麻省理工学院网易公开课《生物学导论》31课 文档
生物学导论(微观生物学)课程教学大纲
(Textbooks & Other Materials)
LifeThe Science of Biology（11thversion）
其它
（More）
备注
（Notes）．课程简介字数为300-500字；课程大纲以表述清楚教学安排为宜，字数不限。
*课程性质
（Course Type）
必修
授课对象
（TargetAudience）
致远学院17级数学、物理学、生命科学、生物医学科学方向学生
*授课语言
(Language of Instruction)
中英双语
*开课院系
（School）
生命科学技术学院
先修课程
（Prerequisite）
无
授课教师
（Instructor）
*课程简介（Description）
21thcentury is the century of life science.The knowledgeof modern biologybased on molecular biology technology has been developing rapidlyduring last decades. In almost all famous universities, Life science,especiallymolecular biology, has been required forstudentswith different majors from thewhole school. The course“Introduction to Biology I”is an introduction ofthe Basic Principles, theories, rules, progresses, andstrategiesof Modern Biology.It will introduce Biochemistry, Molecular and Cell Biology, and Geneticsand Development Biology. The purpose of this course is not only clarifies the important basic principles, meanwhile, discusses the discovery process and experimental methods, as well as introduces the methods of Applied Statistics, Mathematics and Computer Science to research complex biological system. The course isnot only establish knowledge background of students with biology major, butalso suitable for those students majoring in Mathematics and Physics who have interest in basic biology knowledge of molecular and cellular.
2020版高考生物总复习第31讲生态工程与胚胎工程课件北师大版选修3
(5)胚胎干细胞(ES或EK细胞) ①来源： 早期胚胎或原始性腺 。 ②特点：形态上，体积小、细胞核大、核仁明显；功能上，具有 发育的全能性 ； 体外培养条件下可以 增殖而不分化 。 ③培养过程
分化
1.(1)刚排出的卵是成熟的卵子吗？它在母体的什么部位与精子受精？ 提示 刚排出的卵子尚未完全成熟，仅完成减数第一次分裂，需要在输卵管内进一 步成熟，直到减数第二次分裂的中期才能与精子结合完成受精过程。排出的卵子是 在输卵管内与精子受精的。 (2)精子获能就是获得“能量”？ 提示 精子获能是指精子获得受精“能力”，而不是获得能量。
1.(全国卷)现有一生活污水净化处理系统，处理流程为“厌氧沉淀池→曝气池→兼 氧池→植物池”，其中植物池中生活着水生植物、昆虫、鱼类、蛙类等生物。 污水经净化处理后，可用于浇灌绿地。回答问题： (1)污水流经厌氧沉淀池、曝气池和兼氧池后得到初步净化。在这个过程中，微 生物通过____________呼吸将有机物分解。 (2) 植 物 池 中 ， 水 生 植 物 、 昆 虫 、 鱼 类 、 蛙 类 和 底 泥 中 的 微 生 物 共 同 组 成 了 __________(生态系统、群落、种群)。在植物池的食物网中，植物位于第______ 营养级。植物池中所有蛙类获得的能量最终来源于________所固定的________ 能。
(3)早期胚胎发育过程
有丝分裂
全能 胎儿的各种组织
胎膜和胎盘
2.体外受精与早期胚胎培养及胚胎工程的应用
(1)体外受精
输卵管
卵巢
假阴道
MⅡ中期 培养法
(2)早期胚胎培养 ①培养液成分：无机盐、有机盐(两盐)；维生素、激素 (两素)；_氨__基__酸__、__核__苷__酸_ (两酸)，另外还有水、血清等。 ②胚胎去向： 向受体移植或冷冻保存 。 (3)胚胎移植 ①地位：胚胎工程其他技术的最后一道工序。
世界名校视频公开课列表
本课程涵盖了数据统计分析的基础内容，共四十二节课。Nicholas P. JEWELL教授主要采取ppt授课方式，让同学们更容易看到合记住知识点。并且复习起来非常方便。
