02药物毒代动力学 (2)
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(Simple diffusion, Passive diffusion)
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的
过程。
特点:
转运速度与脂/水分配系数成正比
转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制。
问题: 某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办 法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?
消化酶 digestive enzymes
2、直肠给药(per rectum):
◆过去认为,直肠内给药可避开肝脏的首关消除。
◆近年发现,近50%从直肠吸收的药物经痔上静脉 通路入肝,受首过消除效应的影响。 ◆另外,直肠吸收表面积小(0.02 m2),肠腔液 体量少,pH为8.0左右,吸收反不如口服迅速和 规则。 ◆优点,减少了药物对上消化道的刺激性。
载体:贯穿 脂质双层的、 具有特殊结 合位点整合 蛋白。 转运物质: 小分子物质 ,如葡萄糖、 氨基酸、核 苷酸等。
载体易化扩散的特点:
①顺浓度差转运,不耗能。速度快;
②有饱和现象saturation;
③有结构特异性。如D-GS carrier或称glucose transporter载体,只转运右旋葡萄糖;
2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程 度,在体内相关脏器、组织以及体液中分 布特征的研究,阐明引起实验动物毒性的 量效关系和时效关系;
3、探索毒性反应种属间的差异,明确动物毒 性剂量和推荐临床剂量间的关系,预测药 物在人体内的转运转化过程及其安全性, 为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属 , 试验剂量和用药方案的设计),以及临床 安全用药提供依据。
三、研究内容
(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学,探讨大 剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响; (2)研究反复染毒的毒物动力学,探讨动力学特征 可能发生的改变; (3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测,确 证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物 蓄积; (4)研究年龄对动力学的影响; (5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的 差异,为解释可能出现的毒性反应以及毒性的 种属差异提供科学依据。
二、研究目的
(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露 与毒性发现的内在联系; (2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性 试验数据的价值; (3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。
发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂 量范围,以保证人用药的合理性和安全性。
意义:①能够确证动物的实际暴露水平及其与染 毒剂量的关系;② 能够预测靶器官及其毒性 并作出解释;③能够确定药物代谢和动力学 方面的种属差异;④能够阐明临床拟用剂量 与毒性试验剂量之间的关系。
通道蛋白状态:静息(复极化)、激活 (去极化)、失活。
4.主动转运(active transport) 细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度 或电位梯度跨膜转运过程。
特点: 逆浓度梯度或逆电化学 梯度透过细胞膜; 细胞膜的载体对药物有 特异的选择性; 消耗细胞能量; 有竞争性抑制; 有饱和。
• 了解:房室模型和一级与零级消除动力学的概念
第一节 概述
作用、作用机理
药物效应动力学 (药效学,药效动力学)
药 物
吸收、分布、代 谢、排泄过程与 药效的关系
机 体
药物代谢动力学 (药动学,药代动力学) 毒性实验条件下的 药物代谢动力学 相伴毒代动力学
药物毒代动力学
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
5.出、入胞作用
(exocytosis and endocytosis)
概 念: 出胞作用—大分子物质从细胞内转运到 细胞外的过程。 入胞作用—大分子物质从细胞外转运到 细胞内的过程。 转运物质:蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒
一、吸收(absorption)
(一)概念
药物从给药部位进入体循环的过程
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacologic Effect
Clinical Response
Toxicity
Efficacy
一、概念
药物毒代动力学:在毒性试验条件下,研究大于 治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分 布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规 律,阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量 和毒性作用间的关系。
肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.4~0.8 nm, 仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量>100者 即不能通过。 肾小球毛细血管内皮孔道约4nm,除蛋白质外,血浆中 的溶质均能通过。
3.易化扩散(Facilitated diffusion)
定义:非脂溶性物质或亲水性强的物质,在细胞
清除速率常数(Ke);药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax);时 量曲线下面积(AUC);生物利用度(F);表观分布容积(Vd); 半衰期(T1/2);清除率(CL)
MTC Css-max
Css-min
MEC
时间-药物浓度 曲线和稳态浓 度(Css)
第二节 物质通过生物膜的方式
一、生物膜的结构、组成及作用
影 响 口 服 药 物 的 吸 收 的 因 素
药物理化性质(脂溶性、解离度、分子 量等) 药物剂型(液体>固体剂;水剂>混悬 剂>油剂;散剂>片剂、丸剂、胶囊剂;缓 释、控释剂) 药物的制剂工艺 胃酸 、排空 蠕动度 ★ 首过消除 stomach Acid motility 吸收环境
内容物
稀释 dilution 微生物群 microflora
膜蛋白质的帮助下,从膜的高浓度侧向低 浓度侧转运的过程。
分类: a.载体易化扩散
(Facilitated diffusion via carrier)
通过载体蛋白实现物质转运
bБайду номын сангаас通道易化扩散
(Facilitated diffusion via channel)
通过离子通道蛋白实现物质转运
载体易化扩散
第二章 药物毒代动力学
教学要求
• 掌握:药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运 的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要 参数及意义(生物利用度、半衰期、表观分布容 积、稳态浓度)。药物毒代动力学的实验设计与 实施。
