5.构型构象分析

ROH2C R1 O H4
R1 H5a H5b CH2N (CH3)3
+
H5a H5b O H4 CH2N+(CH3)3
ROH2C
Mosher法的原理及应用
1. 前言 2. Mosher法的原理 3. Mosher法的发展过程 4. 改进Mosher法的应用 5. 应用改进Mosher法应注意的问 6. Mosher试剂与其它手性试剂的比较 7. Mosher试剂的合成
D-线读数通常是多重ORD曲线的总和 比旋光：[α]= α/l•c, α：旋转角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子旋光：[φ]=([α]×m0（分子量）/100 分子振幅：A=([φ]1- [φ]2)/100, [φ]1, [φ]2为极限值
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
Mosher法的原理
将光学纯的R-和S-MTPA分别与已知构型的仲醇(或 伯胺)反应，得到两个非对映异构体X和Y(表1)。仲醇 (或伯胺)中的另外两个基团分别被指定为L2和L3，将 X和Y中L2、L3基团的化学位移分别相减(∆δX-Y），可 以看出，对L3来说， ∆δX-Y总为正值，而L2的 ∆δX-Y总 为负值。也就是说， L2、L3总是出现“高场-低场” 模式。
Cotton 效应及其识别
ORD中的Cotton效应：是指ORD谱的平滑曲线当接近 所测化合物的最大吸收峰时，出现的异常s型曲线。 这种曲线被称为Cotton效应曲线。
+
+
-
左旋生色团
右旋生色团
UV, ORD, CD谱
复合Cotton效应
ORD和CD的应用原则
当一个化合物的结构和相对构型已知，CD谱可以用 来决定它的绝对构型； 解决结构细节上的非确切性，或解决属于已知绝对构 型的系列化合物中的一个化合物的相对构型的确定； 作为一种辅助的手段，用来研究一个分子骨架和绝对 构型已确定的化合物的较为细致的构象特征； 研究溶剂、温度等效应，了解分子在溶液中的行为、 电子跃迁的特点。 经验规律：饱和环酮（五元、六元环酮）、α,β-不饱 和环酮（五元、六元环）， β,γ-不饱和环酮、内酯、 共轭双键、带芳香基的化合物等手性化合物。
H
+35
H
+10
0 0 -15
0
Me
C 8 H 17
H
-10
H 0 Me H H
+5
0
-50 H -40 H
APTM O H
0
H
+55
H
+35
H
+10
对无羟基化合物的应用
Li/NH2 H O H OH OH OH
1. O3 2. Me2S H
1. MCPBA O 2. OHH OH
H
H +0.100 +0.047 +0.055 H H H OMTPHA -0.083
Mosher法的原理
测定一对醇或胺的酯或酰胺的非对映异构体的NMR 数据，可知其NMR谱有着某种不等同性。这些不等 同性被广泛地用于定量测定手性醇及胺的对映组成和 构型测定。 用纯的过量的R-(+)-MTPA-Cl与7.8%-(-)对映体过量( 通过旋光计算）的甲基-叔丁基反应，生成R,R和R,S 两个非对映的混合物，测定该混合物的NMR谱，可 知非对映异构体的NMR信号是不同的。
O R-MTPA C O NH
L3 2 L H
O S-MTPA C O NH
L3 2 L H
Xபைடு நூலகம்
L3 Eta n-Hex i-Pra t-Bu CF3 Ph CH2NMe2 COOEt Ph Me Me Me Me Me CF3 Me Me t-Bu L2 ∆δX-Y (L3) 0.07 0.08 0.08 0.07 0.12 ---b 0.05 ---b
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的 折射率不同，即nR≠nL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由此 造成了这两种偏振光在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vR≠vL 。当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时，由于 传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面偏振光， 其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而仪器可以记 录平面偏振光偏转的角度，即旋光度α。 旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变。
测定绝对构型的方法
NMR谱学方法测定构型构象 Mosher 法 ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的γ-旁式效应将使γ-位置的碳原子产生高场位移
H3C H
CH3 H
H3C H
H
H
CH3
H
δ: 5 ppm
15.1 ppm
23.7 ppm
改进Mosher法的应用
0 0 +65 +15 0
H
-15 -15
H H +30
-50 H -40 H
0 -10
Me
C8 H 17
0
Me H Me Me
-50
H
-10
H 0 Me H
+5
H
H -20 H +20
H
H
-10
H
-155
O M TPA APTM O H
0
H H0
+5
-60
H
+10
H
+55
饱和环酮的八区律
C=O, n→π 270 nm~310 nm, ∆ε为50~200
Mosher试剂与其它手性试剂的对比
MTPA是个较好的手性试剂，因为它很稳定，不易外 消旋化 但它的∆δS-R的值通常较小，这么小的化学位移差值 往往很难决定仲醇的构型
MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
(R)-1
(R)-2
(R)-3
(R)
+
O Ph CF3 Cl3CCOOSiMe3
18-Crown-6 K2CO3, -CO2 150 C
0
CF3 Ph CCl3 OSiMe3
KOH/MeOH 50 C
0
R-MTPA and S-MTPA
小结
Mosher 法在天然产物化学和合成化学中起到很 重要的作用，特别是最近发展的一些新的手性试剂， 使该方法的可信性得以增强。然而对一些处于直立键 的羟基，当出现∆δ值不规则分布时，要考虑将羟基进 行转换。有些化合物的羟基，不管是直立键还是平伏 键，其空间障碍均较大，这时就不能用Mosher法了 。对于氘代溶剂，目前只能用CDCl3和CD3OD.
