细胞衰老学说

• 2）基因阻遏平衡论 • 于1992年由吕占军教授提出，以后 又作了部分补充。严格说该学说属于一 种生命学说，因其不仅解释衰老也解释 肿瘤和分化。该学说同时考虑到衰老、 分化和肿瘤现象，考虑到基因结构及组 成，生物进化等多方面的问题，但其中 的许多论点和直接实验依据尚在进一步 地验证和提供过程中。
活性氧基团导致细胞损伤和衰老 （氧化损伤学说，自由基理论） 自由基(free radical):不成对电子或原子基团构 成的高度活化分子 O2超氧自由基；OH 羟自由基；
自由基与其他分子反应时产生的活性氧基团 （ROS）导致细胞发生氧化性损伤。
自由基
衰老基因学说
衰老基因与抗衰老基因 1. 衰老基因
• 2、遗传程序假说：
• 1)衰老基因学说 • 首先报道诱导永生细胞衰老实验的是Sugawara等人，用 正常细胞和永生仓鼠细胞融合后，出现衰老表现。将人1 号染色体导入永生仓鼠细胞则细胞出现衰老迹象。 Sugawara等认为1号染色体上携有仓鼠永生细胞系的衰 老基因。有人说细胞衰老是被激活的或在细胞增殖后期 作用显著的基因控制的结果，由此认同了衰老基因的存 在，缺失这些基因使细胞发生永生化。正常细胞和肿瘤 细胞杂交后，杂交细胞表现衰老，说明了正常细胞能够 弥补肿瘤细胞在衰老程序中的缺陷。人们发现使细胞衰 老的染色体似乎也有特异性，如对于同一种细胞导入2号 染色体，细胞出现衰老表现，导入3、6、7、9、11或 12号染色体细胞仍能继续生长，也没有形态的改变。 导入染色体可以使细胞从永生向衰老转变，不能就认 为其上一定携有衰老基因，任何引起细胞功能下降的因 素都可以导致衰老。从进化上讲，多细胞生物也没有必 要强制性存在衰老基因。
• 3）大分子交联学说
该学说由Bjorksten于1963年提出的，后经 Verzar加以发展。其主要论点是：机体中蛋白质，核 酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。这 些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞的正常 功能。这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也可以 发生在细胞外的蛋白胶原纤维中。目前有一些证据支持 交联学说。皮肤胶原的可提取性以及胶原酶对其消化作 用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年龄的增 高而增强了；大鼠尾腱上的条纹数目及所具备的热收缩 力随年龄的增高而增加，溶解度却随年龄增高而降低。 这些结果表明，在年老时胶原的多肽链发生了交联，并 日益增多。该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说 明衰老发生的根本机制。
4. 内膜系统的变化：内质网逐渐减少，高 而基体囊泡肿胀、扁平囊泡断裂崩解，溶 酶体功能减退、酶漏出细胞自溶。 5. 细胞中的线粒体随年龄增大数目减少、 体积增大。 6.细胞核的衰老变化：核固缩，常染色质 减少，染色加深，核质比减小。 （二）功能变化 1.染色质转录活性下降。 2、蛋白质合成下降，酶活性改变。
• 大量实验说明端粒、端粒酶活性与细胞衰老及永 生有着一定的联系。第一个提供衰老细胞中端粒 缩短的直接证据是来自对体外培养成纤维细胞的 观察，通过对不同年龄供体成纤维细胞端粒长度 与年龄及有丝分裂能力的关系观察到随着增龄， 端粒的长度逐渐变短，有丝分裂的能力明显渐渐 变弱；Hastie发现结肠端粒限制性片段的长度随 供体年龄增加逐渐缩短，平均每年丢失33bp的重 复序列；植物中不完整的染色体在受精作用中得 以修复，而不能在已经分化的组织中修复，这在 较为高等的真核生物中也证实了体细胞中端粒酶 的活性受抑制；精子的端粒要比体细胞长，体细 胞缺失端粒酶活性就会逐渐衰老，而生殖细胞系 的端粒却可以维持其长度；转化细胞能够通过端 粒酶的活性完全复制端粒以得永生。
人类：载脂蛋白Eε4基因、β淀粉样蛋 白基因 p16, p53 p21 RB基因
2. 抗衰老基因
WRN
bcl-2
染色体端粒缩短与细胞衰老
端粒——端 粒 钟 学 说（telomere clock theory) •端粒（telomere)是染色体末端特殊结构。
人类端粒（TTAGGG)n
n=250-1500