• 熟悉:药物毒代动力学的研究目的和主要内容。 药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄) 及影响因素。
subcutaneous injection)
吸收方式:脂溶扩散+滤过→吸收快而全。
滤过方式
脂溶扩散方式
有极少数药物(地西泮、苯妥英钠、地高辛等)注射给 药的吸收速度或吸收量,反而会比口服给药差。
5、吸入给药 (Inhalation):
气体和挥发性药物(全麻药)可直接进入肺泡。 肺泡表面积大(100-200m2)。 血流量大(肺毛细血管面积80m2 )。
脂质双分子、蛋白质、糖类
脂质双分子
磷酸 亲水极性基团(头部)
磷脂酰胆碱
碱基 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰丝氨酸 磷脂酰肌醇
脂质
疏水性非极性基团(尾部)
磷 脂 的 分 子 组 成
生物膜的流动性
• 生物膜中的脂质分子熔点较低,在体温条件下
常呈液态,所以生物膜具有一定的流动性。 • 流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量, 含量多,流动性小,反之,则大。 承受张力和外形改变不至于破裂 意义 即使破裂也可以自动融合而修复
影响因素: 接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的 温湿度对经皮吸收有较大的影响。
不同物种动物皮肤通透性不同,大鼠及兔的 皮肤较猫的皮肤更易通透,而豚鼠、猪和猴子的 皮肤通透性则与人相似。
不同给药途径的吸收速度和吸收量 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序: 吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤
(三)特点及影响因素
1、口服给药 (Oral ingestion):
吸收部位: 主要在小肠,因为:
吸收面积大(100 m2)、停留时间长 血流丰富,吸收转运快 pH5~8,所有药物均有最佳吸收部位
吸收方式:简单扩散为主
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胃肠道各部位的吸收面积(m2): 直肠 0.02 大肠 0.04-0.07 胃 0.1-0.2 小肠 100
(二)方式途径
①消化道给药。口服(per os)、舌下(sublingual)、 直肠(per rectum);②注射给药。静脉注射 (intravenous injection,iv)、静脉滴注 (intravenous infusion,iv in drop)、肌内注射 (intramuscular injection,im)、皮下注射 (subcutaneous injection,sc);③吸入给药;④经 皮给药。
吸收迅速
影响因素: 脂溶性,血/气分配系数 颗粒的直径,0.2μm--肺泡 肺血流量,肺通气量
6、经皮给药 (Transdermal) ◆传统认为,只有脂溶性较强,且脂/水分配系 数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。 ◆经剂改后,药物中加入促皮吸收剂(月桂酸、 氮酮(azone)、二甲基亚砜等),制成贴皮剂或 软膏,可使许多药物都可经皮吸收,达到局部 或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、 硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛 发作,每日只需贴皮一次。
主动转运的物质: •Na+-K+-ATP泵,H+泵,Ca2+泵,Na+-H+交 换,Na+-Ca2+交换; •葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收 及肾小管上皮的重吸收; •神经递质(乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟 色胺等)在突触间隙被所重摄取;
•甲状腺上皮细胞的聚碘过程;
•5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。
Absorption
Drug in Tissues of Distribution
Drug Administration
Drug Concentration in Systemic Circulation
Drug Metabolism or Excreted
Distribution
Elimination
④有竞争性抑制competitive inhibition。
通道易化扩散
通道:贯 穿脂质双 层的、中 央带有亲 水性孔道 的膜蛋白。
转运物质: Na+、K+、 Ca2+、Cl等带电离 子。
通道易化扩散的特点:
①顺浓度梯度,不耗能。转运速率比载体易化 扩散快; ②无饱和现象,无竞争性抑制; ③通道具有离子选择性; ④通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有 电压门控(Na+通道)、化学门控(N-Ach受体) 和机械门控(内耳毛细胞)之分。
药物代谢动力学:在治疗剂量下,研究药物的体内过程 及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢 产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主 要用于指导临床合理和安全用药,也是药物临床前研究 和临床研究重要组成部分。
二、研究目的
1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数 (Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp, Css,CL);
integral protein
peripheral protein
生 物 膜 的 蛋 白 质
细胞膜糖类
寡糖
糖类 与脂质或 蛋白质结合
糖脂
多糖
参与免疫功能 作用:
糖蛋白
作为膜受体的“可识别”部分结合 激素、递质或其它信号分子
二、物质分子通过生物膜的方式
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
1.简单扩散
在临床上,给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促 进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运,并促进它从 尿排出,因而可以解救巴比妥类药物的中毒。
2.滤过(Filtration)
水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。 特点: 转运速度与流体静压或渗透压成正比; 转运速度与水通道(water channel)水孔蛋 白(aquaporin,AQP)的数量成正比; 顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制; 有限制——分子的直径小于孔道的内径。
3、舌下给药(sublingual): ◆可通颊粘膜和舌下吸收,此处血流丰富,并 药物可经舌下静脉,不经肝脏,直接进入体 循环。
◆特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药
物,如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。
4、注射给药: ⑴静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,无吸收过程。吸收 快--显效快;吸收多--作用强 ⑵肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and