人体药代动力学、生物利用度和生物等效性研究
药代动力学研究及生物等效性研究中应注意的几个问题
药代动力学研究及生物等效性研究中应注意的几个问题胡蓓（中国协和医科大学北京协和医院临床药理中。
）摘要：本文根据作者的工作经验，针对药代动力学研究及生物等效性研究的试验设计中常遇到的几个问题，如受试者数目的确定、给药剂量与机体暴露之间相关关系的计算、标准参比药物的选择及高脂试验餐的配方等进行了讨论。
一、受试者的数目（一）药代动力学研究几年来在工作中接触了大量国外制药公司的Ｉ期临床药代动力学研究报告。
尽管由于公司不同、研究药品不同及治疗领域的不同，药代动力学研究的内容有所不同，但这些研究报告提供的药代动力学设计方案中关于受试者数目的问题基本上有以下共性。
国外制药公司在药物开发的过程中，通常不止进行一个药代动力学试验。
在研究药物初次用于人体时，单剂给药的药代动力学研究常常设计为剂量范围宽、分组多、受试者数目较少的平行试验，以便初步确定研究药物的线性药代动力学范围。
一般从临床拟采用的治疗剂量的一个分量，如它的１／５开始，剂量递增至耐受性试验提供的最大耐受剂量。
根据临床前动物实验数据预测的可能的治疗窗范围的宽窄制定剂量分组的差距，范围宽的可采用等比的方式爬升剂量，反之则采用等差的方式。
剂量组大多分为５—７组，每组４—６名受试者。
在多剂给药的药代动力学研究中，常结合耐受性试验，进行一个较长给药周期（如２周至４周）的稳态药代动力学试验，受试者数目依然比较少，每组４—６名受试者。
而在完成最初的（Ｆｉｒｓｔｉｎｍａｎ）药代动力学试验之后，往往还要进一步确定线性药代动力学的范围及稳态药代动力学的特征。
此时试验设计的特点为剂量范围缩小、分组减少至３组、受试者数目增多至ｌＯ一１５人、在可能的情况下采用交叉试验设计。
国外制药公司的这种研究方式无疑为全面了解研究药物的药代动力学特征提供了充分的数据，也使得他们的研究报告呈现了试验设计的多样性。
这种多样性是导致国内的研究者在设计药代动力学研究试验时，针对受试者数目引用国外资料时引起争论的原因之一。
伊曲康唑分散片_胶囊人体药代动力学及生物等效性研究
and 316. 4 ± 141. 3ng ・mL
-1
-1
, AUC0～120
・h and 6077. 71 ± 1744. 69 ng・mL
-1
・ h, AUC02∞ 6403. 92 ± 1782. 97ng・mL
・ h and 6483. 91 ±
・h, respectively . The relative bioavailability of itraconazole dispersible tablet was 100. 53% ± 9. 58%. The t2test
-1 主要药代动力学参数 t1 /2为 29. 0 ± 6. 9h 和 31. 9 ± 8. 4h, Tmax为 4. 8 ± 0. 4h 和 4. 8 ± 0. 4h, Cmax为 301. 6 ± 117. 3 ng・mL 和
316. 4 ± 141. 3 ng・mL 1782. 97 ng・mL
The study of pharmacok in etics and b ioequ iva lence of itraconazole d ispersible tablet / capsule in hea lthy vol2 un teers L I Hui2yun , L I Xiao 2li ,WANG B en 2jie , GUO Rui2chen
1. 7 样品处理 取血浆 1. 0mL 加 2. 0mL 甲醇沉淀蛋白 , 10800 r/m in离心 10m in, 取上清液 2. 0mL 37 ℃水浴氮气吹
纯度 99. 97% 。乙 腈 为 色 谱 纯 , 美 国 TED I A 公司 ,批号
304013; 水为市售纯净水 。 1. 2 仪器 Agilent 1100 高效液相色谱仪 , 紫外检测器 (美
心力衰竭药物的生物利用度与生物等效性
1
2
3
生物等效性研究有助于确定不同药物制剂是否具有相同的疗效和安全性，从而为医生和患者提供更多选择。
评估药物制剂的安全性和有效性
生物等效性研究是药物研发和注册过程中的重要环节，有助于证明新制剂与已上市制剂的等效性，加速新药的上市进程。
促进药物研发和注册
通过生物等效性研究，可以确保市场上不同药物制剂的质量和安全，减少因制剂差异导致的不良事件和医疗纠纷。
02
延缓病程
适当的药物治疗可以延缓心力衰竭的病程进展，降低患者的住院率和死亡率。
02
CHAPTER
生物利用度
01
生物利用度是指药物进入血液循环后，可以被机体吸收利用的程度。
02
生物利用度通常用相对生物利用度来表示，即试验制剂的生物利用度与参比制剂的生物利用度之比。
03
生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是药物制剂研发和上市审批的重要依据。
药物研发的国际合作与交流
加强国际间的合作与交流，共同推进心力衰竭药物的研发进程，提高全球范围内心力衰竭患者的治疗水平。
临床试验与疗效评估
需要进一步开展大规模的临床试验，对新型心力衰竭药物的疗效和安全性进行评估，为药物上市提供科学依据。
THANKS
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生物等效性研究的局限性
04
CHAPTER
心力衰竭药物的生物利用度与生物等效性研究
选取心力衰竭药物
选择具有代表性的心力衰竭药物作为研究对象。
实验设计
设计实验方案，包括药物剂量的选择、给药途径、实验动物模型的建立等。
生物样本采集与处理
采集实验动物的生物样本，如血液、尿液等，并进行处理，以测定药物浓度。
心力衰竭药物的生物利用度与生物等效性
富马酸酮替芬分散片健康人体药代动力学特征及其生物等效性研究
富马酸酮替芬分散片健康人体药代动力学特征及其生物等效性研究摘要：目的：研究富马酸酮替芬分散片健康人体药代动力学特征及其生物等效性。
方法：于2013年9月～2015年9月选取50例健康的受试者，随机等分两组，每组受试者各25例。
研究应用双周期交叉试验的方法，对照组服用富马酸酮替芬片2mg，而试验组给予单剂量富马酸酮替芬散片。
统计和观察两组受试者用药后的药动力学指标和药物的生物利用度。
结果：两组药动力学比较结果显示，试验组测定的Tmax、Cmax、T1/2、AUC（0-36）指标均与对照组相似。
不存在可见差异，P＞0.05，且试验组的相对生物利用度为（113±24）%。
结论：富马酸酮替芬分散片具有较好的水溶性和较高的生物利用度，便于患者的服用和吸收，而两者有着相同的生物等效性。
