两亲性聚合物

两亲性纳米胶束载药系统的研究进展

摘要

本文综述了由两亲性共聚物制备纳米胶束用于载药系统的研究进展，并进一步介绍这些载药系统的优点及应用。

关键词两亲性共聚物纳米胶束

前言

两亲性共聚物是同时含有亲油性与亲水性高分子链段的大分子物质只有独特的溶液性质，聚集特性，表面活性，生物相容性，溶液选择性等。两亲性高分子在选择性溶剂中发生微相分离,可以形成具有疏溶剂核与溶剂化壳的自组装结构——聚合物纳米胶束[1]是研究得较多的一种非常重要的药物载主要用于对疏水难溶药物的增溶作用。

在肿瘤的治疗上目前采用的主要是化疗，即利用化学药物杀、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫(抵抗)细胞一同杀灭，化疗依然无法根治肿瘤且药物利用度不高。肿瘤耐药的机制错综复杂经典的产生耐药的原因是抗肿瘤药物在进入肿瘤组织后无法到达靶细胞内的分子靶点或者无法达到有效的胞内浓度。

而与传统剂型相比，纳米载药体系的优点是粒径10—100nm，能在血液中长时间循环并保持稳定；在靶位表现更好的生物膜穿透性能；可保护核苷酸，防止被核酸酶降解。具有缓释、控释与靶向给药的特点，提高了生物利用度；降低了毒副作用；增加了药物稳定性；丰富了药物的剂型选择，减少了用药量等在纳米铁微粒表面包覆一层聚合物后，可以固定蛋白质或酶，以控制生物反应。很多纳米颗粒在体内的吸收和分布具有一定的规律。如肿瘤血管对纳米颗粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。另外，还可以利用纳米载体的一些特异的物理性质向靶位点转运药物。

通过连接特异性抗体和配体介导载体由细胞内吞途径被摄取或通过干扰技术从基因水平减少外排蛋白表达纳米载体能够克服外排蛋白而使更高浓度的药物在胞内蓄积。另外随着新型刺激响应性材料的出现药物在肿瘤细胞内的释放时间和释放位置可通过采用不同种类和比例的聚合物进行调节也开发出了可同时包载多种药物的纳米载体使药物同时达到肿瘤部位可控制药物释放的纳米载体已成为现实。

1两亲性聚合物形成机理

与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄的粒经分布及独特的核-壳结

构，在水性环境中气疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。

2聚合物胶束的特点

Gros 等[ 2]首次将聚合物胶束应用于肿瘤治疗中。聚合物胶束中的疏水性内核为难溶性药物提供了一个天然载药环境。常见的聚合物胶束是两亲性嵌段共聚物溶于水聚合物胶束粒径较小,一般不超过100nm,具有纳米材料的特性,是近几年正在发展的一类新型的纳米载体[3],其载药范围广、结构稳定、具有优良的组织渗透性,体内滞留时间长,能使药物有效地到达靶点。可形成胶束的聚合物的分子结构可以分为疏水区和亲水区两部分。与小分子表面活性剂相似,在水溶液中聚合物分子在低浓度时独立存在,当浓度超过临界胶束浓度(cmc)时由于疏水、静电、氢键等分子间作用力,疏水区相互吸引缔合在一起,形成胶束。由于聚合物的cmc 比小分子表面活性剂小得多,所以聚合物胶束比小分子胶束稳定得多。药物在胶束中的具体空间位置取决于其极性与疏水性;而亲水区则形成亲水的外壳,增强了胶束的稳定性。Kwon 等[4]]在聚氧乙烯-b- 聚门冬氨酸疏水链中引入饱和脂肪酸,结果包载的脂溶性药物两性霉素B 的溶血性降低,意味着药物的释放速度变小。说明改善胶束内核与药物的相容性可明显延药物释放。聚合物胶束的体内稳定性一直是研究的热点问题。Xu 等[5]利用两亲性刷状共聚物(brushcopolymer) 成功制备出核交联(core-cross-linked)胶束,通过改变亲水段与疏水段的比例能调整胶束的粒径和表面性质,从而改善了胶束在体内的稳定性。

