经皮给药系统

• 皮肤种类
– 皮肤种类：人体皮肤、家兔、小鼠、裸鼠、大 鼠 – 皮肤的分离
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经皮吸收制剂的制备
• 膜材的加工
– 挤出法 – 压延法
• 制备工艺流程
– 涂膜复合工艺 – 充填热合工艺 – 骨架黏合工艺
• 膜材的改性
– 溶蚀法 – 拉伸法
• 膜材的复合和成型
– 涂布和干燥 – 复合
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• 经皮给药的高分子材料
– 膜聚合物和骨架聚合物
• • • • • 乙烯-醋酸乙烯共聚物 聚氯乙烯 聚丙烯 聚乙烯 聚对苯二甲酸乙二酯
• 微针法（microneedles）
– 是一种新型的经皮给药方式，以铬沉积于硅 片上，应用氟/氧化学为基础的控制等离子体 进行深度蚀刻而成的一种微细针簇，足够穿 透皮肤角质层，但又不足以触及神经，所以 不会有疼痛感觉
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• 药剂学方法
– 前药（Prodrug）技术
• 通过对某些低脂溶性、低渗性药物分子结构的改造， 使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体 药物。透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成 活性母体药物 • 维生素C维生素C棕榈酸酯 • 酮洛芬酮洛芬异丙酯
• 供试液和接受液
– 供试液：受试制剂 – 接受液
• • • • 漏槽条件 适宜pH 7.2-7.3 一定的渗透压：生理盐水、林格液、等渗PBS 防腐剂：叠氮钠、PEG400，庆大霉素
• 《内经 素问》 • 宋代《太平惠民和剂局方》 • 清代 徐灵胎
– “用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其 腠里，通经贯络”
• 离子导入技术（iontophoresis）
– 利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤 或黏膜、进入局部组织或血液循环的一种生物 物理方法 – 作用
• 离子导入 • 电渗析 • 电流诱导
• 化学方法
• 生物学途径
– 特点
• 离子型和大分子药物 • 精确调节电流控制释药速度 • 需要特殊装置
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• 剂型因素
– 药物剂量
• 剂量较小 10-15mg • 给药面积 30cm2
– 分子大小及脂溶性
• • • • 分子量大于600，透过很难 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比 熔点高的药物、亲水性药物渗透率低 脂溶性较强的药物，易透过角质层，但在生长表皮与真皮中的 分配是主要屏障
– 皮肤的结合作用和代谢作用
• • • • • •
东莨菪碱贴剂 硝酸甘油贴剂 可乐定贴剂 芬太尼 睾酮 烟碱（戒烟贴）
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其他3% 透皮制 剂10%
缓控释制剂 13%
肺部吸入制 剂23%
口服控释制 剂51%
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• 经皮给药的优点
– 避免肝脏首过效应以及胃肠道降解，提高生物 利用度 – 能再现和长期保持恒定的释药速度 – 因半衰期短必须多次给药时，可以减少给药次 数 – 副作用低，出现副作用后可及时停药 – 避免胃肠道刺激、吸收不良、肝首过作用、代 谢物的副作用等
– 初粘力
• 压敏胶与皮肤轻轻的快速接触时表现出的皮肤粘结 能力
体外透皮渗透的研究
• 仪器
– 渗透扩散池
Franz扩散池 Valia‐Chien扩散池
– 持粘力
• 压敏胶内聚力的大小
– 剥离强度
• 压敏胶粘结力的大小
• 含量均匀度 • 释放度 • 生物利用度
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中药经皮给药系统
• • • • •
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瞬时高压，皮肤无损伤，孔道可逆 起效快 脉动方式给药，适宜于大分子药物的控制 无法进行电屏蔽 无法实现便携式
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因素 电输入 药物理化性质
离子导入
电致孔
恒电流、低电压、电 脉冲、高压（100V）、 流密度（<0.5 mA/cm2） 脉冲持续时间（ms-μs） 电荷（高电荷密度）， 电荷（不是必备条件） 分子量（上限未知） 亲脂性（水溶性） 大小（小离子较好， 分子量<12000） 浓度、pH值、离子浓 度 电场、不产生新途径 （附属器途径） 低密度电流可复原 显著的电渗 浓度 电场、产生新途径 低脉冲电压可恢复 电渗不显著
– 产品
• SonoPrep（利多卡因局部麻醉剂），Sontra公司
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• 光机械波法（Photomechanical Wave）
– 是将激光脉冲打到靶物质，能量转换成机械波， 这种光机械波传递至药物溶液并冲击到皮肤上， 对大分子药物的经皮吸收有促进作用。 – 特点
• 手控装置 • 不损害表皮和真皮组织 • 适合开发新的透皮方法
• 背衬材料
– 支持药库或压敏胶等的薄膜 – 铝箔、聚乙烯、聚丙烯
• 防粘材料
– 防止压敏胶从药库或控释膜上转移到防粘材料 上 – 聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯
– 压敏胶
• 聚异丁烯压敏胶 • 丙烯酸类压敏胶 • 硅橡胶压敏胶
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• 药库材料
