临床试验培训-2014.6.30

2014.6.30
药物临床试验研究
临床试验周期
准备期——4个月（应该在临床批件下发前开始，文献

调研、组长单位及主研选择、药品准备、方案制定、 方案讨论会） 入组——6-24月（或更长，根据具体药物特点及样本 量） 治疗期——1-12月（或更长，根据药物的适应症及疗 程） 数据管理及统计——2个月 总结报告及盖章、临床试验总结会——2个月 一般总用时1.5-3年。
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II期临床试验（国家局规定，试验组最少100例）
根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：
n=
P1×(100-P1)+P2×(100-P2) (P2-P1 )2
×f(，)
n=估算的应试验病例数 P1=标准药（对照药）估计有效率 P2=试验药预期优于标准药时的有效率 =一类误差（常定为0.05） =二类误差（常定为0.10, 1-=0.90）
BE
上市后厂家或研究者发起
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药物临床试验研究
Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验是在临床前研究（药学研究及动物药理及
毒理研究）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的是从 临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验， 用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初 步的给药方案。 受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者 作为受试对象。一般受试例数为 20～30例。
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临床药品准备
临床试验用药品应该在符合GMP的车间制备，制备应



当严格执行GMP的要求。 申请人对临床试验用药物的质量负责。 临床试验批记录需要附在申报资料中。 临床试验批的批产量、处方、工艺及参数等应与拟生 产尽量一致。 试验药品在试验开始前要进行药检，并保存药检合格 证明。如在试验中更换了批号，应对新批号报检，药 检合格后再用于临床试验，并保存新批号药检合格证 明。 临床试验样品不要制备成质量最好的样品。（注意）
1、单侧或双侧检验 2、多中心统计分析 3、脱落的处理手段 4、疗效终点和完整分析 5、阳性药对照试验中有无安慰剂对照－非劣 6、试验的重复性 7、P值 8、多重比较的调整 9、亚组的分析 10、疗效研究中的统计显著性 11、揭盲和偏倚 12、界值 13、充分和良好设计的要求
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临床试验过程
一、编写临床试验计划，取得临床试验批件 二、联系临床单位,确定主要研究者/其他研究单位及






研究者/统计专家 三、撰写方案/CRF/知情同意书 四、联系所有单位,确定临床方案会召开时间/地点/参 与人数 五、召开临床方案会议 六、和各参与单位联系,明确各单位的费用组成/支付 方式/费用额度 七、通过组长单位的伦理委员会批准 八、药品的包装及编盲。 九、临床试验登记。 十、各临床试验中心的启动
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III期临床试验病例数
病例数：« 新药审批办法» 规定：试验组≥300例。
单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验 2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开 放试验
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III期临床试验中统计学的关键点

18.申办者与各参研单位之间签订的临床试验协议。
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临床试验方案要点
1. 试验的目标与目的。
2、试验的类型（对照、开放、盲法）、试验的设计（平行组、交



叉法）、随机化（方法与程序）。 3、受试者的入选与排除标准。 4、以统计学为基础，需完成试验的受试者人数。 5、 优效性还是非劣效性设计及对照品的选择。 6、终止试验的标准，整个研究或部分研究终止的指导。 7、记录与报告不良反应的方法，处理合并症的规则。 8、主要疗效及次要疗效指标。 9、非劣效性界值。 10、多重性考虑。 11、文献参考。
要至少两个III期临床试验。
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Ⅲ期临床试验关注点
为药物注册申请获得批准提供充分的依据。
作为支持药物上市的关键性研究。
确证药物对目标适应症患者的疗效以及安全性。 为评价总体的风险效益关系提供依据。
为药品说明书提供所需要的信息。
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前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市 后人们的用药安全是至关重要的。 按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、 实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全 的一种途径。
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案例1：
“反应停”（通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家
德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生 素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠 剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜 过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于 治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇的理想 选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡 欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个 国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进 入 美国时（弗兰西斯· 凯尔西 ），却遇到了麻烦。
药物临床试验研究
药物临床研究中遇到的一些问题
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什么是临床试验 简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志
愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可 以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒 副作用，副作用有多大等等情况。
无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市
耐受性试验、人体药代动力学试验（单次及多次给药) 、
药物相互作用试验、特殊人群试验、PK/PD研究等。
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案例3：试验设计的重要性
2006年3月13 日，8名健康志愿者于伦敦某医院接受
TGN1412药物，首次用于人体的I期临床试验 6例接受0.1mg/Kg单剂量注射，2例安慰剂注射。 注射90分钟后，6名志愿者均出现严重不良反应，剧烈 头痛，头、颈水肿、寒冷等 注射21小时内， 6名志愿者全部出现多器官功能衰竭。 因该药半衰期长8天，迅速进行透析，但最终6人免疫 系统均不同程度的被破坏，最严重者在ICU治疗3个月 后肢端坏疽、截肢。
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案例1：
“反应停”使全世界诞生了约1.2万名畸形儿，日本大
约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该 药在国内上市，只有少数患者从国外自己购买了少量 药品。
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案例2：
上世纪40年代，美国的一种小孩口服药，为改善口味，
全的前提下进入下一个体试验。 组内受试者用药间隔：每例受Байду номын сангаас者之间给药间隔应足 够观察安全性。
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II期临床试验
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步
评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也 包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目 的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
缺乏客观疗效观察指标
不良反应观察指标不全 研究流程不合理
CRF设计不合理
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Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评
价药品的有效性和安全性。也是常说的确证性临床试 验。I期及II期均为III期做准备。
国内I类新药只做一下III期临床试验即可，美国FDA需
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临床试验文件
1.知情同意书。
2.CRF表及原始病例报告
3.临床试验启动会议的日程表和启动会议纪要。 4.经伦理委员会批准同意后的临床试验方案、知情同