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《经济学》
斯坦福大学
网易、新浪
中英双字幕
课程简介
很多斯坦福商学院的人自豪地认为，哈佛商学院代表比较传统的经营管理培训，培养的是“西装革履式”的大企业管理人才；而斯坦福商学院则更强调开创新科技新企业的“小企业精神”，培养的是“穿T-恤衫”的新一代小企业家。这种说法有没有道理呢？
13
《美联储与金融危机》
乔治华盛顿大学
新浪
中英双字幕
课程简介
美联储主席本-伯南克将于今年3月份在乔治华盛顿大学商学院中担任四堂课的主讲，内容是阐述美联储在美国经济中所扮演的角色。
14
《银行业危机源起与后果》
英国公开
大学
新浪
中英双字幕
课程简介
2008年秋，全球金融危机，全世界的政府采取紧急措施以防止银行系统崩溃。这场自十九世纪三十年代以来最严重的金融危机造成了经济衰退。在英国，攀升的失业率、下降的房价和突增的政府债务，是银行系统临近崩溃造成的令人忧心的后果。本课深入观察了全球金融市场的衰败，解读银行业危机祸起之处。
耶鲁大学
网易、新浪
中英双字幕
课程简介
本课程通过分析在历史文献中最早的基督教运动提供了对基督教的起源历史研究，主要集中在新约集部分。虽然神学主题将占据我们主要的注意力，但是课程不只对新约的圣经神学部分进行研究。
2
《旧约全书导论》
耶鲁大学
网易、新浪
中英双字幕
课程简介
本课程探讨旧约(希伯来圣经)作为宗教生活的表达和古代以色列的思想，对西方文明的基础性文件。
生物物理学导论ppt课件
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我国生物物理学的发展战略
• 1)我国生物物理学的发展的基本原则 • 2)生物物理学重点发展方向 • 3)我国生物物理学的中、近期战略目标
和前沿课题
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1)我国 生物物理学的发展的基本原则
• 首先，生物物理学是物理学和生物学结 合的产物，是生命科学(包括医学和农学 在内)各领域进一步发展的必然趋势，也 是人类向生命现象学习并加以改造、再 应用于实践的实际需要所决定的一门学 科。因此从战略高度明确这门学科的必 要性和重要意义，并给予支持，促使其 迅速发展至关重要。
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2)膜与细胞生物物理
• 膜与细胞生物物理是仅次于分子生物物理的另一 个重要领域，是把分子生物物理中所获得的知识 应用于活细胞的自然延伸，其中又以膜生物物理 研究更为活跃。生命过程中的能量、物质和信息 的转换都在膜与细胞中具体体现，外界物理因素 (包括光、高能辐射、电磁场等等)的作用机制、微 观生物流变学的研究也都有赖于这一领域的进展。 医学与农业中的许多实际问题，例如疾病过程、 药物与毒物作用、细胞免疫机制、极端环境(高低 逼、不同盐戏度)下农作物的改变与良种的选择等 等都与此领域密切相关。
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③感官与神经生物物理
• 感官与神经生物物理，既需从微观，也 需要从宏观角度加以研究。主要内容应 为神经递质、受体与离子通道的研究； 感觉信息加工的神经生物学研究；脑的 高级功能、行为和神经机制；神经系统 的计算理论与模型的研究，以及神经信 号和脑活动的物理测量技术研究。
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学在内的自然科学走向大统的理论框架开辟了道路。
各种生物学实验的研究也离不开衍射、光谱、波谱、
生物学导论Biology1
Scientific method
• • • • • Observation (观察) Question formulation (提出问题) Hypothesis formation (提出假设) Test hypothesis (检验假设) Agreement or new laws (认同或提出新定 律） • Conclusion and communication ( 总结与交 流)
Reproduction
Reproduction includes sexual reproduction （有性繁殖） and asexual reproduction （无性繁殖）
Responsive processes
• Organisms respond to changes within their bodies and in their surroundings in a meaningful way, called responsive processes （反应过程）.
Flying rods – an example
Characters:
1. From four inches to a hundred,(or more), feet in length 2. “Appendages” along their torsos（躯干） resembling centipedes （蜈蚣） 3. Travel at extremely high velocities barely visible with the naked eye 4. Do exhibit some form of intelligence 5. Appearing everywhere. Alive!
