【精选】药代动力学完整版

4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。
5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸 收。
6. 肝肠循环： 某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重 吸收。
一、 药物跨膜转运的方式及特点
1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油
②胞饮 主要转运大分子化合物
①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作
用
三、 研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？
1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点：
①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；
②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；
因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。
④膜完整性检验： 透析结束后， 要检查透析外液中是否有蛋白溢出， 即检查半透膜的稳定性，
如有蛋白溢出，需换膜重复实验。
⑤实验通常需要较长时间才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质被破坏。
2. 超过滤法
原理： 通过药物、 药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。
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许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异 没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著； 4. 遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一； 5. 病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝 脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。
发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在正常组织中也有
MRP1 的表达，在肺和睾丸
中表达量相对较高。 MRP1 是两性有机阴离子转运载体， 也转运脂溶性药物或化合物， 多数
底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。
3. 乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)
第三章 药物的代谢研究
药物的生物转化： 即药物的代谢， 是药物从体内消除的主要方式之一。 药物进入体内后部分
/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争
性抑制作用⑤不需要能量
2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关
3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运
特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性
4. 其他转运方式
包括：①易化扩散 类似于主动转运，但不需要能量 二、 影响药物吸收的因素有哪些
三、细胞色素 P450 酶生物学特性
1. P450 酶是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；
2. P450 酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；
3. P450 酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；
4. P450 酶具有多型性，是一个超级大家族：
5. P450 酶具有多态性 ：即同一属的不同个体间某一 P450 酶的活性存在较大差异，可将
②药物在半透膜上有无保留： 药物与膜的吸附影响因素较多， 结合程度取决于药物的特点及
膜的化学特性， 当结合程度很高时， 就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与
半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。
③空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，
③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；
④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。
2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4. Caco -2 细胞模型法
Caco -2 细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关 的酶系。优点：
与平衡透析法不同的
是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力， 使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个 隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。
注意事项：
①不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。 随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率
降低 ，可能是此类膜在同条件下超滤时， 有部分小分子量蛋白及其结合的药物渗漏过膜， 使
用于制剂吸收速率的
质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。
2. 表观分布容积 Vd 是指药物在体内达到动态平衡时， 体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，
其本
身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。对于单室模型，有
V d=X/c 。
药物的分布容积大小取决于其脂溶性、 膜通透性、 组织分配系数及与血浆蛋白等生物物
第四章 经典的房室模型理论
一房室：指药物在体内迅速达到平衡， 即药物在全身各组织部位的转运率是相同或者相似的，
此时把整个机体视为一个房室，称为一房室模型。
二房室： 将机体分为两个房室，即中央室和外周室。 外周室： 把血流不太丰富，药物转运速
度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室生物转化， 再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出
体外。
一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤
Ⅰ相代谢反应：药物在Ⅰ相反应中被氧化、还原或水解。Ⅰ相代谢酶有细胞色素
P450
酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇和醛脱氢酶。
Ⅱ相代谢反应：药物在Ⅱ相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、
③不同压力下超滤对结合率的影响。 压力对结合率的影响是双向的。 随着超滤时所受压力增
大，即离心转速增加时， 蛋白结合率会增大， 因为压力大而使更多的溶剂分子透过滤膜。随
着超滤压力的增加， 虽然溶剂滤出量有所增加， 但当滤过压力超过一定程度时会使部分药物
蛋白结合物也渗漏过膜，这时滤出液中药物相对浓度会增高，使药物蛋白结合率降低。
五、 列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。 （ P-GP 为重点）
多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。 对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理
后，该细胞对药物敏感性降低， 产生耐药性， 同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降
低。
1. P-糖蛋白（ P -GP ）
表达部位：在人中， P -GP 主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸
硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化排出体外。催化Ⅱ相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、
谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶。 二、药物经生物转化后的活性变化
1. 代谢物活性或毒性降低； 2. 形成活性代谢物； 3. 形成毒性代谢物； 4. 前药 的代谢
激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥作用。
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④可同时研究药物对粘膜的毒性；
⑤试验结果的重现性比在体法好。
缺点：
①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；
②缺乏粘液层，需要时可与 HT -29 细胞共同培养。
四、 药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。
1. 平衡透析法 原理： 利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，
个体按代谢速度快慢分为强代谢型和弱代谢型。其中
CYP2D6 和 CYP2C19 呈现出典型的
多态性。
6. P450 酶具有可诱导和可抑制性。 四、人肝微粒体中参与药物代谢的 P450 酶
类型： CYP1A 、CYP2C 、 CYP2D 、 CYP2E 、CYP3A
CYP450 的特征反应： CYP1A2 ：非那西丁； CYP2C8 ：紫杉醇； CYP2C9 ：双氯芬酸 五、影响药物代谢的因素
t1/2=0.693/k V=X 0/c0 CL=kV
抑制剂：许多物质可以抑制 P -GP 转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素
A 等本身也
是 P -GP 底物， 属于竞争性抑制剂。 但也有些抑制剂是 P -GP 不良底物或不是 P -GP 底物。
2. 多药耐药相关蛋白 (MRP) 有 MRP1 、MRP2 、MRP3 、MRP4 和 MRP5 。最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中
1. 代谢相互作用：参与药物代谢的 P450 酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制； 2. 种属差异性：不同种属的 P450 同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的 动物和人体的代谢途径和代谢产物可能是不同的；
3. 年龄和性别的差异： 药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，
这是因为机体的
些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到平衡。
中央室： 由一些血流比较
丰富，膜通透性较好，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类 组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡
一、药动学参数的生理及临床意义
1. 药峰时间 tmax 和药峰浓度 c max 药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。
和胎盘等，成为血脑屏障、血 -睾屏障和胎盘屏障的一部分。 P-GP 将毒物从细胞排出胞外，
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保护相应组织，免受毒物的危害。
底物：①钙拮抗剂：维拉帕米②抗癌药：长春新碱、紫杉醇；③
HIV 蛋白酶抑制剂：印
地那韦④类固醇类：地塞米松、氢化可的松⑤免疫抑制剂：环孢素
A⑥抗生素类：红霉素⑦
其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。
①Caco -2 细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得
大量有价值的信息； ②Caco -2 细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运；
③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在