SLE-目标治疗 协和医院 赵岩

BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT 目标治疗研究，成功！
Lancet 2011; 377: 721–31
Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究
活动性狼疮867例：SLEDAI>6, ANA或anti-dsDNA阳性 Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d 一次至48w) + 标准治疗（SOC）
观察和开放研究
FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ 和皮质激素(1955) 大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、 CTX、MMF、MTX、AZA等 FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物： Belimumab(2011)
狼疮的治疗：
我们能做到目标治疗吗？
（Treat to Target）
J Rheumatol 2002;29;288-291
BILAG的优点：

器官特异，反应全身病情 可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、
中度复发，BILAG-B

可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C
Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.
至≤10mg/天（C）
EULAR 2012指南：单纯V型
单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿>1g/d：
MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松 （B)
替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）
或利妥昔单抗（C）
EULAR 2012指南：LN的维持治疗
低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA
狼疮肾病的诱导缓解治疗 MMF(2-3g/d)或CTX + 皮质激素
狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?
Miami study (2004)
Moroni et al. (2006)
MAINTAIN study (2011)
Aspreva Lupus Management Study (ALMS) – maintenance phase (2010)
狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)
MMF vs CYC AZA vs CYC Tacrolimus vs CYC MMF + Tacrolimus vs CYC MMF vs tacrolimus MMF + rituximab vs MMF + placebo
Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451
BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的转换
较4周前比较疾病活动度
A (4) 严重活动需要明显增加治疗（如激素增加>20mg/d）
B (3)
C (2) D (1) E (0)
中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、HCQ）
轻微活动（关节痛） 不活动，但以前有过 从未累积
基于治疗的意愿和强度
狼疮：“目标治疗” 的曙光？
2012 赵岩 北京协和医院风湿免疫科
CD20(Rituximab): RCT研究

EXPLORER
LUNAR


BELIEVERS
RING
Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.

复合指数(composite indices)：
SRI、BICLA
Arthritis Rheum 1992;35:630-40.
J Rheumatol 2002;29;288-291
SLEDAI
抽搐 精神症状 8 8 蛋白尿 脓尿 4 4
器质性脑病症状
视力下降 颅神经受累
8
8 8
新出皮疹
脱发 粘膜溃疡 胸膜炎 心包炎 低补体血症 抗DNA抗体升高 发热 血小板减少 白细胞减少
主要终点: SLE
responder index (SRI)
1. SLEDAI改善≥4 2. 无新发BILAG A, 或新发BILAG B≤1 3. PGA与基线相比无恶化（增加≤ 0.3/3） Lancet 2011; 377: 721–31
狼疮治疗药物现状：
标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本
CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目标
主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，
且整个实验中无中重度复发（中重度复发：≥1个新的BILAG评分
A/B） 部分临床反应： (1) 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上 (2) 24周时≤1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 (3) 24周时≤2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发， 但要求患者基线情况是： 1A加≥2B, 或≥2A, 或≥4B
有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死） • 可考虑大剂量静脉CY六个月（每月0.75-1g/m2）（A） • 或口服CY三个月（2-2.5mg/kg/天）（B） 对于给药方案，最初应结合： • 连续3次静脉MP500-750mg，随后 • 口服强的松0.5mg/kg/天四周，随后4-6月减量
狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）
长期维持：MMF优于AZA （AZA维持治疗，复发风险高）
2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐 成人和儿童狼疮肾炎的治疗
EULAR 2012指南：III或IV型LN
III-IV（±V）型： • MMF2-3g/天，持续6个月（A），或
• 低剂量静脉CY（3g，3个月）（A）
（<2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强
的松联用（5-7.5mg/d）（A）
然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）
对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C）
若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C）
可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）

狼疮肾病的治疗（T2T）


狼疮的系统治疗（T2T?）
SLEDAI的优点：

简单，利于回顾性分析（均为客观指标）
评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动 性相关的参数）
反应病情的活动度：轻微：0-5
中度：6-12
高度：13-20

明显改善：减少3-7分以上 反应病情的复发：轻中度复发≥3分改变，重度复发 ≥12分改变
Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.
2
2 2 2 2 2 2 1 1 1
狼疮头痛
脑血管意外 血管炎 关节炎 肌炎 管型尿 血尿
8
8 8 4 4 4 4
The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.
Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.
失败！
Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.
肾功能正常或接近正常（如果之前异常，当前值应处于正常
GFR的10%的变化以内）
部分肾脏反应（partial renal response，PRR），
蛋白尿减少量≥50%，并且肾功能正常或接近正常
应在治疗开始后6-12个月达标
复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降
Ann Rheum Dis 2wk.baidu.com12;71:7
SLEDAI的缺点：

部分改善不能反应


已有的指标加重不能反应
部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血 小板减少 不包括症状 非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器 官的恶化所掩盖，总体评分反应不出
Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.
Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006 Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010
狼疮肾病的维持期治疗
MMF(0.5-2g/d)或AZA
EXPLORER研究的主要启示：
如何设定狼疮治疗的目标
Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.

狼疮肾病的治疗（T2T）
狼疮的系统治疗（T2T?）
羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点


未来狼疮治疗的趋势
狼疮肾病的诱导缓解治疗
目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应
完全肾脏反应（complete renal response，CRR）
尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.5克/24小时）以及
羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点

未来狼疮治疗的趋势
狼疮的治疗：
整体(系统)治疗的目标是什么 ？
狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：

SLEDAI： SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50 SELENA-SLEDAI

BILAG：
经典的BILAG、BILAG2004
EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT 目标治疗，并以失败告终
评价体系：BILAG
Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.

BILAG：
器官系统
一般情况 皮肤黏膜 神经精神 骨骼肌肉 心脏呼吸 胃 肠 眼 肾 脏 血 液 共 计
条目
4 14 20 5 12 9 13 12 8 97
较4周前比较疾病活动度
4
3 2 1 0
新发
加重 一样 改善 未有
仅对狼疮导致的表现评分
J Rheumatol 2002;29;288-291
BILAG的缺点：

仅与1个月前比较，不能直接和基线比较


BILAG B可能轻易得到
严重程度有“封顶”


复杂，费时
需要培训

不适合回顾性分析
Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.
狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：

SELENA-SLEDAI SLEDAI-2K ECLAM


SLICC
BILAG ALL D/E
如果狼疮目标治疗（T2T）
是临床缓解（remission）


BILAG-2004
SLEDAI-50
Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.