麻省理工学院生物学导论公开课遗传学(1、2、3)概要
麻省理工学院生物学导论公开课遗传学（1、2、3）概要遗传学1：这门课由Eric Lander教授讲授，在自我介绍时，他说他的本科和博士都是学的数学，但是从事了20年的遗传学研究。
他说生物学是个很好的课程，因为发展的很快，所以总是有新的东西可以讲。
他是个很好的教授，讲课很幽默，生动，讲课的时候能够经常看见他走向教室的各个角落，也能经常引起学生们的笑声。
接着他是在黑板上画了一个关于生物学结构的图（如右图），以便同学们更容易的学习、了解生物学。
然后他便开始讲授遗传学的部分，第一节讲的是孟德尔的遗传学实验，他说孟德尔是他的偶像，我想孟德尔应该就是所有遗传学学者的偶像吧。
他说，孟德尔的成功不是偶然的，而是3个世纪的历史和经济条件所造就的。
他详细的讲解了孟德尔的关于豌豆遗传形状研究的实验，其实这些也都是高中学过的。
孟德尔选择圆形的豌豆和皱的豌豆杂交，产生F1，接着F1自交产生F2，然后孟德尔对F2进行了数学分析，发现共有5474颗圆形豌豆和1850颗皱的豌豆，在孟德尔经过无数次试验之后得出了一个结论，在F2中圆形和皱的比例是3：1，这是一个多么惊人的发现啊！最后他还对这个模型进行了检验，验证了他的猜想，然而他的发现由于过于抽象并没有得到关注。
在第二节里，教授讲了几个定义：基因、等位基因、表型、基因型、纯合体、杂合体、显性、隐形。
第三节是细胞学家，他们发现了染色体，然后正是有了这些人才使得孟德尔的理论有了验证，那么，是怎么验证的？那就是下一节课的内容了。
遗传学2：接着开始了第二节有关遗传学的介绍，教授延续了以前的风格，继续以生动、幽默的方式讲述神奇的遗传学发展史。
首先他复习了一下上一节课的内容，说明了染色体在进行减数分裂时有趣的行为，于是染色体遗传学说验证了孟德尔的第二定律（自由组合定律），即形状的遗传是独立的，除非是有2个决定不同形状的基因位于同一条染色体上。
接着，下节课讲的是摩尔根的果蝇实验，教授说，摩尔根选择果蝇是因为果蝇生产快而且养起来很方便，遗传学家总是喜欢研究简单的东西，因为这样可以发现更多的秘密，摩尔根通过测交实验发现2条染色体交换了物质（基因重组）。
现代生物学导论
负担,保护了农田的土壤环境;
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现代生物学导论
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/11/23
现代生物学导论
的生活环境造成二次污染,重组DNA与微生物
杂交,可能产生有害的病原微生物;转基因植物
花粉中的有毒物质可通过蜜蜂进入蜜蜂,再经
过食物链传递;
b.不引起环境安全的理由:转基因不会改变生
物原有的分类地位,不会破坏生态系统的稳定
性;转基因抗虫作物的种植,减少了农药的使用
量;抗除草剂农作物的种植,减轻了农田管理的
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现代生物学导论
•
(2)基因制药方面:生物制药已经成为21世纪的朝阳产
业.
• 近十几年来，在利用生物技术制取新药方面取得了惊人的成就，已 有不少药物应用于临床。例如人胰岛素、人生长激素、干扰素、乙肝疫 苗、人促红细胞生成素（Epo）、GM－集落刺激因子（GM－CSF）、 组织溶纤酶原激活素、白细胞介素－2及白介素－11等。正在研究的有降 钙素基因相关因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等140多种。随着生物 技术药物的发展，多肽与蛋白质类药物的研究与开发，已成为医药工业 中一个重要的领域，同时给生物制剂带来了新的挑战。在实际应用中， 基因工程药物受到一定限制，如口服应用时生物利用度低，会受到消化 酶的破坏，在胃酸作用下不稳定，在体内半衰期较短等，因此只能注射 给药或局部用药。为了克服这些缺陷，已开始改为合成这些天然蛋白质 的较小活性片段，即所谓“多肽模拟”或“多肽结构域”合成，又叫 “小分子结构药物设计”。这类药物可口服，有利于由皮肤、粘膜给药， 用于治疗免疫缺陷症、HIV感染、变态反应性疾病、风湿性关节炎等，其 制造成本也更低。这种设计思想也已应用于多糖类药物、核酸类药物和 模拟酶的有关研究。小分子药物设计属于第二代结构相关性药物设计， 所设计的分子能替代原先天然活性蛋白与特异靶相互作用。
