专家笔谈｜22q11.2微缺失综合征

专家笔谈｜22q11.2微缺失综合征

潘虹

作者单位：100034 北京大学第一医院中心实验室

22q11.2微缺失综合征是人类最常见的由于拷贝数变异（copy number variations，CNVs）引起的染色体微缺失综合征，20世纪60年代第1次以表型描述。22q11.2微缺失综合征的遗传病理基础是染色体22q11.2区域有0.7~3 Mb片段缺失，累及多系统，具有表型异质性，是第二位常见的引起先天性心脏病和发育迟缓，以及最常见的腭裂综合征的遗传性疾病[1]。男性和女性均可受累[2]。1990年至2000年早期，由于基因检测方法的限制，活产儿中22q11.2微缺失综合征的发病率为1/6 000~1/3 000[3]。但近年来，随着分子检测技术进步和产前诊断病例的积累，胎儿患病率约为1/1 000，如有超声结构异常，特别是有先天性心脏病的胎儿，患病率可高达1/100[4-5]。22q11.2微缺失大部分为新生性，家族遗传性少见，如果为家族性，则符合常染色体显性遗传规律[2]。亲缘来源分析提示，缺失来源于母亲略多于父亲，但并不受母亲妊娠年龄的影响，父亲的年龄与发生缺失的频率也无关[6]。

一、分型

22q11.2微缺失综合征主要包括以下亚型[7]。

1. DiGeorge综合征[DiGeorge syndrome，DGS，在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM） 188400]：DGS于1965年由Angelo DiGeorge医生首次报道，婴儿期表现为先天性胸腺和甲状旁腺缺陷，其后又有先天性心脏病，特别是流出道异常而被命名。主要指新生儿期甲状旁腺发育不良引起低钙血症、胸腺发育不良为突出表现和心脏流出道缺陷的病例。

2.腭-心-面综合征（velo-cardio-facial syndrome，VCFS，

OMIM 192430，又称Shprintzen综合征）：主要表现为儿童期腭发育异常导致的说话鼻音重，先天性心脏病，特殊面容及认知、精神、学习和行为异常等。

3. Takao综合征（又称圆锥动脉干异常面容综合征，conotruncal anomaly face syndrome，OMIM 217095）：由日本首先报告，DGS以婴儿期心脏表现为突出，该病因甲状旁腺发育不良引起的低钙血症、胸腺发育不良更为突出。

4. CATCH22：以22q11缺失引起心脏畸形、异常面容、胸腺发育不良引起的T细胞缺陷、腭裂和甲状旁腺发育不良引起低钙血症的英文首字母命名（Cardiac abnormality，Abnormal facies，T cell deficit due to thymic hypoplasia，Cleft palate，Hypocalcemia due to hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion）。

上述4个亚型的命名中各自突出了22q11.2微缺失综合征共同表型谱中的某些特点，文献或临床工作中最常用DGS/VCFS。1996年Daw等[8]报道发现了第2个位于染色体10p13-14的引起DGS/VCFS 样表现的位点（DiGeorge syndrome/velo-cardio-facial syndrome complex-2，OMIM 601362），具体致病基因尚不明确。

二、遗传病理机制

染色体22q11.2区域基因组结构复杂，包含至少4个低拷贝重复序列（low copy repeats，LCRs）组成的多重复元件块（several large blocks of LCRs or segmental duplications）[9-10]，序列同源性为95%~97%，这样的结构是生殖细胞在减数分裂时易发生非等位基因同源重组（nonallelic homologous recombination，NAHR）的基础[10-11]，NAHR引起22q11.2再发性缺失。染色体22q11.2区域结构如图1所示[1]。LCR22A与LCR22D之间的NAHR产生3 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的85%；近着丝粒端LCR22A与LCR22B、LCR22C之间的NAHR可产生1.5~2 Mb片段缺失，占22q11.2缺失的5%~10%[9-10]。这些缺失导致了22q11.2缺失综合征主要临床表现。LCR22B与LCR22D和LCR22C与LCR22D之间的缺失也产生与22q11.2缺失综合征重叠表现，但外显率低于LCR22A

与LCR22D之间的缺失，更常见于家族遗传性的病例[12]。在LCR22A 和LCR22D之间3 Mb的缺失区域内，包含大约90个已知或预测的基因[13]，含基因剂量敏感基因，单倍剂量不足（haploinsuffciency）影响胚胎早期咽弓、心脏、骨骼肌和脑的形态发生。缺失的大小与表型并无明确的相关性，基因型与表型的关系目前还不十分明确。使用全基因组关联研究已发现，在22q11.2缺失区域外存在引起心脏发育异常的修饰基因[14]。最重要的关键基因是TBX1，属于转录因子家族，编码T盒转录因子[15-16]。另一个基因是DGCR8，编码DGCR8微前体复合体亚单位，是一种双链RNA结合蛋白，介导微小RNA （microRNA，miRNA）生物发生，miRNA通过与特异的mRNA结合转录抑制或降解调节靶基因[17]。miRNA表达水平的微小变化可影响脑发育和突触可塑性[18]，也与心血管系统和胚胎的其他发育有关[19]。其他相关基因还有编码细胞质接受生长因子信号传递受体蛋白CRKL基因[20]，最新报道其与肾脏缺陷最相关[21]；编码突触体相关蛋白29 kDa基因（synaptosomal-associated protein29，SNAP29）[22]；编码儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）[23]和编码Ran GTP酶结

合蛋白1（Ran GTPase-binding protein1，Ranbp1）[24]等基因。

三、临床表现