抗生素类药物的研究与发展

抗生素类药物的研究与发展

摘要：近几十年来抗生素飞速发展，已经成为重要的生产工业。抗生素类药物现在是使用最为广泛的药物，所以现在抗生素的滥用也越发严重。国际市场抗生素新品种不断上市，产品生命周期缩短，抗生素的研究与发展正在日新月异的进步，但对于抗生素类药物的要求越来越严格，人类在使用抗生素时应慎用。

关键词：抗生素；生产工艺；研究；发展前景

1.抗生素概论

抗生素是微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原菌微生物有抑制和杀灭作用，而对宿主细胞不会产生严重的毒副作用。在临床上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还有抗肿瘤的活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长的作用［1］。抗生素不仅用于医疗，而且还用于农业、畜牧业和食品工业方面。

抗生素的主要来源是发酵，也可以通过化学合成和半合成方法制得。半合成抗生素旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱，减少耐药性，改善生物利用度和提高疗效。近年来，针对耐药菌的半合成抗生素的研究取得了显著成就，如第三四代头孢菌素以及新型大环内酯类抗生素等的发现，使半合成抗生素在临床上发挥着越来越重要的作用。

1.1抗生素药物的特点

抗生素药物具有如下特点：（1）结构、组成复杂。经过微生物发酵，化学纯化，精致，化学修饰等过程，最后制成制剂。（2）生理活性高，低浓度即可起作用。（3）对生物的抑制和杀灭作用具有选择性。（4）化学纯度低同系物多，异构体多，降解物多。发酵过程不易控制。生产工艺复杂易受污染。分子结构大多不稳定，降解后疗效下降、失效或增加毒副作用。活性产物易发生变异。（5）稳定性较差。

1.2抗生素药物杀菌作用机制

（1）抑制细菌细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡。由于哺乳动物的细胞没有细胞壁，故此类抗生素的毒性较小。

（2）与细胞膜的相互作用：一些抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响细胞膜的渗透性，使菌体内蛋白质、核苷酸和氨基酸等重要物质外漏，导致细胞死亡。

（3）干扰蛋白质的合成：干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必须的酶不能被合成。（4）抑制核酸的转录和复制：抑制核酸的功能阻止了细胞的分裂和所需酶的合成。

1.3抗生素的分类

1.3.1根据抗生素的生物学来源分类

（1）放线菌产生的抗生素如链霉素、四环素、红霉素、庆大霉素和利福霉素等。在已发现的抗生素中，由放线菌产生的抗生素占一半以上，特别是链霉菌属产生的抗生素最多。（2）真菌产生的抗生素如青霉素、头孢菌素等。这些抗生素对病原菌杀菌浓度和抑菌浓度很接近，所以效率高，毒性低。

（3）细菌产生的抗生素如多黏菌素、枯草菌素、短杆菌素等。

（4）植物和动物产生的抗生素如蒜素和鱼素等。

1.3.2根据化学结构分类

（1）β-内酰胺类抗生素如青霉素类、头孢菌素类等。它们都含有一个四元内酰胺环，这是在当前最受重视的一类抗生素。

（2）氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等。在它们的结构中既含有氨基糖苷，也

可以含有氨基环醇的结构。

（3）大环内酯类抗生素如红霉素、螺旋霉素等。它们的结构中含有一个大环内酯作配糖体，以糖苷键和1-3个分子的糖相连。

（4）四环类抗生素如四环素、金霉素和土霉素等。它们都是以四并苯为母核。

（5）多肽类抗生素如多黏菌素、杆菌肽等。它们的结构含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。

（6）蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素等。这一类主要是抗肿瘤类抗生素。

（7）喹诺酮类抗生素如环丙沙星、诺氟沙星等。这一类抗生素均使用全合成法生产，其抗菌活性强，抗菌普广，而且毒副作用小。

1.4抗生素的应用

抗生素的发现，为我们人类解决了很多难题。

（一）在医疗上的价值

半个多世纪以来抗生素在治疗人的感染性疾病，保证人类健康方面取得了令人瞩目的成就。例如；主要由革兰氏阳性菌引起的痈，丹毒，呼吸道感染；传染性很强的流行性脑膜炎；死亡率很高的败血症，严重威胁儿童生命的肺炎。［2］主要由革兰氏阴性菌感染的胆囊炎，伤寒，菌痢，尿路感染以及由结核分枝杆菌引起的结核病等均得到了控制。半合成抗生素的开发应用，增强了抗生素抗菌力，扩大了抗菌谱，对耐药菌有效，耐酸，便于口服并减低了毒副作用，其临床应用范围更加扩大。在对付真菌感染的疾病方面也有一定的疗效。近几年来，由于广谱抗生素，肾上腺皮质激素，免疫抑制剂等的广泛应用以及心，脑大手术的进行，使深部真菌病的发生率日益增多。还有抗生素在正向着抗肿瘤方面发展，分别对肺癌，胃癌，鳞状上皮细胞癌以及各种类型的急性白血病等有一定疗效，但其中大多数毒副反应较大。由于抗肿瘤抗生素的综合治疗中占有一定的地位，所以国内外仍在努力寻找新的高效低毒抗肿瘤抗生素。

（二）在农业上的价值

目前农用抗生素的品种按大类分为抗真菌，抗细菌，杀虫除草以及刺激植物生长抗生素等。［3］和化学农药相比，农用抗生素具有选择性强，用量少，不危及人，畜安全和破坏自然环境，病虫害不易产生抗性等优点，因而更符合现代农业生产对农药的要求。

抗生素越来越广泛地应用于植物保护，防止粮，棉，蔬菜，水果的病害，处理种子，并可减少因使用化学农药造成的环境污染。用链霉素防治柑橘溃疡病；链霉素与硫酸铜混合使用防治黄瓜霜霉病，同时对白菜和黄瓜有刺激生长的作用，使产量显著提高；春雷霉素用于防治水稻稻瘟病；內疗素能消灭红麻种子胚内潜藏的炭疽病菌，治疗苹果腐烂病。

（三）在畜牧业上的价值

抗生素在畜牧业上用以治疗和预防牲畜的疾病及作为幼畜、幼禽的生长刺激素，绝大部分医用抗生素都能有效地用于治疗禽畜的感染性疾病，已有十多种抗生素用于兽医临床。

从土壤微生物的代谢产物中筛选具有除草、杀虫或杀线虫活性的新化合物的报道以每年几百种的速度增加。［3］阿维菌素就是一种农、畜共用抗生素，及低剂量就能防治多种农业害虫、害螨并杀灭某些线虫和节枝动物，已被许多国家广泛使用。我国用于兽药的抗生素已有10多种。

2.几种典型的抗生素的研究

2.1青霉素类

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，目前已发展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核——６－氨