现代生物学导论共29页文档
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26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
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27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
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28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
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29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
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30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
现代生物学导论
Hale Waihona Puke 6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
《现代生物导论》课件
从整体和系统的角度研究生物体的组成、结构和功能，包括对生物体内各个组分之间的相互关系、相互作用和相互调控的研究。
谢谢
THANKS
生物分类
生物学经历了从描述性生物学到实验生物学的发展历程，目前正朝着系统生物学和合成生物学的方向发展。
基因编辑、合成生物学、神经科学、生态修复等是当前生物学研究的热点领域。
前沿领域
发展历程
生命的基本单位：细胞
细胞形态
细胞有多种形态，如圆形、椭圆形、柱形等，每种形态适应于不同的生理功能。
细胞结构
总结词
基因突变是指基因序列的改变，可能导致遗传性疾病和进化。
详细描述
基因突变是指基因序列的改变，包括点突变、插入、缺失等类型。基因突变可能是由于DNA复制过程中的错误、化学物质、辐射等因素引起的。基因突变可能导致遗传性疾病和进化，有些突变是有益的，有些是有害的。对基因突变的研究有助于深入了解生物体的遗传机制和进化历程。
详细描述
基因是染色体上控制遗传性状的DNA片段，是遗传信息的基本单位。
总结词
基因是染色体上控制遗传性状的DNA片段，是遗传信息的基本单位。基因通过表达蛋白质来发挥其功能，基因的表达受到多种因素的调控，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。染色体的结构和数目异常会导致遗传性疾病和染色体异常综合征等病症。
详细描述
《现代生物导论》课件
目录
CONTENTS
现代生物学概述生命的基本单位：细胞生物大分子与遗传信息生物多样性及其演化生态学与环境生物学现代生物技术的应用
现代生物学概述
生物学是一门研究生物体的结构、功能、生长、发育、起源、进化和分布的科学。
生物学定义
生物学根据生物体的特征和亲缘关系，将生物体分为不同的门、纲、目、科、属和种。
现代生物学导论-绪论PPT文档共42页
现代生物学导论-绪论
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
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感恩节我们今天要讲的是理性用药而实际要讲的是人们对疾病的分子生物学研究变革了整个医药治疗的科学而基本上讨论的内容都围绕着癌症因此我会讲一个关于现代癌症治疗的有趣的小故事以及我们对疾病的分子生物学研究是如何促进新疗法的迅速发展的作为背景知识如今我们使用的大多数化学疗法都是过去四五十年当癌细胞的分子和生化缺陷还不明了时所发明的因此这样发展出的化学疗法是经验主义的尝试性并容易出错的比方说治疗儿童白血病最有效的化学疗法之一局势烷基化物能将甲基和乙基加到细胞中的靶分子上它们最早被发现可以用于癌症是因为一次大范围爆发应该是在二战时那不勒斯的一艘船上一瓶烷基化物被释放出来很多人暴露于其中而这些人结果就出现了所谓的红