3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
3、过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428Filter Integrity Test and SIP g y 过滤器完整性测试原理及在线完整性测试Content 讲座目录Why we do integrity test for sterile filter? 为什么要对除菌滤器进行完整性测试？Method for IT?完整性测试的方法有哪些？Why bubble p y point could replace bacterial retention test? p 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ When should we do IT? 什么时候进行完整性检测？Bubble point theory.起泡点测试原理是什么？Diffusion test theory.扩散流测试原理是什么？Automatic integrity tester自动完整性测试仪What is filter integrity? 什么是滤膜完整性?Integral membrane 完整滤膜 Contaminant 比膜孔大的污染物Non-integral membrane 非完整滤膜 Contaminant比膜孔大的污染物No contaminant in downstream 下游没有污染物Contaminant in downstream下游污染Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter A i th t i filt 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性Business Practice 商业惯例 Government Guidelines & Regulations 法规要求 Part of corporate standard operating procedure公司标准操作规程 Auditing requirement审计需要Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…” conditions 对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验。
[机械制造]4、验证服务和过滤器验证要点-密理博110428[兼容模式]
![[机械制造]4、验证服务和过滤器验证要点-密理博110428[兼容模式]](https://img.taocdn.com/s3/m/5b48cfaa970590c69ec3d5bbfd0a79563c1ed42d.png)
Filter User Responsibilities 用户的职责（续）
Using outside testing laboratories is acceptable according to: 在经授权认定的实验机构进行相关实验是允许的： Aseptic Processing Guidelines 1987 ※ 2004无菌工艺指南
documented.” 药品生产商应最终负责保证最差的条件下对过滤器性 能充分的测试，评估，并有相应证明文件。
Audit the outside laboratory 审计第三方实验机构
Filter User-Auditing 审计
When auditing the outside laboratory: evaluate the facility adequacy, quality of the equipment, documentation, quality systems and training of operators. 核查第三方实验机构：仪器设备的齐备，仪器的性能可靠，证明文 件，质量验证体系，及操作人员的培训。
Benefits of Filter Validation 过滤器验证的好处
Validation Ensures 验证能够确保
Correct Filter Selection 正确的过滤器选型 z Chemically Compatible with product 与产品的化学兼容性 z Process Conditions (such as temperature & pressure) are compatible 对生产条件（如温度＆压力）耐受性 z Verification of Sterilizing-grade performance 无菌性能的验证
过滤器完整性检测仪的检测原理分析 检测仪工作原理
过滤器完整性检测仪的检测原理分析检测仪工作原理过滤器的完整性检测紧要有：起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用确定的溶液完全浸润，然后通过气源在一侧加压（我们仪器里面有进气掌控系统，可以稳定压力，调整进气），随着压力的加添，气体从滤膜的一侧放出，表现膜一侧显现大小、数量不等的气泡，通过仪器判定出对应的压力值就是泡点。
