SortaseA酶抑制剂的进展

sorting signal, cwss)，由35个氨基酸残基组成，包括一个保守
的SrtA酶识别序列，通常称为LPXTGX基因序列区，为一段
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疏水氨基酸区域和一个带正电荷的尾部 。SrtA酶催化的表
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面蛋白的锚定是通过以下几个步骤完成的 ：第一步，表面
蛋白前体通过其氨基末端的信号肽进入细菌的分泌系统，
面，尤其集中在对天然产物及其来源衍生物的研究，本文就该方面作一综述。
关键词：SrtA；抑制剂；变形链球菌；天然产物；综述文献
中图分类号：R 780.2
文献标识码：A
文章编号：1005-4057(2012)02-0208-03
DOI: 10.3969/j.issn.1005-4057.2012.02..037
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汉城国立大学的Kim等 最先在80种植物中筛选出SrtA 酶的抑制剂。SrtA酶在pH 7.5条件下活性最强，在20～45℃ 时活性最稳定。在此pH值与温度下测试80种植物对SrtA酶裂 解抑制活性，其中木防己、漆树、阔叶麦冬和黄花贝母，尤 其是这些植物的根茎提取物乙酸乙酯，显示出较好的抑制活
第2期
王敬雯，等. Sortase A酶抑制剂的研究进展
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性，但这些天然产物对SrtA酶的抑制机理并不完全清楚。
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Kim等 又在黄花贝母鳞茎的己烷提取物中提纯出一种 β-谷甾醇-3-O-吡喃葡萄糖的化合物，其最低抑菌浓度与去 除了吡喃葡萄糖侧链的提纯物谷甾醇作对照，发现粗提物的 抑制活性优于提纯物，这提示其活性敏感度的提高可能依赖
提 要：Sortase A酶是一种介导革兰氏阳性细菌细胞壁与表面蛋白共价结合的蛋白酶。近年来研究表明Sortase
A酶在变形链球菌黏附于牙面的过程中起到关键作用，而口腔变形链球菌是主要致龋菌之一，通过对Sortase A酶的研究
有望开辟新型抗菌药物的筛选途径和新的治疗方法。目前，有关用Sortase A酶作为靶蛋白的研究主要集中在抑制剂的方
C末端的疏水区域和正电荷尾部使蛋白保留在胞膜内，这就
使 得 膜 内 的 SrtA酶 可 识 别 蛋 白 前 体 的 LPXTG结 构 域 。 第 二
步：SrtA酶催化LPXTG区的苏氨酸和甘氨酸残基之间发生蛋
白水解反应，释放C末端的疏水区域和正电荷尾部，同时，
SrtA酶中保守的半胱氨酸与LPXT基序的苏氨酸形成硫醚连
1 SrtA酶与变形链球菌的关系及致龋的作用机制
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口腔变形链球菌是龋病重要的致病菌之一，Igarashi等 首先发现变形链球菌中的SrtA酶并对其编码基因srtA的序列 进行测定。在这项研究中，确定srtA基因存在于变形链球菌 细胞壁中，同时完成了其完整的核苷酸序列测序。结果发 现，变形链球菌的srtA基因由741 bp组成，该基因编码分子 量为27 489，由246个氨基酸组成的转肽酶蛋白，即SrtA酶， 它可以介导细菌表面蛋白的锚定。SrtA酶的三维结构显示其 由8条β-折叠、1条α-螺旋卷曲形成，其中有2条带有3个转 角 的 螺 旋 连 接 到 β -折 叠 上 ， Cys184、 Arg197和 His120为 SrtA酶 活 性 中 心 。 此 后 ， 他 们 发 现 SrtA中 含 有 一 种 CbzLPAT的 氨 基 酸 序 列 ， 其 中 Cbz是 一 种 苄 氧 羰 基 的 保 护 组 ， T部分是一种苏氨酸衍生物，可以替换羰基群-CH2-SH，该 酶通过T部分形成一种双硫键连接于活性位点Cys184的硫醇 基，形成一种共价的SrtAΔN59-LPAT复合物，即苏氨酸介导
第 30 卷第 2 期
广东医学院学报
Vol. 30 No. 2
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2012 年 4 月
JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE
wenku.baidu.comApr. 2012
Sortase A酶抑制剂的研究进展
王敬雯（综述），陈 坤、姜 颖（审校） （广东医学院附属医院口腔科，广东湛江 524001）
变形链球菌(Streptococcus mutans, S. mutans)是人类龋病 的主要致病菌之一，其在牙面黏附定植是致龋的首要条件。 在变形链球菌中，作为细菌黏结素的表面蛋白通过转肽酶 Sortase A酶(SrtA) 的 羧 基 末 端 共 价 结 合 于 细 胞 表 面 ， 因 此 SrtA酶在变形链球菌黏附、致龋中起重要作用。目前研究发 现，除分支杆菌属外所有革兰氏阳性细菌均有一个保守的转 肽酶SrtA酶，SrtA酶的编码基因srtA基因的突变常常产生多 种影响，包括细菌表面连接蛋白变化和细菌毒力改变。近年 来，关于用SrtA酶作为靶蛋白的研究主要集中在天然产物中 抑制剂的研究，本文就这方面做一综述。
接。第三步苏氨酸的羟基端与细胞壁前体(脂质Ⅱ)交联桥结
构上的甘氨酸基团形成酰胺连接。第四步：脂质Ⅱ与蛋白前
体连接后，经过转糖基反应和转肽反应形成成熟的肽聚糖，
细胞壁达到成熟，表面蛋白即被共价连接到细胞壁上。
SrtA酶在变形链球菌致龋作用中起重要作用。近年研究
表明，无论是在有无唾液与蔗糖的环境下，SrtA酶在牙面生
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物膜的形成中均起到关键性的作用 。Lee等 通过动物实验
发现，变形链球菌SrtA酶的基因突变株的致龋性要明显低于
亲代株，这提示srtA基因与变形链球菌的致龋性密切相关。
2 以SrtA酶作为靶点的抑制剂研究
近年来随着抗生素的大量滥用，细菌越来越易产生耐药 性，传统的微生物来源的抗生素或其衍生物逐渐失效，而植 物来源以及天然产物来源的抗生素越来越被医药界所接受， 因此天然产物药物将成为抗菌药物的重要来源。由于SrtA酶 在革兰氏阳性菌感染中有着至关重要的作用，因此对以 SrtA酶作为靶点的抑制剂研究也被广泛关注。
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产生催化作用的结构模型 。 变形链球菌表面蛋白A的N末端和C末端都含有特征信号
基金项目：广东省自然科学基金博士启动项目 (No.9452402301002065)
收稿日期：2012-01-16；修订日期：2010-03-23 作者简介：王敬雯(1985－)，女，在读硕士研究生。
肽 ，C末 端 信 号 肽 部 分 被 称 之 为 细 胞 壁 锚 定 信 号(cell wall