血球减少Poenia一般意思是减少这里就是指他们的白细胞减少这种烷基化物其实早在一战时就用于毒气战争了因为一战时有一种所谓的芥子气是非常有效的武器在大量杀死敌军方面甚至比大炮更有效1946或47年有人注意到了这个因意外暴露于泄露的烷基化物而导致的白细胞减少而五年后有人想到如果它们能抑制正常的白细胞浓度那么也许也可以有效的对抗与此十分类似的问题也就是白血病记住当我们说白血病时后缀-emia是指血液而leuk-指的仍然是白色也就是血液中有过量白细胞通过这个意外的发现人们就发现烷基化物其实能很有效的治疗通常甚至能治愈儿童白血病尤其是急性淋巴白血病对它或其他类似物质非常敏感这是一种常见的儿童白血病其实现在已经能治愈60%到70%的儿童而在半个世纪之前听都没听说过但回到我之前讲的这种治疗方法是在完全忽视了疾病的分子缺陷的基础上发展出来的这就导致了你们还能听见吗就导致了癌细胞的转移和复发说到这个我想讲讲另一种白血病也叫慢性髓细胞性白血病好让你们了解人们从最原始的描述到更为成功的治疗的整个发现的过程慢性髓细胞性白血病我之前讲过前缀myelo-指的是骨髓这是来自骨髓的来自骨髓中髓细胞的白血病细胞它们也是巨噬细胞和粒细胞的前体这些细胞在免疫反应中起着重要的作用而在这个慢性髓细胞性白血病过程中也叫CML 会有三到四年的时间患者会在血液中合成大量的这些细胞在三到四年之后突然间就会爆发出所谓的慢粒原始细胞危象你们可能记得我之前讲过blast这个词这都是合为一体的它指的是原始的类胚胎的细胞而突然间这些原始的类胚胎细胞像巨噬细胞和粒细胞一样分化不完全的细胞急剧增加到了这时在血液中就会超出很多这就是慢粒原始细胞危象它会导致急性髓细胞性白细胞病一到两年后就会死亡通常都是这样没人知道这个疾病的确切致病机理这就使我可以用到另一个词如果你以后继续做生化研究就会遇到也就是病原物我们所说的病原物就是指引发疾病的物质它们可能是外源的也可能是内源的是细胞内的分子导致疾病发生关键的发现是在1960年人们观察CML细胞的染色体组成染色体组成我用另一个词这样我们就可以扩充下词汇量染色体组成也常叫做染色体组型也就是在显微镜下观察有丝分裂时可以观察到的所有染色体组成记住正如之前讲过的在细胞周期的间期染色体几乎是不可见的而在有丝分裂中期它们会浓缩此时人们发现细胞发生了9-22易位这是正常的9号染色体这是22号你们可能知道人类染色体的编号是从最大的为1号一直到最小的除了Y染色体之外这是最小的而他们没有发现这个正常的染色体组成而是发现了这样的一种类似结构也就是易位这个易位导致了两个染色体间序列的交换注意它们是互相交换的意即9号给一部分给22号22号再给一部分给9号然而交换的片段并不一定大小相等所以在这个例子中9号染色体得到的比22号多很多由于这个基因片段的交换不均这个9-22易位使得最小的染色体愈发小它本身已经是最小的染色体了最小的常染色体非性染色体此时它愈发的小了因为这个染色体易位使其失去了一大部分由于这个发现是在费城得到的所以也叫费城染色体距现在已有四十年了有时也叫PH-1 原因我也不清楚只知道是费城的当研究者开始观察其他慢性髓细胞性白血病的病例时他们发现这种易位尤其是费城染色体上的易位几乎在所有病例中都存在超过95%的慢性髓细胞性白血病并且这个染色体也存在于分化程度更高的在CML患者血液中存在的巨噬细胞和粒细胞中这就阐明了一个概念有种干细胞寡能干细胞可以形成各种分化程度更高的白细胞它们都包邮这种染色体易位于是患者的所有细胞都包邮了这种染色体易位这就阐明了一个概念由于某种随机的基因变异发生在这些人的血液中这个特定的染色体会反复被发现很有可能对疾病的发生起着重要作用但本身没有什么意义人们还无法发现其内在联系知道另一个毫不相关的领域的研究也就是逆转录病毒的研究发现了Abelson鼠科白血病病毒它是以发现的人Herb Abelson命名的他在国家卫生所首次发现并在癌症中心阐释了其分子机制Abelson发现他研究的这个病毒末端携带着鼠科白血病病毒它是个母病毒杂交病毒在其中间Abelson白血病病毒有一个细胞原癌基因被激活为致癌基因因此情况就是一个细胞基因比如劳氏肉瘤病毒的Src被激活了显然它也叫做Abl而这个基因对于理解染色体易位如何导致癌症的机理是非常重要的如果给小白鼠注射携带这个基因的逆转录病毒这些表示的是重复性末端原病毒的长末端重复片段在逆转录病毒两端都有如果用Abelson病毒注射小鼠就会出现和慢性髓细胞性白细胞非常类似的病症这就引发了对Abl原癌基因的染色体易位的研究随后人们发现很有趣的是Abl原癌基因恰好就在9号和22号染色体的断裂点上而这个易位导致的结果及这个染色体和这个染色体的融合就得到一个混合的基因一个杂合的基因携带了两个原本毫无关联的基因片段一个在9号染色体上这是正常的Abl蛋白质叫做c-Abl 