奥美拉唑的 AU C 均高于纯合子强 代谢型和杂合子强代谢型。而对于新一代质子泵 抑制剂, CYP2C19 的基因多态性对药物的抑酸效 应的影响是很小的。研究表明[ 22] 自愿者服 用雷
贝拉唑 20 mg 及 20 mg 埃索美拉唑后, EM 组与 PM 组在雷贝拉 唑及埃索 美拉唑 的抑 酸起效 时 间、抑酸效应以及对夜间酸突破的控制方面均无
! 950 !
Chin J Clin P har macol T her 2010 A ug ; 15( 8)
PM 的发生率在 13% ~ 23% [ 6- 7] 。同样有研究表 明在中国人( 汉、白、侗、傣) 中, 中国傣族人群 PM 的发生率显著低于其他民族[ 8] 。CY P 2C19 酶 的 活性不仅和遗传多态性相关, 它还与其他一些外
药环磷酰胺、降血糖药甲苯磺丁脲等药物也通过 CYP2C19 代谢, 但 CYP2C19 的基因多态性对这 些药物代谢的影响有待进一步的研究。
3 CYP2C19 基因多态性与临床个体化 用药
统计学差异, 表明雷贝拉唑及埃索美拉唑的抑酸 效应均不受 CYP 2C19 基因多态性的影响。 2. 3 抗抑郁药 西酞普兰是目前应用最为广泛 的抗 抑 郁 药, 在 人 体 肝 脏 主 要 经 CYP2C19, CYP 3A4 和 CYP2D6 酶代谢, 体内研究显示西酞 普兰的去甲基化主要与 CY P2C19 有关[ 23] , 司天 梅等[ 24] 对 CY P2C19 的基因多态性与西酞普兰血 药浓度的研究表明: 通过 PCR 基因分型显示, 在 23 例受试者中有 20 例 EM 者( 其中 EM 纯合子 10 例, 杂合子 10 例) , 3 例 P M 者。研究结果表明 受试者在口 服 20 mg 西酞 普兰后, PM 组 Cmax 、 A U C0- t 、A U C0- # 明显 高于 EM 组, 而 PM 组 的 t1/ 2 明显比 EM 组要长, 但无统计学差异。而 EM 组中 纯 合 子 和 杂 合 子 之 间 的 Cmax 、A U C0 - t 、 A U C0- # 无 统 计 学 差 异。与 国 外 学 者 H err lin 等[ 25] 研究结果相符, 因此对于 PM 患者应当实施 临床个体化用药, 以减少不良反应的发生。 2. 4 其他药物 地西泮是目前临床常用的镇静、 催眠药, 在体内也经过 CYP 2C19 代谢, Inomat a S 等[ 26] 研究表明: 通过 P CR 基因分型结果表明, 在 63 例受试者中 20 例 EM 者( 其中只含 EM 纯合 子) , 14 例 PM 者。 研 究 结 果 显 示 PM 组 A U C0- 24 显著高于 EM 组, 清除 率明显低 于 EM 组。此外有研究发现中药白芷的提取物、抗肿瘤