圆二色谱(CD):随波长变化而产生的手性化合物溶液 对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差(∆ε) 的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭圆度 (θ)的变化。
比椭圆度：[Ψ]= Ψ /l•c, α：椭圆角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：[Ψ]=([Ψ]×m0（分子量）/100
(R)-4
(R)-5
Mosher试剂的合成
O Ph H or H2O2/OH SOCl2 SOCl2
+
NaCN DME or CF3 t-BuOH CF3 Ph
CF3 Ph CN ONa COOH
Me2SO4
CF3 Ph C N OMe
PhCH2CH2NH2 EtOH
R-MTPA S-MTPA
OMe
NOE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组 之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立 体化学信息。 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
Y
∆δX-Y (L2) -0.07 -0.08 -0.08 -0.07 -0.41 -0.33 -0.11 -0.09 -0.05
a在乙基、
异丙基中 ，为末端 甲基的化 学位移；b 化学位移 被重叠， 无法识别
Mosher法的原理
Mosher等推测芳基电子云的各向异性作用使得非对 映异构体中的L2、L3基团受不同程度的屏蔽作用，因 此导致化学位移的差别。
-0.012 -0.020 H H -0.021 +0.004 -0.010 H -0.208 H H -0.131 -0.004 H +0.012 H +0.014 H +0.011 H H+0.082 +0.020 +0.064 H +0.002 OMPTA
H
H
H H +0.049 +0.111 +0.047
HOOC
HOOC
HOOC
O
6a
7
6a
7
OH OH
OH OH OH
OH
Prostacyclin
δ 异构体1 异构体2
6a 35.9 41.2
7 38.7 32.5
核磁共振方法
偶合常数(邻位偶合）
Ha He Ha He
Ha~Ha偶合，Φa~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，Φa~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，Φe~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
改进的Mosher法
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
Hc Hb Ha Cδ Cγ Cβ Cδ Cγ Cβ H Hx Hy Hz (OMe) (Ph)------(R)-MTPA Ph O O OMe------(S)-MTPA CF3 MTPA plane
Hx Hy Hz
OH -0.058
对胺类化合物的应用
-0.21 -0.107 -0.032 -0.02 N H -0.162 -0.073 -0.117 +0.019 CO2CH3 -0.012 -0.08 -0.084 -0.18 -0.18 +0.011 CO2CH3
S
H NH-MTPA +0.060 -0.321 +0.248 H -0.404
R-MTPR-Cl S-MTPR-Cl
Mosher试剂的合成
O KCN/H2SO4 Ph Ph AcO (±) CF3 CF3 CN Ph CF3 CN ONa 1. H2SO4 2. Me2SO4/KOH 3. NaOH/H2O Ph MeO CF3 COOH
Bacillus coagulans
O Ha Ph Hb O
O Ha Hb Ph O
Jab≈0 (90 degree)
Jab≈4-9 (45 degree)
NOE
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实 验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目 有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这 越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重 要的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的 结果可以从中作出明确的抉择。
NH-MTPA +0.18 H +0.022 -0.334
•所有α-H的∆δ均大于零 •MTPA部分中的甲氧基的∆δ均为正值，而氨基质子的∆δ均 为负值
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点： R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同 在短时间内测定其一维谱 两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶剂
Mosher法的发展过程
测1H NMR的Mosher法
upfield relative to
L3
L
2
MeO CF3
R L3
L
2
OMe CF3
S
H
O downfield relative to
H
O
B
A
Mosher法的发展过程
对未知构型的手性仲醇(或伯胺)可以用Mosher法来确 定绝对构型
将手性醇转化成MTPA酯的两个非对映体。 测定这两个非对映体的NMR谱，算出L2、L3的∆δX-Y，与表 NMR L L ∆δ 1中的“高场-低场”模式进行对照，就可以指定未知手性 醇的L2、L3的位置。 根据Cahn-Ingold-Prelog命名规则，得到该手性醇的构型
∆δ<0 <0
OMTPA
∆δ>0 >0
Hc Hb Ha
H
改进的 Mosher法
尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的∆δ=δS-δR值 将正的∆δ值放在模型的右边，负的∆δ值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的∆δ值都在MTPA 平面的右侧，所有的负的∆δ值都在MTPA平面的左侧 ∆δ值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 ∆δ值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， ∆δ的分布与 现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