正常的Abl细胞形式这里可以看到非常简略的描绘这是另一条染色体编码的另一蛋白质Abl是这里编码的另一个基因叫做BCR是这里编码的而由于发生了易位Abl在这里由于发生了易位不仅得到了染色体片段的融合还有两个原本毫无关联的基因阅读框的融合由于这些融合就会合成三种融合蛋白在正常细胞中是不存在的这里用p185 p210和p230表示易位同样导致另一个基因BCRBCR是指断裂点簇集区融合的位点就叫做两个基因间的断裂点每个基因被切割互相融合的位点就叫做断裂点实际上在BCR所在的染色体区域内有三个位点可以发生融合如果你仔细观察这张图可以看到很多不同的BCR蛋白也是融合蛋白而其内在含义就是我们就看上面这张图注意在所有这三者中ABl蛋白都在C端BCR在N端这是BCR只下面是Abl基因研究者发现可能在BCR基因这部分这部分或这部分发生了断裂导致Abl总是和一种两种或三种BCR蛋白质融合断裂点簇集区就说明在之前的BCR基因上有很多位点能使融合发生如果从这里断裂这是断裂点BCR 得到长的部分这是中等长这是最短的有趣的是如果研究其他类型的白血病就会发现不同的融合蛋白质这是慢性髓细胞性白血病我之前讲过的这是急性髓细胞性白血病这是慢性嗜中性粒白血病三种不同的白血病我们不用管这些疾病的细节除了这个融合蛋白的结构会促进各种骨髓干细胞的增殖从而导致这三种疾病我们要探讨的更重要的一点是这些融合蛋白的性质这种通过染色体易位得到的融合现在显然具有了两个亲本蛋白原本所不具有的生物性质这些注解表示了与Abl蛋白质以及BCR蛋白质相关的一系列不同的功能我们不用过分深入但要记住每一种蛋白质都能和其他蛋白质相互作用激活下游的信号级联我们要讲的最重要的一点就是这个SH-1区域也就是Src-同源区域和Src同源相当于酪氨酸集美因此这里试一个比Src还要复杂得多有着更多信号传递能力由于这里标识出的不同区域使得融合蛋白可以有大量不同的信号伴侣这样就能释放各种下有激活信号如果研究SH-1区域的结构它有和Src非常类似的酪氨酸激酶活性更重要的是如果将这个融合蛋白放入逆转录病毒中现在不是Abl 而是BCR-Abl融合蛋白你可以将其放入逆转录病毒中就像这样可以用它侵染小鼠这样就会得到和人类的慢性髓细胞性白血病几乎没有差别的病症如果在酪氨酸激酶区域加入一个点突变Abl蛋白质中这是酪氨酸激酶区域SH-1 这里这里可以看到三种融合蛋白的酪氨酸激酶区域记住SH-1总是酪氨酸激酶区域如果讲一个抑制性点突变加到酪氨酸激酶区域中去就能立刻去除这个逆转录病毒所有导致白血病的能力或其他类似的融合蛋白因此这就意味着酪氨酸激酶区域对于肿瘤形成是非常关键的任何对其酪氨酸激酶信号活性的影响都会导致肿瘤的崩溃或使逆转录病毒无法形成癌症因此这就是人们首次确切证明常见的人类癌症并不罕见的慢性髓细胞性白血病是来自于随机的染色体易位的结果你也许会问为什么一定会有这种易位答案是我们并不清楚似乎就像有种特定的装置能够使这个片段和这个片段互相识别并进行交换可能并不是这样实际上有可能染色体易位在果穗中是随机发生的在极少数情况下就有染色体易位刚好形成这种融合而这种融合就形成了这种融合蛋白而这个融合蛋白又进而引发CML慢性髓细胞性白血病这也就是说它是随机的染色体易位偶然选中了正确的基因而获得了这种染色体易位的细胞就会开始疯狂增殖形成慢性髓细胞性白血病随后就爆发为急性阶段除了这个染色体易位还有其他类似的基因变异和原来的染色体易位一同形成非常严重的疾病迅速导致白血病患者的死亡理论上这就提供了一种有趣的治疗癌症的方法因为可以想象得到我们可以制造一种酪氨酸激酶抑制剂记住酪氨酸激酶是一类酶能够将磷酸加到不同蛋白质的酪氨酸残基上另外记住我们花了一系列生长因子受体上面有酪氨酸激酶区域我这样将酪氨酸激酶区域画出当这些生长因子受体被激活时它们会将磷酸练到这些尾巴上我把磷酸基团画成这样也就是说配体的结合例如表皮生长因子配体或血小板源生长因子配体会导致细胞膜上能移动的两个受体结合到一起比起磷酸化对方通过这样来得到激活的信号因为一旦被加上磷酸它们就成了其他分子能够附着并释放下游信号的位点事实上人类基因组共编码90种