扩散流法测试原理：扩散流测试是指当气体压力在滤芯起泡点值的80%时，这时还没有显现大量的气体穿孔而过，只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中，然后从该液相扩散到另一面的气相中，这部分气体称之为扩散流。
为什么扩散流的方法更好：起泡点值只是一个定性的值，从开始起泡到后的群起泡是一个比较长的过程，不能精准的定量。
而测量扩散流值是一个定量值，不但能精准的确定过滤器的完整性，而且还能反应出膜的孔隙率、流量和有效过滤面积等方面的问题，这也就是为什么国外厂家都用扩散流法测试完整性的原因。
水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。
所以在确定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判定滤芯的孔径。
在选择有毒有害气体检测仪时存在的问题我们在选用各类检测仪时存在的问题还比较多，实在体现在如下几点：（1）对可燃气体的检测重于对有毒气体的检测。
（2）对可能引起急性中毒气体的检测重于对可能引起慢性中毒的气体的检测。
由于浩繁可燃气体泄漏所引起的爆炸事故的血的教训，使人们对于可燃气体检测特别重视，可以讲，任何一个石化、化工厂，绝大多数的不安全气体检测仪都是LEL检测仪。
但仅配备LEL检测仪对于真正保护工人的安全和健康还是远远不够的。
不可否认的是，大多数的挥发性不安全气体都是可燃气体，但是，催化燃烧式的可燃气体检测仪（LEL）并不是对全部的可燃气体检测都是较佳选择。
它是专门为检测甲烷设计的，而对其它物质的检测性能比较差。
所以，它们可以检测出的除甲烷以外的可燃气体的下限浓度要远远高于它们的允许浓度。
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。
关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。
笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。
1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。
注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。
过滤器完整性试验
过滤器完整性试验完整性试验（integrity test）是过滤和超滤工作中必不可少的检测方法。
除菌滤器（滤膜或滤芯）或超滤器使用前后均需做完整性检测。
以此确认滤芯孔径、滤芯安装是否正确，滤芯受损情况及滤芯和厂家认证是否一致。
只有这样才能确保除菌或超滤有成功的把握。
尤其是经处理后重复使用的滤芯和超滤膜，更有必要在使用前后做相应的完整性检测。
完整性检测分破坏性检测和非破坏性检测两类。
厂家以颗粒挑战试验或细菌挑战试验来评价或验证滤芯的质量，因滤芯试验后滤膜被颗粒堵塞和污染而废弃，故称为破坏性检测。
用户常用的是非破坏性检测。
本节仅就非破坏性检测作一简介。
FDA认可的非破坏性检测方法有3种，即起泡点试验（bubble point test），扩散流试验（forward flow or diffusive flow test）和压力保持实验或压力衰减试验（pressure hold test or pressure decay test）。
通过非破坏性检测方法可以检测滤器性能，但前提必须是供货商提供经过破坏性试验验证的非破坏性试验标准合格值，否则检测数据无意义。
一、起泡点试验1．试验原理起泡点试验是最古老的试验方法，它是颇尔博士于1956年发明的，用于对微米级过滤器进行非破坏性完整检测（David B Patent3007334.Filed November 30.1956）。
其原理是基于毛细管（孔）模型，完全润湿的膜由于表面张力和毛细管压力的作用，使孔径内充满湿润液，当气体的压力达到一定程度液体充满润湿液的膜孔管压力时，液体则被压出膜孔外，然后气体也通过膜孔产生气泡。
气泡点压力是从完全润湿的膜中从最大孔径压出液体时的压力。
2．检测方法检测起泡点压力有两种方法：如在下游（滤器出口管）充满液体，缓慢加压后，下游管子流出的液量突然增加时，此时的压力即为起泡点压力；如在下游管子没有液体，缓慢加压后，至有连续不断的气泡流出，此时的压力即为起泡点压力，见下列示意图（图9-10）。
完整性测试原理
<1211> Sterilization and Sterility Assurance "A membrane filter assembly should be tested for initial integrity prior to use, provided that such a test does not impair the validity of the system, and should be tested after the filtration process is completed to demonstrate that the filter assembly maintained its integrity throughout the entire filtration procedure. Typical use tests are the bubble point test, the diffusive airflow test, the pressure hold test, and the forward flow test. These tests should be correlated with microorganism retention."