– 软膏 – 水凝胶
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经皮给药制剂的质量评价
• 粘附力的测定
2000-3000 μm 纤维蛋白形成的疏松结缔组织 毛细血管、毛细淋巴管丰富 毛囊、汗腺丰富 药物吸收入血部位 脂溶性药物易蓄积 皮下脂肪组织
– 皮肤血液循环系统 – 汗腺和毛孔 – 不是药物吸收屏障 – 汗腺 – 毛囊 – 皮脂腺
– 活性表皮
• 皮肤附属器
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皮肤的代谢与储库作用
• 药物的经皮吸收过程
– 聚乙烯、聚苯乙烯
药库层 背衬层 控释膜层 粘胶层
• 易于控释膜复合、 方便印刷 – 药库 • 软膏、适宜溶剂 – 控释膜层 • 聚合物材料的微孔膜 • 乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 – 粘胶层 • 压敏胶
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• 影响释放的因素
– 聚合物膜的结构 – 膜孔大小 – 膜的组成 – 药物在其中的渗透系数 – 膜的厚度 – 粘胶层的组成和厚度
• 微粉超音速经皮给药方法（Transdermal powdered delivery，TPD）
– PowderJect
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• 无针注射系统
– 利用N2超高速流体通过对固体粒子进行加速使药物粉 末穿透角质层释放到表皮和真皮表面，此系统的最大 特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过 皮肤释放到体内
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处方因素 机制 皮肤复原 电渗
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• 超声波导入法（Phonophoresis, Sonophoresis）
– 指药物分子在超声波的作用下，通过皮肤进入组织的 过程 – 超声波空化效应使脂质双分子层局部紊乱，电阻降低， 药物穿透皮肤的阻力减小 – 特点
• • • • 对亲水性药物作用强 无痛感及感染的可能，应用方便 对于大分子药物，实现脉冲式给药 药效可延长至7天
• 结合作用：药物与皮肤蛋白质或脂质结合，延长药 物渗透的时滞，形成药物贮库。 • 代谢作用：皮肤酶的作用下，发生氧化、水解、结 合和还原，酶含量低，代谢不显著
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经皮吸收促进剂
– pH与pKa
• pH：表皮 4.2-5.6；真皮 7.4 • 离子型药物不易透过
• 要求
– 对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及 过敏反应 – 应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的 屏障功能 – 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 – 不与药物及其他附加剂产生物理化学作用 – 无色、无臭
• 部位的影响 – 足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊 • 药物自身的性质 – 东莨菪碱-耳后 – 硝酸甘油：差别不大 • 年龄 – 年龄越大，渗透性越差 • 性别 – 女性皮肤的渗透性更好
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– 皮肤条件
• • • • 皮肤受损 渗透性增加 有机溶剂处理 皮肤病：硬皮病，牛皮癣，老年角化病- 渗透性减小 皮肤的温度：温度升高，渗透速率增加
• 经皮给药的局限性
– 药物的选择有局限性，对皮肤有刺激或致敏的 药物不适用 – 皮肤的吸收率低，剂量小的药物较为合适 – 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则 会引起突释，造成强烈的副作用
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经皮制剂的分类
• 膜控释型
贴剂
膜控释型 粘胶分散型 骨架扩散型 微贮库型
– 背衬层 • 不透性塑料薄膜：
角质层砖泥结构示意
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影响药物经皮吸收的因素
• 生理因素 • 剂型因素 • 经皮吸收促进技术的应用
影响药物经皮吸收的因素
• 生理因素
– 皮肤的水合作用
• 角质细胞吸收水分后膨胀，减低致密程度 • 水溶性药物渗透更为容易 • 水合50%以上，渗透性增加5-10倍
– 角质层的屏障
– 抗晕贴（东莨菪碱贴剂）
• • • • 1981，Alza公司 Transderm Scop 使用方便 具有明显的缓释作用
• 浓度 • 用药时间
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– 硝酸甘油贴剂
• • • • • 缓释作用 方便给药 血药浓度平稳 减少副作用 减小首过效应
– 微针
Normal Microneedle
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经皮制剂的吸收
• 皮肤的构造
– 角质层
• • • • • • • • • 15-20 μm 多层扁平角质细胞 屏障 脂溶性药物易透过 水溶性和大分子药物角质层中的扩散是限速步骤 50-100 μm 细胞内主要是水性蛋白质溶液 水分含量90% 脂溶性药物的限速屏障
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– 真皮
• • • • • • •
– 指可粘帖在皮肤上，能将药物输送透过皮肤进 入血液循环系统（中国药典）