关键词：富马酸酮替芬；药动力学；生物利用度富马酸酮替芬（KF）是新型抗变态反应药物，因其对过敏反应介质的释放有很强的抑制作用，同时有很强的组胺H1受体拮抗作用[1]。
临床多用该药物治疗支气管哮喘、鼻炎等疾病。
研究发现，富马酸酮替芬片具有很强的水溶性和较高的生物利用度。
便于患者肠道进行吸收，改善了传统药剂吸收效果差的缺点。
笔者根据目前富马酸酮替芬用药的现状，于2013年9月～2015年9月选取50例健康的受试者，研究富马酸酮替芬分散片健康人体药代动力学特征及其生物等效性。
详细见以下报道：1资料和方法1.1一般资料于2013年9月～2015年9月选取50例健康的受试者，随机等分两组，每组受试者各25例。
研究应用双周期交叉试验的方法，对照组服用富马酸酮替芬片2mg，而试验组给予单剂量富马酸酮替芬散片。
其中受试者的年龄在21～38岁，平均年龄在26.9±1.2岁。
受试者体重在52～76Kg，平均体重在64.1±2.0Kg。
统计两组受试者的年龄等一般临床资料可知，具备可比性。
1.2纳入标准笔者选取的受试者经过心电图、血常规等检查均在正常范围。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。
生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。
两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。
一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。
所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。
（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。
生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。
根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。
色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。
（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。
标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。
必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。
标准曲线不包括零点。
（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。
精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。
准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
/.附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不一样制剂在同样的试验条件下，给予同样的剂量，反应其汲取速率和程度的主要动力学参数没有显然的统计学差异。
口服或其余非脉管内给药的制剂，其活性成分的汲取受多种要素的影响，包含制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣资料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不一样制剂质量一致性的主要依照。
生物利用度与生物等效性观点虽不完好同样，但试验方法基本一致。
为了控制药质量量，保证药品的有效性和安全性，特拟订本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可依占有关部门公布的法例要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和剖析实验室，应供给机构名称以及医学、科学或剖析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品剖析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量剖析方法的专属性和敏捷度，是生物利用度和生物等效性试验成功的要点。
首选色谱法，如 HPLC 、GC 以及 GC-MS、LC-MS 、LC-MS-MS 联用技术，一般应采纳内标法定量。
必需时也可采纳生物学方法或生物化学方法。
因为生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种要素影响生物样品测定，因此一定依据待测物的构造、生物介质和预期的浓度范围，成立适合的生物样品剖析方法，并对方法进行考证。
1．专属性一定证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得扰乱样品的测定。
对于色谱法起码要供给空白生物样品色谱图、空白生物样品外加比较物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别增强专属性研究，以清除可能的扰乱。
对于LC-MS 和 LC-MS-MS 方法，应着重观察基质效应。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
中药行业的药物生物等效性与药代动力学
中药行业的药物生物等效性与药代动力学近年来，中药行业在全球范围内得到了广泛关注和应用。
然而，与西药相比，中药的研究与评价标准仍然存在一定的差距。
本文将重点探讨中药行业中药物生物等效性与药代动力学的相关问题。
一、药物生物等效性药物生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂在体内被吸收和分布的程度以及达到相同治疗效果的能力。
对于西药而言，通常通过临床试验和药代动力学研究来评估其生物等效性。
然而，中药的组分复杂多样，往往由多种草药组成，因此其生物等效性评估更加困难。
在中药行业中，常用的评估方法包括相比法、体外释放法和药效学评价。
相比法是将待评估的中药与参比品进行比较，通过比较两者的药物浓度和药效参数来评估其等效性。
体外释放法是通过模拟体内环境，评估中药制剂在体外释放的速度和程度。