完整性测试的相关法规
法规要求（1） FDA无菌工艺生产无菌药品指南，1987
• 通常完整性测试是在过滤器安装和灭菌之后、正式使用 前进行的。另外，使用后进行完整性测试在发现过滤 过程中的意外泄漏或穿透现象显得尤为重要。
• 可接受的完整性测试方法如扩散流、气泡点测试、稳压测 试。
Regulations for Integrity Testing
过滤器完整性测试
过滤器完整性测试在软件开发过程中，过滤器是一种常用的技术，用于对数据或事件进行控制和处理。
它可以过滤掉不需要的数据或事件，保留需要的内容，提高系统的安全性和性能。
为了确保过滤器的完整性，需要进行完整性测试来验证其正确性和稳定性。
下面将详细介绍过滤器完整性测试的内容和方法。
1.功能性测试：测试过滤器是否按照预期的方式过滤数据或事件。
这需要验证过滤器的各种功能，包括过滤规则的设置、过滤条件的逻辑运算、过滤结果的输出等。
测试人员可以设计各种测试用例，包括正常情况下的输入和输出，以及边界情况和异常情况，确保过滤器能够正确处理各种情况。
2.性能测试：测试过滤器在处理大量数据或事件时的性能表现。
这需要测试过滤器的处理速度、内存占用、响应时间等指标。
可以通过模拟真实的数据流或事件流来进行性能测试，比较不同规模和复杂度的输入对过滤器性能的影响。
性能测试可以帮助发现过滤器的性能瓶颈，进一步优化和调整。
3.安全性测试：测试过滤器在处理恶意数据或事件时的安全性。
这需要模拟各种攻击和恶意行为，如SQL注入、跨站点脚本攻击等，测试过滤器的防御效果。
测试人员可以通过手动输入恶意数据或事件，或利用现有的安全测试工具来进行安全性测试。
安全性测试可以发现过滤器的漏洞和弱点，帮助修复和加强安全性。
4.兼容性测试：测试过滤器在不同环境和平台上的兼容性。
这需要测试过滤器在不同操作系统、不同浏览器、不同设备上的运行情况。
测试人员可以模拟各种环境和平台，验证过滤器的兼容性。
兼容性测试可以帮助发现过滤器在一些特定环境或平台上的问题，及时进行修复和兼容性适配。
5.可靠性测试：测试过滤器的可靠性和稳定性。
这需要测试过滤器在长时间运行或高负载情况下的表现，验证过滤器是否能够持续工作并处理大量的数据或事件。
可靠性测试也可以测试过滤器在异常情况下的恢复能力，如断电、崩溃等。
测试人员可以模拟各种场景和情况，验证过滤器的可靠性和稳定性。
为了进行过滤器完整性测试，需要有一套完整的测试计划和测试用例。
密理博完整性测试
Content 讲座目录
Why
we do integrity test for sterile filter? for IT?完整性测试的方法有哪些？
为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ Method Why
bubble point could replace bacterial retention test? should we do IT? point theory.起泡点测试原理是什么？ test theory.扩散流测试原理是什么？ integrity tester自动完整性测试仪
Pact < PBpt
Membrane
Pact > PBpt
Bubble point test 泡点测试
Integral 完整膜
Fully wetting 完全润湿的膜
Largest Pore
Non-Integral 非完整膜
Pressure less than bubble point上游 压力小于泡点值
Bubble Point Equation 起泡点方程 The bubble point is expressed as: 泡点可表达为
4 . k . γ . cos BP = ----------------d where 这里 k = shape correction factor 形状校正因子 = surface tension 表面张力 = contact angle 接触角 d = pore diameter 孔径
P2 d Water
Diffusive based tests 基于扩散ard Flow前向流 Pressure hold / decay压力保持/ 衰减
过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004) FDA关于无菌工艺生产的无菌药品的指南(2004版)
FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or cபைடு நூலகம்mbination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…”
Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?
Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤 Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. 完整性测试可以在过滤工艺前进行，并应当在过滤以后进行日常测试。过滤后 通过完整性测试检测过滤过程中可能出现的泄露或破损是非常重要的。
