第九章纳米生物学2

四、纳米医用材料
纳米医用材料的分类
根据医用材料的功能性分分类 分为辅助性材料和功能性材料 根据纳米材料的属性分类 分为高分子材料、有机分子材料、矿物材料、有机矿物复合 材料、混合材料等
根据纳米材料的用途分类 药物载体材料、植入性生物材料、检测检验材料。
纳米药物载体
在临床治疗中，传统的给药方式如片剂、胶囊、针剂等，存 在几大弊病： （1）给药后血药浓度起伏较大，而且使用时间有限，给患 者造成极大不便。 （2）药物的副作用较大 （3）药物的利用率低 （4）难以针对病灶进行靶向治疗。 药物制剂的发展目标：建立药物控释系统，导向病患部位， 通过一系列的物理、化学及生物控制，将药物以最佳剂量和 时间释放出来，达到定时、定位、定量发挥药物疗效，从而 提高药物利用率，减少副作用。 药物载体是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、 控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。
纳米药物载体的性质 纳米药物载体通常为天然或合成高分子材料构成的粒径在 10~200nm的纳米粒子、纳米胶囊、纳米胶束、纳米乳剂等。 纳米药物载体表面的亲水性和亲脂性将影响纳米粒子与调 理蛋白吸附结合力的大小，从而影响吞噬细胞对其吞噬的快 慢。亲脂性越强，吞噬速度越快。 纳米药物载体设计需要考虑的因素： (1) 载体对药物的运载能力 (2) 载体在体内的归宿 (3) 载体的急性或慢性毒性 (4) 载体的物理化学稳定性 (5) 载体的生产成本
纳米级药物
胰岛素： 将胰岛素纳米化浓缩为烟雾状物质，粒径缩小至100nm，糖 尿病患者只需要使用传统注射法的三分之一，就能收到同样 疗效；将纳米胰岛素输入微型胰岛素泵中，可以替代每天注 射甚至一天必须输注几次胰岛素的单独注射法。
环孢素 环孢素(CyA)是一种真菌代谢产物，是瑞士山德士药厂首先 研发出来，一种新型高效免疫抑制剂，适用于预防同种异体 肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应。 CyA纳米乳剂可显著提高吸收量和吸收速率，体内药物动力 学稳定性提高，个体差异变小，收肠胃消化状态的影响变小。
传统医学与纳米生物医学的差异不仅在尺 度上，更重要的是治疗思路。 传统医学：在维修养护受损细胞的同时， 破坏部分正常细胞，依赖于生物体细胞的 再生与自愈。 纳米生物医学：运用纳米装置，发挥类似于 人类组织细胞的功能，探测人体内化学与 生物化学成分的变化，进入人体的微观世 界中完成特殊的维护使命；适时释放药物 和人体所需的微量元素，即使改善人的健 康状况。
纳米药物载体研究的重点： (1) 纳米粒子载体材料的筛选和组合，以获得事宜的释药速 度。 (2) 采用表面化学方法对纳米粒子表面进行修饰，提高靶向 能力和改变靶向部位。 (3) 制备工艺优化，增加药物载量、临床适用性和适用于工 业化生产 (4) 体内过程的动力学规律探讨，正确描述血液与靶器官内 药物的变化规律
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• DNA芯片又称为寡核苷酸阵列或杂交阵列分析，将DNA 子片段集约固化在固体表面上以构成DNA芯片，在芯片 表面能够制备成千上万的基因单元作为配体，对待测基因 进行筛选。待测基因通过PCR扩增技术得到数量放大，再 进行荧光标记，使其在筛选过程中产生可识别的荧光发射 或光谱转移。此荧光信号被荧光显微镜检出，达到基因识 别的目的。
理想的纳米药物载体具备以下性质： ①具有较高的载药量； ②具有较高的包封率；包封率是指被包裹物质（如某药物）在体 系中的百分量。可利用下式计算出百分包封率：EN%=(1一 Cf/Ct)×100%。其中，Cf为游离药物的量，Ct为悬液中药物的 总量。 ③有适宜的制备及提纯方法； ④载体材料可生物降解，无毒； ⑤具有适当的粒径与粒形； ⑥具有较长的体内循还时间。延长纳米粒在体内的循环时间能更 好地发挥全身治疗或诊断作用，增强药物在病灶靶部位的疗效。
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三、纳米药物
