BMP 2在骨组织再生和修复上的作用研究进展

BMP 2在骨组织再生和修复上的作用研究进展

【摘要】骨形态发生蛋白2(BMP2)在骨组织再生和修复上发挥着重要的作用，在临床上应用广泛，但是其具体机制尚不明确，仍需更进一步的研究。此外，BMP2和支架联合应用于骨缺损的治疗、BMP的基因治疗前景广阔，必将成为未来的主要治疗手段。

【Abstract】

Bone morphogenetic proteins2(BMP2)has an essential role in bone regeneration and repair, which is used widely in clinical. BMP 2 plays a key role in bone regeneration,whose specific mechanism remains to be further studied. In addition,combination BMP 2 and scaffolds are supplied in treatment of bone defects. BMP gene therapy possess large prospects,which will become the main treatment in the future.

【Key words】

BMP2；Fracture；Bone regeneration and repair scaffolds；Bone defects gene therapy

骨形态发生蛋白(BMPs)是从骨组织分离出来的一种蛋白质。作为一种生长因子，在体内异位外骨骼部位，可以促使骨和软骨的形成。从相应cDNAs的氨

基酸序列可以看出，BMPs是TGFβ超家族成员［1］。BMPs独特的功能使它

成功应用在骨组织再生和修复上，并且在脊柱融合手术和胫骨骨折愈合中，通过增加BMP信号促进骨再生已成为标准做法。当前，在欧美国家，有两种重组BMP

被允许使用，rhBMP2和rhBMP7。这两种重组BMP在临床骨科创伤包括开放性胫骨骨折、骨不连、骨缺损和远端胫骨骨折中发挥重要的作用。本文将以BMP2在骨组织再生和修复上的作用为重点作以综述。

1 BMP2在骨再生中的重要作用

研究表明，如果在小鼠肢骨中丧失产生BMP2的能力，则小鼠也失去了

骨折愈合的能力，从而证实了BMP2在骨愈合中的重要作用。骨细胞中BMP 2的缺乏导致了小鼠肢体内软骨内化骨的继发骨化中心形成重大延时，从而影响软骨再生［2］。另外，BMP2已被证明在体外可以以一种自体调节的方式控制其他BMPs的活性［3］。由于BMP2在体内的早期表达，这也表明BMP 2可能启动其他BMPs的产生，以便发生功能性愈合。然而，虽然BMP2

已被证实对于产后成骨非常重要，但是对于成骨干细胞募集的作用就不十分明显［4］。

尽管在成骨细胞系中由于BMP2的缺失而受影响的特定细胞尚未确定，

但是当前一个比较认可的修复微型创伤的工作机制来看，骨细胞可以感知局部的微型创伤，然后发出信号，启动吸收功能，除去受损的部分，从而新生成的骨可

以填补受损部位［5］。通过检测缺乏BMP2表达的小鼠体内的骨祖细胞，可以发现这些骨祖细胞大部分失去了增殖和分化成成骨细胞的能力［6］。从这些发现可以看出BMP2缺乏妨碍了骨祖细胞向骨细胞的发展进程。

除了受损的成骨细胞功能，缺少BMP2表达的小鼠一旦骨折也无法启动愈合反应。这一发现首先被Chandler等人证实。一个BMP2的骨膜特异性增强子被从调节序列中分离出来，调节序列可以通过调控位于骨小梁的成骨细胞前体来控制BMP2的表达［7］。这些增强子最可能被骨折愈合初期产生的炎症递质激活，一旦被激活后，它们可以通过骨膜细胞产生新的BMP2。同时也证实BMP 4 和BMP7不具有启动修复的作用［8］。

2 BMP2和支架在骨缺损中的应用

目前的科学一直在努力寻求解决大段骨缺损的治疗问题。与骨不连一样，骨缺损仍是一个严重的问题，相关功能的丧失大大影响了患者的生活质量。虽然自体和异体移植有很大的局限性，但是它们当前仍是修复骨缺损的标准技术。然而，自从1965年，Urist开始致力于基于支架的骨置换和骨修复工作，在其后的40多年里，支架技术也有了长足的发展，由于调控组织再生是一个极其复杂的过程，所以支架技术尚不十分成熟。近年来，随着研究的深入，各式各样的支架材料包括羟基磷灰石和磷酸三钙因其良好的生物活性，生物相容性和骨传导性被成功应

用与修复特定类型的骨缺损，从而使支架技术得到了长足的发展。

使用三维支架材料为缺损部位提供结构上的支持和支撑身体的内在再生潜力早已成为组织工程中常见的方法，将代谢活跃的细胞种植在支架上，然后种植

生长因子，便可促进组织再生，在所应用的生长因子中，BMP2凭借其良好

的诱导骨生成，促进骨祖细胞的增殖和分化能力，被广泛的应用于支架中。在骨

组织工程中，支架被设计成可以携带和控制BMP2释放，从而最大的发挥BMP 2诱导骨形成的生物学作用，从而修补骨缺损，同时良好的支架材料作为BMP 2的控释载体，显著的降低了BMP2的使用量，极大地节约了成本。所以，BMP2和支架的联合应用使骨缺损的治疗更显成效。

在一些最近的研究中发现，支架孔径的大小对骨形成具有重要的作用。包含大孔(＞100 microm)和微孔(＜10 microm)的支架比只包含大孔的支架更有效的支

持和诱导了骨的生长。另外，支架孔径的大小还影响了BMP2的作用［9］。

在支架的应用中，缺乏血管生成一直是一个主要的缺点，血管缺乏导致氧气和营

养输送减少，影响了骨的生成。肝素交联脱钙骨基质(HC DBM)携带血管内皮

生长因子(VEGF)预先载入受损部位可以解决这一问题。另外有研究发现，VEGF

可以增强BMP2在异位的成骨作用［10］。

3 BMPs和基因疗法

鉴于BMPs的输送难题，因此采用基因疗法来释放蛋白到特定的骨骼受损位点，尤其是在有大段骨缺损或严重软组织损伤的情况下。基因疗法的优点包括在恶化或损伤位点，建立一个局部内生的治疗蛋白合成体系，使局部细胞可以直接持续产生治疗蛋白。然而细胞不能自发的吸收和表达外来基因，并且外来基输送到受者细胞的过程被正常的细胞内外保护机制所限制。考虑到这些因素，成功的基因转移需要载体，这些载体可以是病毒也可以不是病毒。被用于整形外科的病毒载体主要有逆转录病毒(致癌反转录病毒或慢病毒)，腺病毒或腺相关病毒

(AA V)，单纯疱疹病毒。可以过度表达BMP2的病毒载体已经成功应用于促

进临床前动物模型骨缺损的修复中［11］。

基因疗法包含两种基本方法:载体直接被转运到体内位点(体内基因疗法)，载体在组织培养基中转导进入细胞，细胞随后被种植体内(体外基因疗法)。两种方法各有优缺点，科学家们一直致力于两种方法的研究，期待它们拥有更广的应用范围。

4 展望