在线完整性检测方案
除菌过滤器在线完整性测试方案
一、除菌级过滤器完整性测试
2010版药品GMP 指南（无菌药品）中规定，只要过滤器被用于除菌，完整性测试就应进行。
在线测试还是离线测试过滤器由实际工艺需要决定。
过滤前还是过滤后进行完整性测试的目的不同。
典型的除菌过滤工艺通常由两个部分组成：
第一部分为产品过滤器及其附近管路，第二部分为带呼吸器的无菌储罐及其附近管路。
在符合中国
GMP 法规、没有特殊要求情况，一般常规做法是使用前、灭菌前完整性检测，和使用后完整性检测，和我们单位现在做法一样。
但是在要求较高的条件下，会采用灭菌后-使用前完整性测试，检查经在线灭菌后的滤芯完整性。
疏水性过滤器（呼吸器）完整性检测测试方法：水侵入测试
呼吸器在线完整性检测自动化方案成本高，也可以采用在线手动（湿润方式手工操作）完整性测试。
亲水性过滤器完整性检测测试方法：增强泡点测试
除菌液体过滤器及呼吸器在线完整性检测方案（粗略方案）
三、在线完整性检测功能改造需求：
增加湿润溶液储罐；
下游接收装置或管线（保证下游无菌，无二次污染风险）；
呼吸器电加热保温夹套，确保疏水性滤芯完全灭菌；
用于完整性测试的管路，也必须进行灭菌；
需要对现有管路改造，在线灭菌后、在线完整性测试后，均需要洁净气体吹扫，视需要还可以进行系统保压；在线SIP、在线完整性测试，对自动化程度要求比较高，现场的手动阀门有很大一部分要改为自动控制；更多的冷凝水排放点，增加必要的阀门控制点，确保下游无菌，热动力式疏水阀应安装于水平管道上；
对纯蒸汽、洁净压缩空气等公用介质要求较高，应使用纯蒸汽发生器所产蒸汽，压缩空气应无油、干燥、露点低等，洁净压缩空气系统流程可参考下图。
《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。
关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。
笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。
1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。
注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出5)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。
液体除菌过滤器结构原理及完整性检测
液体除菌过滤器结构原理及完整性检测过滤器壳体通常由不锈钢或其他耐腐蚀材料制成，具有一定的强度和密封性。
壳体内部通常分为进口、出口和过滤室。
进口用于引入待过滤的液体，出口用于排出经过过滤的液体，而过滤室则是液体经过滤芯进行过滤的位置。
滤芯是液体除菌过滤器的核心部件，其质量和结构直接影响到过滤效果。
滤芯通常是由纤维材料编织而成，具有微孔结构，可以阻止细菌和污染物通过。
同时，滤芯表面通常会有静电或化学处理，以增加吸附能力，进一步提高过滤效果。
液体除菌过滤器的原理是通过滤芯对液体进行筛选和吸附，将细菌和污染物截留在滤芯表面或内部，从而使经过过滤的液体达到较高的清洁度。
具体来说，液体通过进口进入过滤室，被滤芯截留，并且在滤芯表面或内部发生吸附作用。
经过过滤的液体最终通过出口流出，而被截留的细菌和污染物则留在滤芯中，确保液体的纯净程度。
为了保证液体除菌过滤器的完整性，需要进行完整性检测。
完整性检测主要是检测滤芯是否存在损坏或组装不牢固等问题，以确保液体在经过过滤器时不会绕过滤芯而导致细菌和污染物的通过。
常用的完整性检测方法包括：1.漏气检测：通过在液体入口处施加一定的气体压力，检测是否有气体从其他部位泄漏出来。
如果有泄漏，则说明滤芯存在损坏或未组装好的问题。
2.光学检测：在滤芯表面涂上特定的荧光染料，然后使用紫外线或其他特定波长的光源照射滤芯表面。
如果滤芯有损坏，则染料会从损坏的地方渗出，形成明显的荧光斑点。
3.堵塞检测：通过在滤芯的入口处注入有颜色的颗粒物，然后观察出口处是否有颗粒物通过，以检测滤芯是否有堵塞的情况。
除了以上的完整性检测方法，还可以根据具体情况采用其他的检测手段，以确认液体除菌过滤器的完整性和过滤效果。
总之，液体除菌过滤器通过滤芯对液体进行筛选和吸附，使细菌和污染物被截留，从而保证液体的清洁度。
同时，为了确保其完整性，需要进行相应的完整性检测。
通过这样的结构、原理和完整性检测，液体除菌过滤器可以广泛应用于食品饮料、药品生产、实验室等领域，以保障液体的安全和纯净。
完整性检测方法原理
完整性检测方法原理在制药工艺中，终端除菌滤芯的完整性测试是一种必要手段。
通过检测，可以推断出滤膜是否符合供应商提供的标准，过滤芯安装的是否正确，可以确定滤芯接口和滤器的尺寸是否相配，还可以确保工艺系统是否密闭等等，以确保生产过程中的安全。
起泡点测试：泡点法检测滤膜、滤芯孔径的方法为全世界通用的检测方法，其原理为当膜被液体完全润湿后，在膜的两侧加上气体压差△P，由于毛细孔效应和液体表面张力在一定的气压下，液膜被冲开，气体气泡半径与孔径相等时会穿过孔，此时接触角为0°，气泡将产生于最先通过的最大孔。
进一步有专家建议可以根据气泡出现的次序与数量，给出起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等更具体的定义。