纳米药物可分为两类： 纳米级药物：药物成分本身具有药理活性，一旦处于纳米级 颗粒范围，就表现出不同于常规态药物的显著疗效。 优点：减小粒径，控制粒径分布，提高药物的溶解性，药物 容易吸收；容易实现靶向运输和缓释控释。 纳米效应药物：药物成分本身不具备药理活性，纳米化后能 够表现出药物疗效。如利用纳米材料的表面活性作用，可杀 死对人体有害的细菌、病毒等病原体。纳米材料作为纳米效 应药物必须具备杀死不良细胞、不损害正常细胞为基本前提。 特点（1）粒子尺寸小于100nm；（2）纳米粒子呈均匀分布。
纳米凝胶 凝胶是指胶体粒子或高分子在一定条件下互相连接，形成 空间网状结构，结构空隙中充满了作为分散介质的液体的一 种特殊分散体系 纳米凝胶药物载体通常粒径不大于100nm，能够感应外界 环境的变化并因此而产生相应的物理化学性质的变化。如温 度、pH、溶剂、光、电、磁、压强等。 活性组分与纳米凝胶的结合方式：贮存式结构，药物在内 层，外层为高分子材料纳米凝胶薄膜；基体式结构，药物均 匀分散于凝胶内；化学结合，通过化学键将药物结合在凝胶 上。 药物释放途径：凝胶降解释放；凝胶膨胀扩散释放；凝胶 载体表面化学释放。
纳米高分子聚合物载体 温度敏感纳米载体 温敏型高分子属于智能高分子材料中的一类。温敏型高分子 常含有取代酰胺、醚键、羟基等官能团。如聚N-异丙基丙 烯 酰 胺 （ PNIPAAm ） 、 甲 基 纤 维 素 、 羟 基 丙 基 纤 维 素 (HPC)、聚乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物(PVA)、聚氨酯（PU） 等。 温敏性聚合物的一个重要特性就是临界溶解温度，所谓临界 溶解温度是指聚合物和溶剂的相发生不连续变化的温度点。 如果在某一特定温度以下，聚合物溶液只有一相，而在此温 度以上发生相分离，那么这一特定温度为低临界溶解温度 （LCST）；相反，则被称作高临界溶解温度（HCST）。
3. 生物芯片技术 • 生物芯片是基因生物学与纳米技术相结合的产物，它是在
很小的几何尺度的表面积上，装配一种或集成多种生物活
性分子，仅用微量生理或生物采样，即可同时检测和研究 不同的生物细胞、生物分子和DNA的特性，以及它们之间 的相互作用，获得生命微观活动的规律。生物芯片可以粗 略地分为细胞芯片、蛋白质芯片（生物分子芯片）和基因 芯片（DNA芯片）等几类，都有集成、并行和快速检测的 优点，已经成为21世纪生物医学工程的前沿科技。
pH敏感纳米载体 pH敏感型纳米载体是指在体内某个特定的酸碱环境下，载 体的性能发生改变，使释药增加的一类给药系统。 pH敏感型纳米粒子比较多的被用于口服给药，利用胃肠道 pH值的差异，采用不同pH敏感型的高分子材料制备纳米粒 子，可将药物输送到胃肠道的不同部位。
光敏感纳米载体 光敏性纳米载体的基本思路 是将具有光敏作用的化合物 载入纳米给药系统，给药后 在肿瘤部位进行激光照射， 具有光敏作用的化合物可以 被肿瘤组织滞留，同时光敏 化作用的化合物产生单线态 态的氧，杀死肿瘤细胞。
纳米药物载体的优点 增加药物吸收：由于纳米粒子高度分散、表面积大、表面 性能特殊，且能保护药物，有利于增加药物在吸收部位的接 触时间和接触面积，提高药物的吸收和利用度。 控制药物释放：通过对纳米载体材料的合成设计调控药物 的释放速度。 改变药物的体内分布：载药纳米粒子被吞噬细胞吞噬，可 靶向于吞噬细胞丰富的肝脏、脾脏、肺和淋巴组织等，特别 小的纳米粒子还可以进入骨髓。 改变药物的膜转运机制：纳米粒子可以增加药物对生物膜 的透过性，实现药物对一些特殊部位的治疗。 提高药物稳定性：给药系统可在一定程度上保护药物免受 生物体组织环境的影响。
纳米脂质体 当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾 向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成 具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。 纳米脂质体（liposome）药物载体是一种人工膜。在水中磷脂 分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后 形成双层脂分子的球形脂质体，将药物包封于类脂质双分子 层内而形成的微型泡囊体。脂质体可用于转基因，或制备的 药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细 胞内部。
纳米效应药物