不同的酪氨酸激酶由于这些酪氨酸激酶在各种癌症中都会过度活跃理论上这就是一种很好的治疗癌症的方法但我们来想想这其中的问题首先如果要研发一种抗癌的疗法那就要特异性针对Abelson酪氨酸激酶而不是这对另外89种人类基因组中的酪氨酸激酶它们是活跃地保证正常细胞代谢的在各种正常细胞中都存在所以我们就要考虑细胞活性的问题怎样合成出一种低分子量的化合物选择性地抑制Abelson酪氨酸激酶就是这里的SH-1基团但不会干扰其他保证正常生理机制的酪氨酸激酶你会说这挺简单的我们有90个基因每个合成特异的蛋白质而这些蛋白质是有很大差别的因此如果我们可以实际上如果了解这些蛋白质的三维结构所有酪氨酸激酶看上去都差不多都有双叶的结构这是酶的活性位点也就是说这里是催化裂缝催化作用发生的位点ATP的γ-磷酸被从A TP上脱下来并加到需要被磷酸化的底物蛋白质其酪氨酸的羟基上你只需要做一个低分子量的化合物特异性地针对Abl蛋白质的酪氨酸激酶区域而这个双叶的结构这个双叶结构中就包含了SH-1区域它有双叶结构但在这幅简略的图中并未表示出来问题在于所有SH-1区域所有酪氨酸激酶区域都彼此紧密联系着它们都来自于六七亿年前就存在的酪氨酸激酶的前体而由于基因复制时的多样性形成90种不同的酪氨酸激酶如果用X-射线晶体衍射观察这些酪氨酸激酶的三位结构它们基本都和这个类似意即它们都有类似的催化裂缝因为它们都来自共同的祖先并保持了这个三位构象因为这个三维构象对其功能的执行似乎是非常重要的相反你可以想象如果最原始的酪氨酸激酶有一些后代发生突变而失去了三维结构这些后代激酶就会失去将底物蛋白酪氨酸磷酸化的能力因此就会被从基因库中除去因为它们是有缺陷的这就解释了这90个不同的酶的高度保守性它们彼此非常相似这就给制药者制造了很大的麻烦因为人们想设计的适合这里的低分子量药物我在这里画个低分子量药物它能构象特异性地和这个反应位点催化裂缝中的氨基酸残基反应它可能会结合并抑制Abl的酪氨酸激酶区域但同时也有可能结合并抑制一系列其他酪氨酸激酶这就可能会导致灾难性的后果比方说如果是非选择性药物用一种低分子量的抑制剂来治疗慢性髓细胞性白血病患者一种低分子量化合物会进入BCR-Abl蛋白质的催化位点但同时也可能进入EGF受体的催化裂缝而如果它使EGF受体关闭就可能导致致命的腹泻因为EGF受体是用于维持结肠上皮细胞的结构的因此你可能会杀死患者仅仅因为你剥夺了结肠细胞维持自身的能力我们上节课还讲了造血作用需要一系列生长因子受体同样如果用非选择性的化合物能够进入用于造血作用的生长因子受体区域之一就可能关闭整个骨髓同样杀死那个病人我只是给你们一些极端的例子来证明发明药物时细胞活性是很重要的考虑因素另一个问题则是对靶标的亲和性对催化位点的亲和性亲和性是什么意思如果观察对不同化合物的反应曲线你会得到如下结果你可以画条主线大概就是这样的图表很高的药品浓度这是10的-4次方这里则是10的18次方10的-7次方10的-5次方10的-4次方这是药物的摩尔浓度而这里是抑制的百分比比方说我们能得到BCRAbl蛋白质在试管中研究假设我们对它的酪氨酸激酶活性是否能响应某种我们发明的对抗它的药物很感兴趣这是酪氨酸激酶抑制的百分比BCR-Abl蛋白质我们能合成一种药之后的回应曲线就会像这样你会说那这太好了这是能关闭BCR-Able的药物我们都还没管这个细胞活性的问题呢但看看这里的药物剂量反应曲线10的-5次方如果换算回需要多少药物来关闭病人的BCR-Abl蛋白质他们每天要服用过的药片大概这么大所以你要做的就是把药物量减到这个范围内因此只有得到这样一条反应曲线时比原本关闭激酶活性的剂量高两到三个数量级10的-7次方这叫做亚微摩尔浓度微摩尔是10的-6次方这是微摩尔的十分之一10的-7次方就足以关闭酶的功能如果能做到这样那理论上就可以制成这么小的药片给病人吃而不是足球那么大此外如果要合成非常复杂的有机合成的亲和度很高的有机分子也是很昂贵的显然如果合成的化合物能有效一百倍又只需要100倍的物质来运输进病人体内那就是非常成功的治疗手段还有另一个问题我们讲了细胞活性讲了效能或亲和力对底物的亲和力这是可以接受的药物已经是10的-7次方的浓度也是这条曲线的转折点而这是不能接受的药物是10的-5次方我们还可以讲讲药物代谢动力学我想让你们了解一下只要有多复杂为什么它很难成功你们知道如今生产一种有效的临床药物并对人体检测要花多少钱吗有人知道吗要多少钱对大约要十亿美元九亿到十亿这可不是小数目比你我