药效学评价则是通过动物实验或人体试验，观察待评估中药与参比品在治疗效果上的差异。
尽管中药的生物等效性评价方法存在一些局限性和挑战，但通过不断改进和完善评估方法，可以更好地评估中药在体内的表现和效果，为中药的临床应用提供科学依据。
二、药代动力学药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
对于西药，药代动力学的研究可以帮助确定药物的最佳剂量和给药方案，以达到理想的治疗效果。
在中药行业中，药代动力学研究同样具有重要意义。
中药的药代动力学研究主要包括吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
吸收方面研究中药在胃肠道的吸收速度和程度；分布方面研究中药在体内的分布情况，特别是在靶组织中的浓度；代谢方面研究中药在体内的代谢途径和代谢产物；排泄方面研究中药在体内的排泄途径和速度。
药代动力学研究有助于了解中药在体内的处理过程，为合理使用中药提供科学依据。
通过药代动力学研究，可以确定合适的给药剂量和频率，减少不良反应，提高疗效。
三、中药行业的挑战与机遇尽管中药行业在药物生物等效性和药代动力学方面仍面临一些挑战，但也存在着巨大的机遇和潜力。
首先，随着现代科技的发展，研究人员可以利用新技术手段对中药进行全面的分析和评估，从而更好地了解中药的成分和作用机制。
药代动力学和生物利用度
华中科技大学同济医学院 严常开 博士
药代动力学与生物利用度
药代动力学研究中的生物样品分析 临床前药代动力学研究 人体生物利用度和生物等效性 常用动力学软件介绍
药代动力学研究中的生物样品分析
1.概念的统一 药代动力学、生物利用度、生物等效性为三个 不同且有互相联系的概念，注意区别使用。 药代动力学内容包括药物在体内的吸收、分布、 排泄、代谢过程和动态变化过程：体内过程和 速率过程 生物利用度包括绝对生物利用度和相对生物利 用度 生物等效性主要是相对生物利用度的内容
1．特异性 ． 首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或 LC-MS等方法 2．标准曲线与线性范围 ． 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应 使用与待测样品相同生物介质，线性 范围要能覆盖全部待测浓度，不得用 线性范围外推的方法求算未知样品的 浓度。标准曲线不包括零点。
3．精密度与准确度 ．
精密度用质控样品的日内和日间相对 标准差（ 标准差 （ RSD） 表示 ， 一般 ） 表示， 一般RSD应小 应小 附近RSD应小于 ％。 应小于20％ 于15％在LOQ附近 ％ 附近 应小于 准确度是指用特定方法测得的生物样 品浓度与真实浓度的接近程度， 品浓度与真实浓度的接近程度 ， 可用 相对回收率表示，一般应85％ 相对回收率表示，一般应 ％～115％ ％ 范围内， 附近应在80％ 范围内 ， 在 LOQ附近应在 ％ ～ 120 附近应在 范围内。 ％范围内。
25 R(标样/内标） 20 15 10 5 0 0 5 10 15 C（ mg.L - 1 ) 20 25 30
图2. 对乙酰氨基酚血浆标准曲线
• 9.精密度 精密度(precision） 精密度 ）
• 用 日 内 和 日 间 相 对 标 准 误 差 （ relative • •
药代动力学
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
药物的生物利用度与生物等效性评价
药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。
本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。
一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。
它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。
药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。
评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。
研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。
常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。
同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。
二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。
在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。
生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。
药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。
生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。
比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。
等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。
三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。
首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。
其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。
EMEA《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》
审评四部审评七室陈俊春??高晨燕EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。
以下就其问答全文结合我国的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。