3两亲聚合物网络

1两亲聚合物网络，其中亲水性和疏水性的分子链段各自聚集形成微观相分离结构，既能在水中溶胀又能在邮寄溶剂中溶胀，可用作药物控释体系，血溶性材料。两亲网络的独特性质使得它在生物医学领域显示出良好的应用前景，本文从性能及应用两方面对两亲性网络今年的研究进展进行了介绍。树枝状的打分子的制备也日益成熟，树枝状大分子作为药物载体也成为一大热点

1.控释药物体系[6,7] 利用两亲网络在不同溶剂中的溶胀性能的差异,可制成含有两亲网络的控释药物体系。Kennedy小组将干的PIB类两亲网络浸入茶碱溶液中,恒重后干燥得到含有两亲网络的控释药物体系。药物释放动力学表明菲克扩散或特殊行为依赖于交联点密度,亲、疏水链段的分子量及网络的组成。通过对两亲聚合物网络结构的控制,可负载不同种类的药物,尤其在两亲聚合物网络结构中引入不同的官能团后,它不仅可制成不同的控释药物体系,而且可作为药物的优良载体。

2.血液相容性材料

大量研究表明,微观相分离结构的存在能抑制血栓的形成,两亲网络的微观相分离结构和表面结构使得它具有良好的生物相容性和生物稳定性[8,9],适于做血液相容性材料,如人造血管等。体外实验表明由聚异丁烯-l-聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)两亲网络合成的材料的凝血现象和血小板吸附远远低于PE、PVC、PEG和聚氨酯等目前常用的高分子材料。因而经过精心设计的两亲网络材料将优于目前常用的血液

Jeon等通过开环聚合制备了聚乙烯亚胺与PLGA的接枝共聚物并将其作为PDNA.载体研究了其细胞毒性和基因转染效率发现这种材料具有较低的毒性而且转染效率受材料组分的影响较大。

4树枝状聚合物

树枝状聚合物是20 世纪80 年代中期出现的一类结构独特的合成高分子,能包裹药物或以化学键合的形式与药物结合,其中以后一方式更常用。Zanini和Roy利用a-thiosialoside和不同代数的树枝状大分子的偶合制备了一系列的以树枝大分子为载体a-thiosialoside。Mike MKBoysen等人则以单糖为核合成了新型的堂结构化合物，这种化合物与生物体内的蛋白质结合后可以用于细胞的鉴别分离，特别是提高了对细菌的鉴别率。ArjanW.Kleij与2001年报道了有机硅铂络合物树枝状大分子，他指出这种化合物中得铂如果与儿茂铁络合物绑定可以作为一种抗肿瘤药剂。Gitsov报道了含有聚苯醚树枝状化合物和聚环氧乙烷嵌段的树枝状-线性-树枝状嵌段聚合物可以在水溶液中自组装成多分子并成为疏水性小分子的良好载体[10]。Adeli报道了包含树枝状三嗪和聚环氧乙烷嵌段的树枝状-线性-树枝状三嵌段聚合物的合成和自组装行为[11]相容性材料与传统的药物载体相比，树枝分子具有物免疫原性，物细胞毒性，稳定性很高的基因转移效率等特点[12]

结束语与展望

聚合物胶束具有疏水内核,可以用来增溶一些疏水难溶药物,提高药物的可利用度;也可以对一些溶解性较好但毒副作用较大的药物进行包埋,降低药物的毒副作用并起到控释缓释的目的。对于逆转肿瘤多药耐药纳米载体是很有希望的药物输送系统。在设计纳米载体时处方中细微的变化也会显著影响治疗效果。因此开发新材料、新技术和进一步阐明纳米粒的作用机制仍是亟待解决的问题。另外现有的纳米载体也存在诸如在人体内的毒性、在循环系统中的不稳定性和在非靶组织中的分布等问题。随着对基于纳米技术的药物输送系统在逆转肿瘤耐药中的机理研究和临床诊断水平的不断进步多药耐药癌症治疗有望取得更大的进展。

参考文献