赚的钱的总和还多言归正传什么是药物代谢动力学很高兴我问了这个问题药物在服用后会在你体内留存多久如果你是癌症患者的话如果药物在摄入几分钟后就被肾脏排出的话怎么办不管是注射还是口服的我们可以想象一下药物浓度也就是血液中的药物浓度这是时间有些药物是这样的用药方式是比方说口服它们是这样的假设这是有效的药物浓度有效浓度我们可以通过这种测量方法知道有效浓度只需测量出来即可假设我们做了一种针对BCR-Abl蛋白的药物它在血液中的代谢动力学是怎样的呢可能像这样这是1小时这是2小时这是3小时4小时它维持的时间够不够久事实上如果要杀死癌细胞这也是最终目的你希望它能够留存一会儿因为我们知道CML癌细胞白血病细胞的持续生长是依赖于BCR-Abl激酶的持续作用的事实上我们知道如果关闭了慢性髓细胞性白血病细胞中这些酪氨酸激酶细胞就会内爆这就说明实际上BCR-Abl蛋白质不仅负责推动细胞增殖也为它们提供了抗凋亡信号使它们不至于坠入凋亡的深渊制止它们自杀这对肿瘤增殖的能力来说是很关键的使患者体内的细胞数量增加实际上及时给这些癌细胞提供有效的方法来关闭BCR-ABL蛋白30到50分钟对它们是没什么作用的你必须保持用药很长的时间15到20个小时所以你需要这样的药物代谢它必须能留存很长一段时间活着最好是这样它能留存在血液中很长时间有些药物会在血液循环中留存很久有些则只能留存很短的时间还有一个问题我们还没讲过就是药物的代谢事实上很多给病人服用的药物都很快的呗肝脏中的酶分解了肝脏一般是用来中和进入身体的有毒物质的因此很多进入身体的药物或快或慢地都会被转化成别的东西失去毒性从而失效你这时会说这也不是不能解决的但还有一个麻烦因为人类是多态性的种群因为人类彼此在遗传上是非常不同的有些人代谢药物比别人快很多此时的情况是大多数人都会迅速地代谢一种药物因此医生会想给我们开很高剂量的药使我们体内在足够长的时间里都有足够的药量来起作用比方说97%的人都会迅速代谢药物因此开药的剂量就很大来保证有足够的药量到达肿瘤以补偿这个药物被肝脏代谢迅速消耗的缺陷它会被分解成为别的无害的化合物你会说这挺好的就把剂量弄大点好了但想想剩下的3%的人分解这种药物的速率非常低像那97%一样这些人也会北开大剂量的药因为经验告诉我们大多数人都会很快地代谢掉这种药物而这些人的代谢是非常缓慢的那他们会怎样呢他们可能会挂掉为什么因为药物会在很长一段时间内在他们体内起着活跃的作用从而引发致命的结果因此我们要注意药物代谢的多样性代谢的多样性因为不同的人对药物的代谢是不同的在药物代谢方面的多样性是很大的人将我们代谢药物的方式和小白鼠代谢的方式对比的话你会问为什么要管小白鼠是如何代谢药物的呢为什么它那么重要事实是药物的第一步实验就是小鼠使它们患上特定的癌症然后注射药物看肿瘤是否会萎缩但如果小鼠代谢药物的方式和人类非常不同那么小鼠的试验结果就会非常具有误导性这些只是药物设计和试验中的一部分问题而已约在1994年诺华公司的前身当时叫Ciba-Geigy 在瑞士的巴塞尔他们研制出了高度特异性的抗Abel的低分子量化合物也叫Leveck或者在欧洲叫Gleevec发音是一样的只是拼写不一样事实上研发这种药物的困难之一如下制药公司为这个项目出钱的高层一直都想让这个项目下马为什么因为全世界患慢性髓细胞性白细胞病的人相对很少每年美国有多少人我也不知道10到15000个所以问题在于从经济上讲这个很少人患的疾病是否能说服他们投资十亿元来研制新药也许他们一代人都得不到任何初始投资的回报于是他们试了一次又一次来对这个项目喊停因为它似乎完全没有长期的经济效益当然我们现在讲的不是生物而是经济学理性经济学像这样的制药公司是不会这里花十亿那里花十亿的但却没有任何财政风险的Gllevec对Abl激酶有高度特异性而对其他两个激酶也是一样另一种激酶也是酪氨酸激酶受体叫KIT这是受体酪氨酸激酶而另一个拉萨激酶受体叫做PDGF受体我们以前也是讲过的着另外两种生长因子受体KIT和PDGF受体都有酪氨酸激酶区域因此它们符合这一系列过程实际上由于进化的巧合它们的酪氨酸激酶区域和Abl的酪氨酸激酶区域非常相似因此形成了BCR-Abl事实上他们还没有真正形成转移性的药智慧攻击90个酪氨酸激酶的其中一个而是攻击90种酪氨酸激酶里的三种Abl KIT 以及PDGF受体而这本身就已经敲响了这个蛋白质的丧钟直到他们在人体上试验然后发现了神奇的反应原来大多数CML患者服务药用浓度的Gleevec后都会缓和慢性髓细胞性白血病。