麻省理工学院网易公开课《生物学导论》31课 文档

感恩节我们今天要讲的是理性用药

而实际要讲的是人们对疾病的

分子生物学研究变革了

整个医药治疗的科学

而基本上讨论的内容都围绕着癌症

因此我会讲一个关于现代癌症治疗的

有趣的小故事

以及我们对疾病的分子生物学研究

是如何促进新疗法的迅速发展的

作为背景知识如今我们使用的

大多数化学疗法都是过去四五十年

当癌细胞的分子和生化缺陷还不明了时所发明的

因此这样发展出的化学疗法

是经验主义的尝试性并容易出错的

比方说治疗儿童白血病最有效的

化学疗法之一局势烷基化物

能将甲基和乙基加到细胞中的靶分子上它们最早被发现可以用于癌症

是因为一次大范围爆发

应该是在二战时那不勒斯的一艘船上

一瓶烷基化物被释放出来

很多人暴露于其中而这些人

结果就出现了所谓的红血球减少Poenia一般意思是减少这里就是指

他们的白细胞减少

这种烷基化物其实早在一战时

就用于毒气战争了因为一战时

有一种所谓的芥子气是非常有效的武器在大量杀死敌军方面甚至比大炮更有效1946或47年有人注意到了这个

因意外暴露于泄露的烷基化物而导致的白细胞减少

而五年后有人想到

如果它们能抑制正常的白细胞浓度

那么也许也可以有效的对抗

与此十分类似的问题

也就是白血病

记住当我们说白血病时

后缀-emia是指血液

而leuk-指的仍然是白色

也就是血液中有过量白细胞

通过这个意外的发现

人们就发现烷基化物

其实能很有效的治疗

通常甚至能治愈儿童白血病

尤其是急性淋巴白血病

对它或其他类似物质非常敏感

这是一种常见的儿童白血病

其实现在已经能治愈60%到70%的儿童

而在半个世纪之前听都没听说过

但回到我之前讲的

这种治疗方法是在

完全忽视了疾病的分子缺陷的

基础上发展出来的

这就导致了

你们还能听见吗

就导致了癌细胞的转移和复发

说到这个我想讲讲另一种白血病

也叫慢性髓细胞性白血病

好让你们了解人们从

最原始的描述到更为成功的治疗的

整个发现的过程

慢性髓细胞性白血病

我之前讲过前缀myelo-

指的是骨髓这是来自骨髓的

来自骨髓中髓细胞的白血病细胞

它们也是巨噬细胞和粒细胞的前体

这些细胞在免疫反应中起着

重要的作用

而在这个慢性髓细胞性白血病过程中

也叫CML 会有三到四年的时间

患者会在血液中合成大量的

这些细胞

在三到四年之后

突然间就会爆发出所谓的慢粒原始细胞危象你们可能记得我之前讲过blast这个词

这都是合为一体的

它指的是原始的类胚胎的细胞

而突然间这些原始的类胚胎细胞

像巨噬细胞和

粒细胞一样分化不完全的细胞急剧增加

到了这时在血液中就会超出很多

这就是慢粒原始细胞危象

它会导致急性髓细胞性白细胞病

一到两年后就会死亡

通常都是这样

没人知道这个疾病的确切致病机理

这就使我可以用到另一个词

如果你以后继续做生化研究就会遇到

也就是病原物

我们所说的病原物

就是指引发疾病的物质

它们可能是外源的也可能是内源的

是细胞内的分子导致疾病发生

关键的发现是在1960年人们

观察CML细胞的染色体组成

染色体组成我用另一个词

这样我们就可以扩充下词汇量

染色体组成也常叫做染色体组型

也就是在显微镜下观察有丝分裂时

可以观察到的所有染色体组成

记住正如之前讲过的

在细胞周期的间期

染色体几乎是不可见的

而在有丝分裂中期它们会浓缩

此时人们发现细胞发生了9-22易位

这是正常的9号染色体这是22号

你们可能知道人类染色体的编号

是从最大的为1号一直到最小的

除了Y染色体之外这是最小的

而他们没有发现这个正常的染色体组成而是发现了这样的一种

类似结构

也就是易位

这个易位导致了两个染色体间

序列的交换

注意它们是互相交换的

意即9号给一部分给22号

22号再给一部分给9号

然而交换的片段并不一定大小相等

所以在这个例子中

9号染色体得到的比22号多很多

由于这个基因片段的交换不均

这个9-22易位使得最小的染色体愈发小它本身已经是最小的染色体了

最小的常染色体非性染色体

此时它愈发的小了因为这个

染色体易位使其失去了一大部分

由于这个发现是在费城得到的

所以也叫费城染色体

距现在已有四十年了有时也叫

PH-1 原因我也不清楚只知道是费城的

当研究者开始观察

其他慢性髓细胞性白血病的病例时

他们发现这种易位

尤其是费城染色体上的易位

几乎在所有病例中都存在

超过95%的慢性髓细胞性白血病

并且这个染色体也存在于

分化程度更高的在CML患者血液中

存在的巨噬细胞和粒细胞中

这就阐明了一个概念

有种干细胞

寡能干细胞可以形成

各种分化程度更高的白细胞

它们都包邮这种染色体易位

于是患者的所有细胞

都包邮了这种染色体易位

这就阐明了一个概念

由于某种随机的基因变异

发生在这些人的血液中

这个特定的染色体会反复被发现

很有可能对疾病的发生

起着重要作用

但本身没有什么意义

人们还无法发现其内在联系

知道另一个毫不相关的领域的研究

也就是逆转录病毒的研究

发现了Abelson鼠科白血病病毒

它是以发现的人Herb Abelson命名的

他在国家卫生所首次发现

并在癌症中心阐释了其分子机制

Abelson发现他研究的这个病毒

末端携带着鼠科白血病病毒

它是个母病毒杂交病毒

在其中间Abelson白血病病毒

有一个细胞原癌基因

被激活为致癌基因

因此情况就是一个细胞基因

比如劳氏肉瘤病毒的Src被激活了

显然它也叫做Abl

而这个基因对于理解染色体易位

如何导致癌症的机理是非常重要的

如果给小白鼠注射携带这个基因的逆转录病毒这些表示的是重复性末端