所以广义的气泡点压力在不同的理解中可能就分别被取代为起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等。
之所以出现上述不同的理解，可能源于对过膜气体流量的物理意义还没有统一的认识。
起泡点压力是从完全润湿的膜中,从最大孔径中压出液体的气体压力,用于实验的液体必须完全对膜进行润湿,这时在膜孔里会充满液体。
当气体的压力大于膜孔内的毛细管压力和表面张力时,液体才能被压出膜孔。
如果膜的种类和润湿液不同,也就是说膜的材质、膜的结构、孔径大小、表面张力、温度的改变都会对起泡点压力有所影响。
滤芯被完全、充分浸润后，处于气相中的气体要将吸附、封堵于毛细管壁里的液体推出，需要克服一定的液体表面张力。
压力和孔径由Lplce方程确定：2σcosθγp= ____________△P式中：γp为滤材的孔半径（m），σ为液体/空气表面张力（N/m），θ为液体与孔壁间接触角（°），△P为压强（N/m2）泡点法简单易行，广泛用于产品质量的操纵和检测，其检测的为滤材的最大孔径，因此该方法保证了受检品的过滤精度，同时保证了产品的质量，检测的手段主要是有两种：1.通过目测来鉴别起泡的压力点2.通过完整性测试仪自动检测出数据。
但因为σ（表面张力）受温度的影响比较大，不同的温度有不同的表面张力，所以在不同的检测地方，其检测数据略有不同，一般检测液和检测环境温度为25℃。
液体除菌过滤器完整性测试
在“起泡点区”以上，在高压作用下 又变成线性相关了
大部分气流是因为自由流动的气体穿过 了敞开的膜孔。 小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿 的膜孔。
Bulk Flow Bubble Point Region Diffusive Flow
0 2500
3000
3500
4000
Increasing Pressure
确认膜类似于在过程相关条件下经过了细菌截流验证的
膜。
Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 6
什么是膜的完整性?
完整的膜
上游的污染物大 于膜孔
不完整的膜
缺陷允许上游的污 染物穿透
下游没有污染物
Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc.
Pr e s s u r e (m b ar )
1
2
3
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Page 14
气流决定完整性
完整的膜 液体打湿的
使气体压力 低于 起泡点区
不完整的膜 液体打湿的
使气体压力 位于或大于 起泡点区
P
P
液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中 并扩散 少量气流穿过膜
0 2500
3000
3500
4000
Increasing Pressure
Pr e s s u r e (m b ar )
Page 22
7.1.1
验证测试
验证建立了完整性测试方法/数值和细菌截留之 间的关系。
完整性测试.
技术应用专员 验证专员
为客户提供技术解决方案
服务工程师
售后服务
实验室支持
验证实验室 应用开发实验室
现场验证
欧洲总部支持 本地服务
Molsheim
Integrity Testing Theory 完整性测试理论
讲座目录
为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ 完整性测试的方法有哪些？ 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ 什么时候进行完整性检测？ 起泡点测试原理是什么？ 扩散流测试原理是什么？ 自动完整性测试仪
除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性,可以采用 泡点,扩散流或压力保持的方法.
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (1987)
FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版) “Normally, integrity testing of the filter is performed after the filter unit is assembled and sterilized prior to use.” 完整性测试通常在过滤器安装,灭菌后使用前进行
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过滤器完整性试验
过滤器完整性试验
滤网过滤器的完整性试验是确定滤网过滤器的密封性和可靠性的重要
保障工作，可以保证过滤网过滤器对液体或气体的有效过滤和清洁。
滤网
完整性试验具有简单、可靠、快速的优点，是选择滤网过滤器的重要手段
之一、滤网完整性试验的原理和步骤如下：
一、滤网完整性试验的原理
滤网完整性的试验是通过外界加入一定的压力稳定滤料的状态，利用
内部的抽真空手段使滤料内的空气及其气体随之抽出，实现对完整性检测。
如果滤料的完整性很好，抽真空的效率很高，真空值可以达到一定的值
（可以用特性值来表示）；如果滤料完整性较差，则真空值也会相应降低。
二、滤网完整性试验的执行步骤
