【医学ppt课件】人类疾病的生化与分子遗传学

(二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血
1.α地中海贫血
❖ α链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分α链合成者，称为 ＋ 地贫
Types
Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts
0/0
－－/－－
0
HbH disease
+/0
－/－－
一、氨基酸代谢病
概念:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨 基酸代谢缺陷。
苯丙酮尿症（PKU)（AR)
病因：
肝苯丙氨酸羟化酶缺 乏（PAH)
PAH基因12q24 13个外显子
氨基酸代谢途径
苯丙氨酸 苯乙酸
抑制
抑制
L-谷氨酸 5-羟色氨 脱羧酶 脱羧酶
r氨基丁 5-羟色 酸减少 氨减少
影响大脑的发育
第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
α链(α和ζ) 由141个氨基酸残 基组成，非α链 (β, γ, δ和ε) 由146个氨基酸残 基组成。
第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、 ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和 一对非α链组成6类血红蛋白。
无义突变
mRNA可读密码
突变为终止密码
点突变
例如 Hb McKees-Rock
肽链合成提前终止
3、异常血红蛋白病例
➢ 镰状细胞贫血
镰 状 细 胞 贫 血 (sickle cell anemia) 是 因 β 珠 蛋 白 基 因 缺 陷 所 引起的一种疾病，为常染色体隐性 遗传(AR)。
镰状细胞贫血
Aa出现角膜弓，冠 心病， LDL受体为 正常人40%，AA儿童 期发生冠心病，引 发心脏病而死亡。
机理：
574种基因突变 点突变（524）缺失（38）插 入（9）缺失和插入（3）
第三节 胶原蛋白病
胶原与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质 1.胶原的化学组成和结构
结构：三条α链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm
2.胶原的类型 理论上合成1000种以上的胶原，
迄今发现10多种胶原
3.胶原的形成 胶原基因约30-40kb, 50个左
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
2.珠蛋白基因的表达
β珠蛋白基因 转录
m RNA前体
加帽 加尾 GT—AG法则
剪接
珠蛋白 m RNA
珠蛋白
三、血红蛋白病的分子遗传学
血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成
2.糖原贮积症
是一组有糖原合成和降解酶缺 陷引起的疾病，至少有12种类型。
糖原贮积症Ⅰ型
病因：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏
临床表现：累及肝、 肾、肠胃粘膜； 肝肿大伴低血糖，酸中毒，发育不 良，消瘦，身体矮小。
三、溶酶体贮积症
概念： 溶酶体中某种或某几种水解酶缺乏时，将导致有关
底物降解受阻，底物在溶酶体中堆积而引起疾病
异常所致的疾病。 ➢ 异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin)：由于
珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结 构和功能异常导致的疾病。
➢ 地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白基因缺 失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。
（一）异常血红蛋白
1.异常血红蛋白定义： 是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化，
②只有ζ基因 缺17.4kb ③保留ζ和Ψζ基因，缺
17.5kb ④ 缺失α2基因和α1基
因5ˊ端缺5.2kb
α地中海贫血的分子机制 非缺失型
非缺失型α地贫
中国人非缺失型HbH病 病因：α2基因的125位密码子CTG（亮）突
变CCG（脯),妨碍α1β 1二聚体的形 成，导致贫血。
2. β地中海贫血 是β珠蛋白基因突变和部分缺失导致
Mild anemia：A/0 +/+轻度小细胞贫血
Silent Carrier：A/+正常血象，可无临床症状。
α地中海贫血的分子机制
1）α+地贫：
缺失型
左侧缺失：α2基因
右侧缺失：α2基因 3ˊ端和α1基因5ˊ 端构成融合基因
α地中海贫血的分子机制
2) α0地贫：
缺失型
①缺失α珠蛋白到α1基 因5ˊ端缺25kb
HbWayne ： α 链 UCC(138 位 ) 丢 失 一 个 “ C” 肽 链 延
伸到147位
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变
整码突变
整码突变：指密码子的三个碱基 同时缺失或插入。
Hb Grady：
α 链 第 116 位 脯氨 酸 后插 入 了苯丙 -苏 -脯 （Thr-Pro-Phe），以后的氨基酸都是正常 的。
序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA （100～200）的重要信号。在下游裂解去除10～15
个核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。
若RNA裂 解信号突 变，引起 转录的过 度延长。
❖地中海贫血发病机制
➢ α地中海贫血 —— 基因缺失 ➢ β地中海贫血 — 非编码区点突变
转录缺陷 翻译障碍 转录产物加工缺陷
无义突变或移码突变导致合成无功能的 mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT） 缺失造成移码突变，提前终止β链的合成， 造成贫血。
2）RNA加工障碍突变型：GT—AG突变，G（A） T形成不稳定mRNA
3) 转录调控区突变型：TATA框，位于转录起 始点上游30bp，对转录起调控作用。
4) RNA裂解信号突变型： 3ˊ侧翼序列中有一段保守
机理： 1/3有基因突变所致，点突变（80）插 入（6）缺失（ 7 种小60种大）
二、乙型血友病
概念： 凝血因子Ⅸ 即血浆凝血活成分（PTC ）遗传性缺乏
临床表现： 出血部位：肌肉、关节、深部组织
分子基础： FⅨ位于Xq27，长度34kb，8个外显子 FⅨ前体 461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟FⅨ415个AA 组成
引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白的 结构发生异常。
1949年pauling发现第一种异常血红 蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60 多种。
2、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基置换
单个碱基替换
目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是 由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)， 导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。
2.蜘蛛指（趾)综合征：眼；心血管；骨骼 3.成骨不全（OI)：骨折；耳聋；蓝色巩膜
第四节 酶蛋白病
酶蛋白病(enzyme protein disease)： 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋 白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋 白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。
200多种病的酶缺陷已 清楚，多数为AR
第九章 生化遗传学
第一节 血红蛋白病 第二节 血友病 第三节 胶原蛋白病 第四节 酶蛋白病
生化遗传学 ( biochemical genetic )
研究遗传物质的性质，以及遗传物质 对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节 的控制。
分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。 酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。
HbS (镰状细胞贫血) β链 6 GAG → GTG 谷氨酸 缬氨酸
HbE(中国人比较常见) β链 26 GAG → AAG 谷氨酸 赖氨酸
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变
移码突变
移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后 的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋 白。
右外显子
4.胶原的功能 1）在组织中起弹性、韧性、网架
结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组
织器官
胶原蛋白病
病因：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷
1.爱当综合征（Ehlers-Danlos EDS)
临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤 不易愈合
病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变 遗传方式：AD、AR、XR
Percentage of globin synthesis(%)
100
80 ζ ε
60 40
α 20 γ β
024
α
6 8 9 Birth 2 3 4
Months
δ 68
第一节 血红蛋白病
二、珠蛋白基因的结构及表达 α珠蛋白基因簇
人类珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
α珠蛋白基因簇
16p13.11-p13.3
（染色体的错误配对）
3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变 ➢ 融合基因
融合基因
❖ Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成
5’ δ
G A 1
β
3’
δ
βδ
β
融合基因
❖ Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成
Anti Lepore
Lepore
3、异常血红蛋白病发病机制
β链合成速率降低或缺如。
❖ β链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分β链合成者，称为 ＋ 地贫
1）重型β地中海贫血： β0/β0 和β0/β+
2）轻型β地中海贫血： β0/βA 和β+/ βA
3）δβ地中海贫血： β链、δ链不能合成
病因：突变引起转录翻译障碍或转录产