纳米羟基磷灰石(HPA)： 纳米HPA粒子具有很高的表面积，强离子交换能力和强极化 力，药理活性表现为与特殊病原体细胞存在一定的相互作用， 而不干扰正常细胞的细胞代谢。在体外对胃癌、肝癌等19种 肿瘤细胞都具有明显的抑制作用。 原理：肿瘤细胞表面CaM(钙结合蛋白)是正常细胞的几倍， 具有更强的钙吸收能力。当肿瘤细胞外存在羟基磷灰石等纳 米粒子钙池时，肿瘤细胞超强的钙吸收能力导致钙吸收过量， 产生毒性，抑制癌细胞生长。
纳米科学与技术导论
主讲教师：司徒粤 Email：situyue@
华南理工大学化学与化工学院
第九章 纳米生物医学
一、导言
科学工作者将纳米技术应用到医 药学领域，就产生了——纳米生物 学和纳米生物医学等新科学。
纳米生物学的任务：研究在纳米尺度上的生 物结构与生物反应机理的学科，包括复制 、修复和调控等多方面的生物过程。研究 对象是纳米尺度的生物大分子、细胞器等 生物体的结构、功能以及动态生物过程。 纳米生物医学的任务：从分子水平上认识生 命过程，从科学认识发展到工程技术，在 设计制造并利用纳米装置和纳米结构来改 善人类的整个生命系统。
优势
小
纳米微粒比血红细胞还小许多，可以在血液中自 由运行。
奇异
纳米粒子呈现许多奇异的物理性质、化学性质 ，出现一些“反常现象” 。
精细
能直接利用原子、分子的排布制造具有特定功能 的药品、器械 。
一、在诊断方面的应用
1、遗传病诊断 纳米技术有助诊断胎儿是否有遗传缺陷。妇女怀孕8个 星期时，血液中开始出现少量胎儿细胞。利用具有纳米级大 小孔洞的半透膜或特殊的合成纳米管等，可把胎儿细胞分离 出来进行诊断。不需要进行羊水穿刺。目前美国已将此项技 术应用于临床诊断中。 2、病理学诊断 肿瘤诊断最可靠的手段是建立在组织细胞水平上的病理 学方法，但存在着良恶性及细胞来源判断不准确的问题。利 用原子力显微镜(atomic force microscope，AFM)可以在纳米 水平上揭示肿瘤细胞的形态特点。通过寻找特异性的异常纳 米级结构改变，以解决肿瘤诊断的难题。 7
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• 蛋白质芯片（生物分子芯片）将生物分子作为配基，以单 一、或面阵、或序列方式固定在固体芯片表面或表面微单 元上。利用生物分子间的特异结合的自然属性，待测分子 与配基分子在芯片表面会形成生物分子复合物。然后，检 测此复合物的存在与否，达到对蛋白质的探测、识别和纯 化的目的。 细胞芯片：利用芯片表面微单 元的几何尺寸和表面改性，选 择和固定细胞及细胞面密度控 制。通过调节细胞间距等，研 究细胞分泌和胞间通讯。此类 细胞芯片还可以用作细胞分类 和纯化等。
温度改变时，温敏聚合物链能够发生线形/球形的可逆转变， 可用于控制孔的尺寸，以作为阀对药物的扩散和透过进行温 敏控制。 以N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)为例： 在低温时，药物释放速率得到提高， 因为在此种情况下，接枝的 PNIPAAm 是亲水的，且出于伸展的 状 态 ； 当 温 度 高 于 PNIPAAm 的 LCST 时，药物释放受到了显著的抑 制，这是因为PNIPAAm 的链变成了 疏水的链，使得PNIPAAm 沉淀在尼 龙胶囊表面，表面的孔堵塞，阻止了 药物分子的透过。
纳米磁性药物载体
磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载 体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定 向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。 这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的 骨架材料所组成，用体外磁场将其固定于肿瘤部位，释放药 物，杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞，又可减少 用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示 特有的优越性。此制剂还可运载放射性物质进行局部照射， 进行局部定位造影，还可以用它阻塞肿瘤血管，使其坏死。
通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、 铁铝合金、三氧化二铁、三氧化二锰等具有较高的磁导率的 物质。