环境毒理学重点

外源化学物：泛指自然界存在着的或人工合成的各种具有生物活性的物质。是一类“外来生物活性物质”区别于机体内代谢过程中形成的产物和中间产物——内源化学物。

环境毒理学的研究方法：体外实验和体内实验。体内实验法多在整体动物进行，也称整体动物实验。

一般的实验动物有:狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、仓鼠

方法：按人体可能接触的剂量和途径使实验动物在一定时间内接触环境污染物，然后观察动物出现的形态和功能的变化。

特点：整体动物实验不仅可以反映环境污染物的综合生物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。

按照染毒时间的长短可分为：急性、亚急性（亚慢性）和慢性毒性实验；

按照实验目的的不同可分为繁殖实验、蓄积实验、代谢实验及“三致实验”（即致癌变、致畸变和致突变实验）。

饮水和食物中的污染物主要通过消化道被吸收入体内。消化道的任何部位均有吸收作用，但其主要作用的是小肠。

肺是呼吸道中最主要的吸收器官。

环境化学物经皮肤吸收的途径：①表皮；②毛囊、汗腺及皮脂腺

有的化学物对其积聚的部位可直接发挥毒作用，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。有的部位化学物含量虽高，但未显示毒作用，称为该化学物的贮存库。机体的主要蓄积部位是血浆蛋白，肝和肾，脂肪组织和骨骼。

排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程。

排泄的主要途径是经肾随尿液排出和经肝随同胆汁通过肠道随粪排出。

环境化学物在生物体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化。生物转化发生的主要部位在肝脏。

污染物经过I相反应（氧化，还原，水解），形成初级代谢产物，经过Ⅱ相反应（结合（半胱氨酸，氨基酸，葡萄糖，谷胱甘肽等）），形成结合产物。

氧化作用分为微粒体混合功能氧化酶氧化作用和非微粒体混合功能氧化酶氧化作用。

微粒体混合功能氧化酶系（MFOS）催化的氧化反应

（1）脂肪族羟化是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。(2）芳香族羟化：芳香环上的氢被氧化形成-OH。3）环氧化反应：外源化学物的两个碳原子之间与氧原子形成桥式结构，即形成环氧化物。4）N-脱烷基反应：胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个，形成醛类或酮类5）O-脱烷基和S-脱烷基反应（6）脱氨反应：伯胺类化学物在邻近氮原子的碳原子上进行氧化，脱去氨基，形成醛类化合物。7）N-羟化反应：外源化学物的氨基上的一个氢与氧结合的反应。（8）烷基金属脱烷基反应9）

S-氧化反应：多发生在硫醚类化合物。（10）氧化脱卤反应（11）脱硫反应：P=S基变为P=O。非微粒体酶催化的氧化反应：

这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。

还原反应：1.羰基还原反应：醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。

2．含氮基团还原反应（1）硝基还原反应（2）偶氮还原反应（3）N-氧化物还原

3．含硫基团还原反应4．含卤素基团还原反应：与碳原子结合的卤素被一氢原子所取代。5．无机化合物还原

水解反应：酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物水化反应

大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。

结合反应特点：结合反应需要专一性很强的转移酶和辅酶参加，并消耗代谢能量；

外源化学物和作为结合剂的内源化学物均需要活化，由ATP提供能量；

参加结合反应的内源化学物或基团是体内正常代谢过程中的产物，而直接由体外输入者不能参与反应。

1、葡萄糖醛酸结合在结合反应中占有最重要的地位；醇类、酚类、羧酸类、硫醇类和胺类均可发生此类反应；几乎所有的哺乳动物和大多数脊椎动物体内均可发生此类反应，猫除外；此类反应主要在肝细胞微粒体中进行，肾、肠粘膜和皮肤中也可发生。

2、硫酸结合3．谷胱甘肽结合4．乙酰结合 5.氨基酸结合

6.甲基结合甲基化是一种解毒反应，是体内生物胺失活的主要方式。

影响生物转化的因素：机体种类和品种的差异；个体差异；年龄差异；性别；健康状况；营养状况；体温。

（一）物种差异和个体差异

1．物种差异从代谢酶的角度出发，主要表现在两方面：

①代谢酶的种类不同，即某种代谢酶的有无。②代谢酶的活力不同。

2．个体差异外源化学物在生物转化上的个体差异主要是由于某些参与代谢的酶类在各个体中的活力不同，而不是某种酶类的有无。

二）饮食营养状况（三）年龄、性别等生理因素

（四）代谢饱和状态单位时间内的代谢产物量不再随毒物浓度升高增大，这种代谢过程达到饱和的现象称为代谢饱和

五）代谢酶的抑制和诱导1.抑制1）特异性抑制2）竞争性抑制2．诱导

毒物是指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物质。

毒性是指一种物质能引起机体损害的性质和能力。

剂量是指给予机体的或机体接触的外来化学物的数量。

剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。

致死剂量（LD）指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物剂量。

绝对致死量（LD100）指能引起所观察个体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验动物全部死亡的最低剂量。

半数致死量（LD50）又称致死中量，指引起一群个体50%死亡所需剂量

最大无作用剂量又称未观察到作用剂量或称未观察到有害作用的剂量，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。

剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。

剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。