维甲酸综合征综述

急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leukemia,APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病,其细胞遗传学特征为t(15; 17)染色体异位,该异位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)基因发生融合,表达PML-RARα融合蛋白,该融合基因是APL发病的分子基础和分子标志,这种异位导致粒细胞分化过程中受阻于早幼粒细胞阶段[1, 2]。目前,针对初次诊断为APL的患者采用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和蒽环类药物为主的联合化疗可使90%左右的患者达到完全缓解(complete remission,CR), 5年生存率可达80%[3]。

尽管维甲酸对治疗APL有很好的疗效,减少了细胞毒药物对细胞的破坏而诱发的播散性血管内凝血(DIC),从而降低了初治APL的早期病死率,可使大部分患者达到完全缓解。但是一些患者在诱导治疗过程中出现分化综合征(differentiation syndrome,DS),以前称之为维甲酸综合征( retionic acid syndrome, RAS),这是一种潜在的风险性很大的副作用。以下就ATRA诱导治疗APL过程中DS的发病率、发病机制、预测因素、临床表现及诊断、治疗及预防做简要介绍。

1DS的发病率及病死率

Tallman和De Botton在各自的调查研究中表明:初次诊断明确的APL患者予以A TRA诱导治疗过程中DS的发生率5% ~27%,病死率为5% ~29%,于ATRA诱导治疗的第1~3天联合化疗,其发生率为6% ~15%,病死率为6%[4, 5]。近年来的文献报道中DS的发病率较以往有所下降,可能与对DS的充分认识及激素类药物的早期应用有关。

2DS的发病机制

目前关于分化综合征的发病机制尚未充分阐明。在临床观察中我们发现DS并未出现在APL患者缓解后用ATRA和(或)ATO维持治疗过程中,也未出现在非APL患者接受ATRA治疗的过程中,仅仅在初次诊断为APL患者接受ATRA和(或)ATO诱导治疗的过程中,这表明APL细胞在DS发生的过程中起着重要的角色[4-10]。APL细胞上的细胞黏附分子CDl5、CDlla及CD11b等可与内皮细胞受体-细胞间黏附分子-1( intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1)相互作用[4]。白细胞黏附受体CD11b是表达于中性粒细胞表面的重要细胞黏附分子,在中性粒细胞与内皮细胞间相互作用的炎症反应中起着重要的作用[11]。同时CD11b又是重要的细胞分化标志,在早幼粒细胞阶段为阴性[12]。随着细胞的分化、成熟逐渐表达于细胞表面,如表达的速度过于同步化,则使大量表达黏附分子白血病细胞滞留于肺循环,导致严重的通气功能障碍甚至ARDS[13]。徐娟等通过对初次诊断APL患者在服用ATRA 诱导治疗过程中对不同时间的骨髓细胞黏附分子表达进行动态监测,发现CD11b的大量表达于分化综合征有密切的关系[14]。Vahdat等通过回顾性分析了所有接受维甲酸治疗4年的患者,共评估75项危险因素,发现CD13在DS的发生发展过程中起着重要作用[15]。A TRA因具有能使PML-RARα发生构型的改变、能调节CAMP-PKA信号传导通路激活转录并诱导分化、能触发由caspase介导的PML-RARα溶解途径等作用而广泛应用于APL患者的诱导治疗中。ATRA同时具有上调编码整合素的基因,促进APL细胞表面的黏附受体表达[16]。而整合素(白细胞黏附受体)可介导白细胞黏附至毛细血管内皮细胞(促进病灶内皮渗漏)及细胞外基质[16]。ATRA在诱导APL细胞分化过程中发现特定的趋化因子(CCL2和CXCL8)上调,致使APL细胞增加向肺泡上皮细胞的迁移,导致早期的肺部浸润[17, 18]。地塞米松或中和抗体与特定的趋化因子能抑制肺泡趋化因子的分泌从而减少APL细胞的迁移[17, 18]。在这方面, Tsai等表明在体外ATRA对APL细胞刺激大大增加了白血病细胞对肺泡上皮细胞的浸润[17, 18]。同时A TRA诱导分化的APL细胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα等血管活性细胞因子[16]。其中IL-1β、IL-6、TNFα等造血生长因子促进白细胞活化。这些细胞因子可解释DS的部分临床表现(发热、突发性低血压、体质量增加或积液)[9, 16]。