1.、生物等效判定时对Cmax的要求EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。
特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。
仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换制剂时在安全和有效性方面的合理性。
EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点 ? ，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。
扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。
2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。
3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。
EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。
2. 关于离群值EMEA指导原则要求试验方案中应详细说明判定生物学上不合理的离群值方法。
数据或个体的排除仅限于违反方案的情况，如呕吐、腹泻，分析失败等。
这些情况应在所有受试者中排查，而与药代动力学参数数值大小或其偏离的程度无关。
不能仅因统计分析或药代动力学的原因排除数据，因为无法区分制剂影响因素和药代动力学影响因素。
12.2生物利用度与等效性
人体生物利用度和生物等效性研究国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作做出部署，明确规定化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
1、生物利用度与生物等效性内涵生物利用度英文是bioavailability，简称BA，指的是药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。
相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到必须对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
由于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来考察生物等效性，英文是Bioequivalence，简称BE。
因此，生物等效性的含义是：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
2、生物等效性研究目前，美国FDA、欧洲EMA和中国CFDA均颁布了生物等效性的指导原则。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。
按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法> 药效动力学研究方法> 临床比较试验方法> 体外研究方法。
生物利用度与生物等效性
对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
单剂量试验结果处理
列出试验制剂与标准参比制剂每一个受 试的血药浓度与时间的原始数据,同时计 算平均值与标准差,列表并作图
计算每受试者生物利用度或生物等效性 有关参数,并求出平均值与标准差,列表
体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson法 或Loo-Reegelman法求得。
体外溶出时间过程和体内时间 过程的参数之间存在相关关系。
这一相关的方法主要是利用统计矩分析原理, 可以将体外平均溶出时间和体内平均滞留时间 或体内平均溶出时间进行比较。
如:a：体外平均溶出时间对体内平均溶出时间 B：体外平均溶出时间对体内平均滞留时间 C：体外溶出速度常数对体内吸收速度常数
试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。
绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。
相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
体外溶出参数与体内药动学参数 之间有相关性
a:溶出速度常数kd或K。对Cmax或AUC B: MDT体外对Cmax或AUC
为单点相关关系
某一溶出时间点,如T50%、T90%,和某一药 动学参数如AUC、Cmax或tmax存在相关关 系。可有以下三种情况
（1）某一特定时间点体外溶出量和体内药动学 参数之间相关性。
(2)体外溶出某一百分数所需时间与体内药动 学参数之间有相关性。
(3〉体外溶出参数与体内药动学参数之间有相 关性
生物等效性研究
PK、BA和BE研究常用的分析方法 、 和 研究常用的分析方法
• 色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱 色谱法：气相色谱法 色谱法（ ）、高效液相色谱 ）、高效液相 ）、色谱 质谱联用法 法（HPLC）、色谱 质谱联用法（LC-MS、 ）、色谱-质谱联用法（ 、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于 ）。用于 、 、 ）。 大多数药物检测。 大多数药物检测。 • 免疫法：放射免疫分析法（优点是灵敏、特异、简便易行、用样 免疫法：放射免疫分析法（
分析数据的记录与报告提交