• 但是许多问题用端粒学说还不能解释。体细胞端 粒长度与有丝分裂能力呈正比，这一点实验已经 证实了，而不同的体细胞其有丝分裂能力是不尽 相同的，胃肠黏膜细胞的分裂增殖速度就比较快， 神经细胞分裂的速度就比较慢。曾有人就不同年 龄供体角膜内皮细胞的端粒长度进行研究发现角 膜内皮细胞内端粒长度长期维持在一个较高的水 平，而端粒酶却不表达。另外，Kippling发现， 鼠的端粒比人类长近5-10倍，寿命却比人类短的 多。这些都提示体细胞端粒长度与个体的寿命及 不同组织器官的预期寿命并非一致。生殖细胞的 端粒酶活性长期维持较高的水平却不会象肿瘤那 样无限制分裂繁殖；端粒长度由端粒酶控制，那 何种因素控制端粒酶呢？生殖细胞内端粒酶活性 较高，为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性。 看来端粒的长度缩短是衰老的原因还是结果尚需 进一步研究。
2）自由基学说：
正常代谢反应的中间产物每含自由基，对细 胞会造成不可逆的损伤，如脂类的过氧化与大分 子的交联，其后果是使胞内酶失活，以及象脂褐 质一类的惰性物质在胞内沉积。此说虽然无直接 证据，但以抗氧化剂或自由基净化剂饲喂小鼠可 延长寿命，或抑制脂褐质的形成。此外，抗氧化 剂还有加强机体免疫反应，抑制肿瘤及自体免疫 疾病等作用，都从侧面为此说提供了间接的证据， 然而也有一些反面的实验结果。
年轻漂亮是每个人都向往的，为此人 类做出了不懈的努力。提出许多关于细胞衰 老的学说。
返老还童
人类梦想
1、细胞磨损学说
1）错误成灾学说 差误成灾学说是由Orgel明确提出的，认为在DNA复制，转录 和翻译中发生误差，这种误差可以不断扩大，造成细胞衰老、 死亡。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异，带有该微小 差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质，该蛋白质如果属 于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA，这样的差错经过每 一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多 差错分子造成灾难，细胞正常功能不能发挥，致使细胞衰老、 死亡。
细胞衰老学说
鄢圣敏、曾明、张羽
衰老(aging)：生物 体的形态、结构和生理 功能逐渐衰退的总现象。 有两层含义： 一是其增殖分化的停止。 二是其同时能够维持细 胞的基本功能。
细胞总体的衰老可以反映机体的衰老，而 机体的衰老是以总体细胞的衰老为基础的。
细胞衰老的表现：
主要表现为对环境变化适应能力的降低和维 持细胞内环境能力的降低。 （一）形态结构变化 1.细胞内水分减少：失去正常形态，代谢速率减慢。 2.细胞内色素沉积：脂褐质小体随年龄增加而增多。 3. 细胞膜的衰老变化：磷脂含量下降，膜变厚、 流动性下降、物质转运障碍。
• 3、端粒学说端粒学说由Olovnikov提出，认
为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功 能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后 复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死 亡。 端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序 列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体 结构完整性和解决其末端复制难题的作用。端粒 酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以 自身RNA为模板，合成端粒重复序列，加到新合 成DNA链末端。在人体内端粒酶出现在大多数的 胚胎组织、生殖细胞、炎性细胞、更新组织的增 生细胞以及肿瘤细胞中。正因如此，细胞每有丝 分裂一次，就有一段端粒序列丢失，当端粒长度 缩短到一定程度，会使细胞停止分裂，导致衰老 与死亡。
端粒长度取决于端粒酶的活性。
端 粒长度
stop
端粒酶
（核蛋白酶）
RNA
蛋白质
模持细胞分裂时染色体端粒长度
端粒酶活性（+）：胚胎细胞、生殖细胞、肿瘤细胞
端粒酶活性（-）：正常组织 Dolly - 20%
端粒长度与衰老相关
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参考文献
［1］翟中和，王喜忠主编.2007.细胞生物学（第三 版）.北京：中国农业出版社 ［2］Edinger A L，Thomson C B.Death by design:apoptosis,necrosis and autophagy[J].Current Opinion in Cell Biology ［3］/ ［4］/