3DS的预测因素

国外的相关报道称DS的发生率与患者的性别、平均年龄、身体状况、初诊时白细胞计数、平均血小板计数、循环中的异常早幼粒细胞、平均纤维蛋白原浓度、PML/RARa异构体[bcrl(L), bcr2(V), bcr3(s)]、在A TRA之前使用羟基脲等因素无统计学意义[4, 9]。国内报道称APL患者接受A TRA诱导治疗时WBC峰值>20×109·L-1DS的发生率比WBC峰值＜20×109·L-1DS发生率要高,提示在应用ATRA诱导治疗后白细胞的增多有助于DS的发生[19]。4DS主要临床表现及发生率

De Botton等[9]报道64例DS患者的主要临床表现及发生率:呼吸窘迫占89% (57/64),发热81% (最常见的体征),肺部浸润81%,体质量增加50%,胸腔积液47%,肾衰竭39%,心包积液19%,心力衰竭17%,低血压12%。9例(14% )死亡。Tallman[4]报道44例DS患者的主要临床表现及发生率:呼吸窘迫占84%,发热81%,肺水肿54%,肺部浸润52%,胸腔积液/心包积液36%,低血压18%,骨痛14%,头痛14%,充血性心力衰竭11%,急性肾衰竭11%。

5DS的临床诊断

据Frankel对DS的定义:呼吸困难,原因不明的发热,体重增加超过5 kg,原因不明的低血压,急性肾功能衰竭,肺部浸润或胸膜心包积液[8],符合以上4项或更多的症状可诊断为严重的分化综合征,符合2项或3项以上症状可诊断为轻度分化综合征。然而DS的诊断是有难度的,仅靠这些症状很难与菌血症,败血症,肺出血,充血性心力衰竭,以及高白细胞急性髓细胞性白血病引起的肺损害,白血病细胞肺部浸润、肺炎,ATRA诱导治疗APL期间出现的高白细胞综合征等鉴别,因此DS极易误诊。

6DS的治疗及预防

一旦开始ATRA诱导治疗,应密切观察各种提示DS的症状和体征如呼吸窘迫、发热、肺水肿、肺部浸润、胸腔或心包积液、低血压、骨痛、头痛、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭。虽然上述症状及体征并非是DS的特异性诊断指标,但因DS的快速发展和致死性不允许治疗上的延误,应在怀疑DS的第一时间予以地塞米松10 mg静脉注射,每12 h 1次,至少连用3 d以上。只要获得疗效,就应当用至症状或体征完全消失[4, 9, 20]。如患者尚未加用化疗,则加用DA方案化疗:DNR 60 mg/(m2·d)连用3 d,Ara-C 200 mg/(m2·d)连用7 d[9]。如患者已用维甲酸20 d以上,建议停用ATRA[9]。如维甲酸使用少于20d,但DS严重而危及生命,且化疗与地塞米松又不能快速改善病情时,建议立即停用A TRA[9]。De Bottond等报道对初治时WBC<5×109L-1的APL患者单独应用A TRA或者联合化疗对患者DS的发生率有明显的差异性(18% vs 9. 2% ,P<0. 05),对初治时WBC>5×109L-1的APL患者,联合化疗可明显降低DS发生率,因此在针对于APL患者早期的治疗中为避免DS的发生,建议联合化疗[5]。关于早期是否应用皮质激素类药物以预防DS的发生,澳大利亚白血病研究小组在87例APL患者诱导治疗中予以泼尼松75mg/d预防DS,其发生率为16% (3%死亡),因尚无前瞻性的随机试验证明其益处大于其毒性,故目前暂不应常规使用以预防DS的发生[21]。

综上所述,分化综合征在初次诊断APL患者诱导治疗过程中具有较高发生率,预测因素不明,诊断明确较难,发病进展快,发生后病死率高等特点,因此对DS的早期诊断、早期预防及早期治疗十分关键。目前我们仍需要进一步研究DS的发病机制、皮质激素类药物在治疗DS中的作用机制以及皮质激素药物能否进行预防治疗。相信随着我们对DS发生发展的逐渐认识,早期干预,其发生率及病死率将会逐渐降低。

参考文献

[1]De ThéHugues, Lavau C, Marchio A, et a.l The PML-RARα fusionmRNA generated by the t(15; 17) translocationin acute promyelocytic leukemia encodes a functionally al-tered RAR.Cel,l 1991, 66(4): 675-684.

[2]Kakizuka A, MillerWH,Umesono K, et a.l Chromosomal translocation t(15; 17) in