生物分析方法建立中产生的数据和 样品测试结果应全部记录 生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录 数据 样品测试结果应全部 保存。 保存。 提交数据至少包括： 提交数据至少包括： 1. 方法建立数据 分析方法的详细描述；仪器设备、 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 分析方法所用对照品的纯度和来源， 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。 表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据 分析样品时标准曲线及回归方程， 分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 样品测定结果及批内、 批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 样品测定结果及批内 批间精密度和准确度， 测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印 测样品浓度计算结果。提交 受试者样品测试的色谱图复印 包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。 样品的色谱图复印件。 件，包括相应分析批的标准曲线和 样品的色谱图复印件 3. 其他相关信息
速，不能灭活降解酶和盐及pH有时会影响结果等
量少等，常可测至皮摩尔 ；缺点是有时会出现交叉反应、假阳性反应，组织样品处理不够迅
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健康志愿者单次给药药代动力学研究
1. 受试者选择标准
• 通过病史、体检、心电图、血/尿生化和血液学检查证 实身体健康。 • 一般为男女各半，可了解是否存在性别差异。 • 一般在18-45岁，同批受试者年龄不宜相差太大。 • 体重一般不应低于50kg，体重指数一般19~24范围内。 • 受试者必须自愿参加，并在试验前签署知情同意书。 （AIDS和HIV病毒感染者，药物滥用者，最近三个月内 献血或作为受试者被采样者，嗜烟酒者和近二周曾服 过各种药物者均不宜作为受试者。）
4. 药物剂量
健康志愿者单次给药药代动力学研究
5. 研究步骤
受试者在试验日前进入I期临床试验观察室，晚上进统 一清淡饮食，然后禁食10小时。次日晨空腹口服药物 （注射给药不需空腹），用200~240ml温水送服。如需 收集 尿液，则在服药前排空膀胱。服药1小时后可适 量饮 水，2~4小时后进统一清淡饮食。按试验方案在 给药前、后不同时间采取血样和/或尿样（如需收集尿 样，应记录总尿量后，留取所需量）。试验期间应避 免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇类饮料， 禁止吸烟。
生物等效性研究
（一）试验设计与操作 1. 交叉设计
多数药物吸收和清除在个体间存在很大差异，个体间 的变异系数远远大于个体内变异系数，因此，生物等 效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计，可以 将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来， 减少不同试验周期和个体差异对结果的影响。受试者 随机分组，按一定顺序接受处理，二次处理间的清洗 期不应短于7个消除半衰期，以消除前一处理的携带 效应。
健康志愿者多次给药药代动力学研究
3. 研究步骤
受试者应在I期临床试验观察室服药、采集样本和活 动。如为口服药物，需用200~240ml温水送服。早、中、 晚三餐均进统一饮食。
4. 采样点确定
根据单次给药的消除半衰期，估算药物可能达到稳态 浓度的时间。连续测定三次谷浓度以确定已达稳态浓 度。达稳态浓度后，于最后一次给药后，采集各时相血 样（同单次给药）。
创新药物临床药代动力学研究
• • • • 健康受试者药代动力学研究 患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究
健康志愿者药代动力学研究
• 单次给药、多次给药和进食对口服药物药代动 力学影响的研究。阐明新药制剂不同剂量水平 的吸收、分布、代谢和排泄特征，是制定临床 试验用药方案的依据。 • 药物代谢产物的药代动力学研究。 • 药物-药物的药代动力学相互作用研究。阐明 药物相互作用对药代动力学的影响。一般在IV 期进行；但如临床前研究已提示有明显相互作 用，则应在临床试验阶段进行该研究。
健康志愿者单次给药药代动力学研究
6. 采样点的确定
服药前采空白血样品。完整的血药浓度-时间曲线应包括药物 各时相的采样点；一般吸收分布相至少2-3个，平衡相（峰浓 度）3个，消除相6个。一般不少于11个采样点，应有3~5个 消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的 1/10~1/20。 应收集服药前和服药后不同时间段尿样。取样点的确定可参 考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始 排泄时间、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。
方法学确证
7. 微生物学和免疫学方法的确证
上述很多参数和原则也适用于微生物学和免疫学方法，
但应考虑它们的特殊之处。微生物学和免疫学分析的标 准曲线本质上是非线性的，应采用更多的浓度点来建立 标准曲线。 方法确证实验应包括在几天内进行的6个分析批，每个 分析批包括4个浓度（LLOQ、低、中、高浓度）的质控 双样本。
健康志愿者多次给药药代动力学研究
5. 药代动力学参数估算
根据测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘 制多次给药后的药-时曲线，求得相应药代动力学参数， 包括Tmax,Cmax,t1/2,CL,Cav,AUCss及DF等。 说明多次给药时的药代动力学特点，应与单次给药的 药代动力学参数比较，观察是否存在明显差异，特别在 吸收和消除等方面是否有显著的改变。
方法学确证
1. 特异性
特异性系指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准
确、专一地测定分析物的能力。 要求： • 必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物； 生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。如果有几个 分析物，应保证每个分析物都不被干扰。 • 应确定保证分析方法特异性的最佳条件。 • 色谱法至少要考察6个不同来源空白生物样品色谱图、空白 生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物 样品色谱图，来反映分析方法的特异性。 • 对于质谱法，则应注意考察分析过程中的介质效应。
分析数据的记录与报告提交