1.准备工作：准备好滤网完整性试验仪，检查是否有损坏，并根据操
作规程做好初步的准备工作。
2.滤网安装：安装滤网的芯片，并加上固定的螺钉，使滤网更加紧密。
3、连接仪器：将滤网完整性试验仪与滤网连接好，调整仪器参数
（如外界压力的大小，抽真空器的真空度），确保仪器正常工作。
4.测试：对滤网进行完整性测试，测试的时间根据滤网的完整性而定。
密里博疏水性过滤器完整性测试
Alcohol Testing Issues 采用酒精测试的问题
▪ Alcohol / Water mixtures are often used due to: 酒精/水的混合物使用经常会导致
• Cost成本高 • Flammability有燃烧的危险 • high diffusion高的扩散流
is reduced 可以采用与亲水性滤膜相同的步骤.操作者培训时间可以省去. ▪ Traditional 是传统的方法 ▪ Widely accepted 广泛被接受 ▪ Well understood 很好理解 ▪ Correlated to bacterial challenge与细菌挑战有相关性 ▪ Can be performed easily & quickly 能非常容易及快速的进行测试
▪ How we can test hydrophobic filters with the same liquid properties we used to test hydrophilic filters 如何利用测试亲水性滤膜的液体来测试疏水性滤膜
▪ What new tests are available to address the limitations of alcohol based testing – HydroCorr 新的测试方法可以去除使用酒精---Hydrocorr
▪ How and when to use HydroCorr to it’s maximum advantage 如何及合适使用Hydrocorr方法更能体现其优点
Particle Based Integrity Testing 测试所用的颗粒
▪Microorganism - Destructive Test ▪微生物测试---破坏性测试
过滤器完整性测试原理与操作_PALL公司
测试：测定大流量开始时的气体压力 测定结果随测定方法变化
可视(反向)泡点 手动泡点 滤芯反向泡点 滤芯手动泡点 推算泡点 (KL) 自动测定泡点
u_integtest.ppt 9/4/98
可视(反向)泡点
可视泡点是一稳定的连续气泡流
连续气泡
液体覆盖 的滤膜表面
气源 压力
用于全部面积可见的小面积滤膜
P. diminuta 已更名为 Brevundimonas diminuta
u_integtest.ppt 9/4/98
前进流数值 与 B.diminuta 截留率 的关联
无菌
非无菌
60
用户试验值 50
首次出现非无菌 40
前进流 (ml/min)
30
20 10
0 过滤器滤芯
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手动压力衰减试验装置
压力表
气源
压力保持阀 压力调节
润湿的滤芯
测定的上游体积 通大气
试验压力由一块高灵敏度压力表设定。 在设定的试验时间内的压力衰减也在此压力表上得到
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自动滤芯完整性检测仪
适用于不同规格的滤芯 程序化，功能多 打印结果避免了描述错误 试验重现性提高 上游试验避免了对下游装置的污染
压力
由扩散流引起的 微小压力衰减
时间
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自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?
排出了操作者因素. 提供可重复的数值, 但是... 程序预设的公式仅为数学推算公式 "自动泡点" 也是一个估算值; 随试验仪器不
密理博产品过滤器完整性测试步骤
SIP后，过滤使用前完整性测试程序
1.确使V3 、V6及呼吸过滤器上的V7处于开启状态，并且联接有产品过滤器的无菌容器底部是处于与大气压相同的放空状态(V3、V6、V7的位置见图2或图3)。
2.打开阀MV3，关闭压力气体阀门MV6且打开阀MV5使系统处于放空状态，等到P4指示压力降至大气压力。
3.有可能的话，使进料压力达到2.8bar。
逐渐开启阀MV7，让滤器腔充满料液并使上部空气由放空阀MV5排出。
4.当料液溢至阀MV5时，关闭MV5，继续保持2.8bar压力至少1min，使过滤器中残存气体溶解并使过滤膜润湿。
5.将底阀V11全开，渐开阀V4，让P4与P3间形成大约200mbar的压差。
6.继续让物料在适当压力差的推动下从产品过滤器过滤到无菌容器，其时间至少5min。
7.然后关闭阀MV7和MV3切断过滤，将阀V4全开。
8.打开阀MV8，联接至过滤器完整性自动测试装置。
9.复查MV8、V11、V4、V3、V6与V7处于开启状态，并使MV3和MV4全关闭，进行起泡点的测试。
10.当测试结束并得到正相关的结果(即通过)，关闭阀MV8，断开过滤器完整性测试装置。
11.打开阀MV7、MV3和MV5重新开始过滤。
12.当物料由MV5溢出时，关闭MV5，继续物料的过滤。