意书、研究者手册和其它相关文件。 5.伦理委员会批件及成员表。 6.研究者履历表、分工及职责。 7.临床试验实验室检查正常值范围表。 8.多中心协调委员会联络表。 9.各中心随机化编码表（密封代码信封）。 10.药品设盲试验的揭盲程序。
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临床试验药品包装——责任重大、谨慎、细致
在设盲的试验中，所有试验用药物，包括参比产品，应该在外形、
味道、气味、重量和其他特征方面与空白样品不可分辨。 药品的包装是很容易出错的，工作量大，种类多，步骤多的品种 更易出问题。 如果试验药组与空白组或对照组混淆，整个试验肯定失败（几百 万或更多的损失），国内外均出现过这样的事故。 如果包装中出现了较多的缺药、多药、混乱对受试者心理影响是 很大的，易造成脱落。 如果将药物放错，可能会导致严重的不良反应，如一个小袋内有 三片药，应该是一片试验药，另两片是空白药，如果这三片均放 成试验药，则可能会发生重大人身伤害。
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案例3：
原因分析：
动物安全性结果对人体的提示意义非常局限。
药物自身特点。 首剂人体试验的风险认识不足。
首剂人体试验的风险控制措施不足。
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案例3：
启示：
关注人体首次剂量的估算和选择
同一剂量组内应序贯治疗：在完成1例受试者并确保安
国内三类化药的临床
1、单、多次给药药动学试验及试验目的。
2、至少100对临床试验——确证性临床试验。
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Ⅳ期临床试验
Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强
监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反 应。 Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进 行，观察例数通常不少于2000例。本期试验应注意对 不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行 考察，以便及时发现可能有的远期不良反应，并对其 远期疗效加以评估。此外，还应进一步考察对患者的 经济与生活质量的影响。
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11.设盲记录及相关证明。
12.盲底和应急信件。
13.受试者临床用药记录卡。 14.试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。
15.药品及资料分发、回收和清点登记表，药品库存表。
16.受试者筛选表、入组登记表、受试者确认代码表。 17.临床试验的标准操作规程（SOPs）。
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药物临床试验研究
十一、各临床试验中心的监查
十二、临床试验数据收集及内部审核
十三、实验数据双输录入 十四、疑问的建立、反馈及解决
十五、盲态审核
十六、第一次揭盲及统计分析 十七、总结报告撰写
十八、第二次揭盲和总结会
十九、付余款 二十、收取修订及盖章的总结报告及分中心小结
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药物临床试验研究
药物临床试验应当在批准后3年内实施，逾期未实施的，
原批准证明文件自行废止；仍需要进行临床试验的， 应当重新申请。 临床试验开始前需要在药审中心的网站进行临床试验 登记。 完成临床试验后，要向国家药监局提交临床试验总结 报告、统计报告以及数据库。
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药物临床试验研究
II期临床试验的关注点
探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等
根据不同的试验目的设计不同的临床试验
通常采用安慰剂对照或阳性对照研究 观察指标：生物标记物或替代终点
初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性
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药物临床试验研究
II期临床方案设计中出现的问题（1）
目的不明确
入选标准设置不当或不全
病例排除或剔除标准不全 诊断标准无依据
试验设计无统计人员参加
各中心病例分配不均匀 未考虑盲法
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药物临床试验研究
II期临床方案设计中出现的问题（2）
对照药选择不当
非随机
给药剂量与推荐剂量不符 疗效判断标准无依据
Ⅲ期临床设计时的考虑
1、受试者疾病的定义和诊断标准
2、对照药的选择
3、疗效指标的选择 4、安全性的评估方法
5、优效性设计还是非劣效性设计
6、医疗实践 7、治疗时间
8、合并用药（如伊伐不能合并大环内酯）
9、受试者疾病轻重程度的分布（流行病学） 10、给药剂量和给药方案及其依据
在药的处方中加入了糖浆，没有做一些动物及人体试 验，结果导致几百名孩子肾衰竭。
药品与人们的生命、健康密切相关。 责任重大！谨慎！ 改工艺、处方、研发新品种——安全、有效、质 量可控。
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药物临床试验研究
临床试验分类
I期
II期
III期（获益/风险评估，是否批准） IV期