生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录 保存。 提交数据至少包括： 1. 方法建立数据 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据 分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印 件，包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。 3. 其他相关信息
健康志愿者单次给药药代动力学研究
2. 受试者例数
一般为每剂量组8 • 药品质量 应在符合GMP条件的车间制备，并经检验符合质 量标准。 药品保管 应有专人保管。试验结束后剩余药品和使用药品 应与记录相符。 一般选用低、中、高三种剂量。剂量主要根据I期耐受性试 验结果，参考临床前试验结果以及II期临床试验的拟用剂 量。高剂量必须小于或等于人体最大耐受的剂量，但应高 于治疗剂量。
方法学确证
2. 标准曲线和定量范围
标准曲线反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系，
一般用回归方程来评价。 要求： 1）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性 相关程度。 2）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物 配制而成，必须至少采用6个浓度的标准样品，建立标 准曲线。对于非线性相关可能需要更多浓度点。
临床药代动力学、生物利用度 和生物等效性研究
临床药代动力学（PK）研究
研究药物在人体内处置的过程（吸收、分布、代谢和排泄）， 是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。
生物利用度（BA）
是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。一 般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
生物等效性（BE）
生物等效性研究
2. 受试者选择
受试者选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出 制剂间的差异。
2.1 入选条件
男性健康受试者。特殊作用的药物应根据具体情况选择受 试者。 年龄：18~40岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 体重：在标准体重范围内，不应低于50公斤。同一批受试 者体重不宜悬殊太大。 试验前2周内及试验期间禁用其他药物。试验期间禁烟、 酒及含咖啡因饮料或可能影响药物代谢的果汁。
4. 精密度和准确度
1）精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同 浓度样品的一系列测定值的分散程度。 通常用质控样品RSD考察方法的精密度。一般RSD应 小于15%，在LLOQ附近的RSD应小于20%。 2）准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品 浓度与真实浓度的接近程度（即质控样品的实测浓度 与真实浓度的偏差）。一般应在85%~115%范围内 （偏差应小于15%），在LLOQ附近应在80%~120% 范围内。
健康志愿者单次给药药代动力学研究
7. 药代动力学参数的估算
用药代动力学统计软件处理数据、计算药代动力学参 数、模型判断、统计学分析和图形显示。 主要药代动力学参数有： 反映药物吸收速率和程度 Ka,Tmax,Cmax, AUC; 反映药物在体内的分布容积 Vd； 反映药物从血液循环中消除特点 Kel,t1/2,MRT,CL。 从尿液浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。 对参数进行分析，说明其临床意义，并对II期用药提 出建议。
定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品
中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。 要求： 1）定量下限应能测定3~5个消除半衰期时样品中的药 物浓度，或Cmax的1/10~1/20的药物浓度。 2）定量下限的准确度应在真实浓度的80~120%范围内， 相对标准差（RSD）应小于20%。
方法学确证
生物样品测定和质量控制
质量控制：
5）每个浓度的质控样品至少双样本，均匀分布在未知样品测 试顺序中；若一个分析批中未知样品数较多时，应增加各 浓度度点质控样品数，质控样品数应大于未知样品总数的 5%。 6）质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差 一般应小于20%；最多允许1/3不在同一浓度的质控样品结 果超限。如 质控样品测定结果不符合上述要求，该分析批 样品测试结果作废。 7）标准曲线的范围不能外延，浓度高于定量上限的样品应采 用空白介质稀释后测定；低于定量下限的样品，在进行药 代动力学分析时，Cmax以前的样品定为零值，以后的样品 定为无法定量。
根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件 下，以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存 放条件和时间。要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分 析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。
6. 提取回收率
分析过程的提取效率，以样品提取和处理过程前后分析物 含量百分比表示。 应考察高、中、低3个浓度的提取回收率， 其结果应当一致、精密和可重现。
方法学确证
4. 精密度和准确度
3）一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时 进行精密度和准确度考察。低浓度通常在LLOQ的3倍 以内，高浓度接近标准曲线上限，并在中间选一个浓 度。 测定批内精密度，每一浓度至少测定5个样品；批间精 密度应至少连续测定3个分析批（45个样品）。
方法学确证
5. 样品稳定性
患者药代动力学研究