环氧合酶及其抑制剂的研究进展

环氧合酶（cyclooxygenase ，COX ），又称前列腺素内过氧化物合成酶（PGHs ），有COX-1和COX-2两种同工酶，是前列腺素合成的关键限速酶，可催化花生四烯酸生成各种前列腺素和血栓素A 2（TX-A 2），从而产生种种生理病理作用。

自从1976年COX 被发现，人们对它的认识不断更新，对COX 的研究和COX 抑制剂的开发都取得了辉煌的成果，为人类在解热、镇痛、抗炎等领域做出了重要贡献。

本文对环氧合酶及其抑制剂的研究概况作一简要阐述。

1环氧合酶英国的John Vane 等（1971）首次阐明了NSAIDs 的作用机制：各种NSAIDs 起治疗作用的共同基础是通过抑制花生四烯酸代谢过程中的COX 活性，使前列腺素(PGs)合成减少，从而产生治疗作用[1]。

Hemler 等（1976）分离得到具有催化活性的COX ，分子量为71kDa ，在细胞内质网内大量存在，后来的研究证实，这实际上就是COX-1。

Needle-man 等（1990）发现，COX 的活性在人体单核细胞和大鼠巨噬细胞中的细菌样内毒素的刺激下大大增强，于是推测可能存在一种新的COX 蛋白质。

Xie 等（1991）分离得到这种新的蛋白质，标记为COX-2。

有研究发现COX-1存在一种变异型，标记为COX-3，主要存在于大脑皮质、心脏、主动脉，但它在人体内的作用机制与前两种同工酶不同，并不参与炎症过程，可能与血液中的NO 浓度有关[2,3]。

环氧合酶及其抑制剂的研究进展陈君，罗永煌*（西南大学药学院重庆400715）摘要：环氧合酶的两种同工酶COX-1和COX-2既是结构酶又是诱导酶，都参与了机体的某些生理和病理作用。

目前已开发的环氧合酶抑制剂虽然有较好的解热镇痛等作用，但存在胃肠道或心血管等方面的不良反应，临床需根据病情合理用药。

关键词：非甾体抗炎药；环氧合酶；抑制剂Research Progress in Cyclooxygenase and its InhibitorsAbstract:Two isoenzymes of cyclooxygense COX-1and COX-2are both the constitutively expressed enzyme and inducible enzyme,involved in some physiological and pathophysiological responses in the body.Although the present COX inhibitors have good effectives in antipyretic and analgesic,there are adverse reactions of gastrointestinal or cardiovascular,we need to balance the individual risk-benefit.Key w ords:nonsteroidal antiinflammatory drug ；cyclooxygenase ；inhibitor Chen J un ，Luo Yonghuang *（College of Pharmaceutical Sciences,Southwest University,Chongqing,400715）基金项目：重庆市科技创新能力建设（CSTC ，2009CB1010）作者简介：陈君，男，硕士研究生，专业方向：药理及毒理学。

*通讯作者：罗永煌，男，教授，研究生导师，研究方向：新药研发。

1.1环氧合酶的结构Picot等（1994）用X射线晶体衍射学方法揭示了COX的三维结构，证实COX在细胞内分布呈单向性。

COX的结构是由三个彼此独立的折叠单位构成：N端的类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。

COX-1和COX-2均是分子量为71kD的膜整合蛋白，分别含有599和604个氨基酸残基，两者的氨基酸残基有63%的同源性。

Hawkey描述了COX的空间结构，COX-1和COX-2的活性部位都是由末端带有发夹弯曲的疏水通道组成，COX-1与COX-2在通道的一侧的120位有一个不一样的精氨酸（Arg）残基。

在通道另一侧的523位上，COX-1和COX-2分别是异亮氨酸（Ile）残基和缬氨酸（Val），但是Val的分子小于Ile，因此在旁边留下一个小空隙，可与很多药物建立共价结合。

在通道的开口处的513位，COX-1是组氨酸（His）,而COX-2是柔韧性更好的Arg，并且COX-2的开口比COX-1大，使底物与COX-2结合更容易。

1.2环氧合酶的功能20世纪90年代末，研究者们确认了COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-2。

进一步研究发现：COX-1是参与正常生理作用的结构酶，参与保护胃肠道黏膜、调节肾血流和促进血小板聚集等作用；COX-2是诱导酶，在生理状态下，体内大多数组织中检测不到COX-2，在炎症因子的诱导下可以大量表达，继而促进各种前列腺素合成，介导疼痛、炎症和发热等反应。

这让人们以为找到了避免胃肠道副反应的金钥匙，研制出大量的新型COX-2抑制剂（如塞来昔布），并于1999年开始应用于临床。

然而，事情并未完全向着理论预测的方向发展，与传统的NSAIDs相比，COX-2抑制剂虽然显著降低了NSAIDs最典型的胃肠道反应，但肾脏、心血管的不良反应依然存在，甚至有用药导致死亡的个体报道[4]，这表明人们对COX的认识还不够完善。

随后的深入研究发现，COX-1也参与了炎症过程。

在类风湿关节炎患者的滑膜组织中可检测到COX-1和COX-2。

早在1998年，Wallace等发现很多NSAIDs达到抑制COX-1的量时，炎症才显著好转，但是也显著抑制了保护胃粘膜的前列腺素的分泌，而发生胃粘膜损伤。

2008年，Tanaka等[5]用COX-1、COX-2选择性抑制剂治疗结肠炎，它们都加剧了结肠炎，分析发现这主要是因为它们抑制了保护性前列腺素PEG2的产生。

也有研究显示，COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶。

尽管COX-2一般是诱导的，但发现在胃肠道还是有COX-2表达，在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的COX-2，在人的肠粘膜和内皮细胞中也有COX-2表达。

1996年，Nakatsagi提供的实验证明，COX-2在重度溃疡鼠模型中有助于黏膜防御。

Guretzer等在1998年指出：在胃的“适应性环化防御”中，COX-2也起了关键作用。

正常大鼠的脑、肾、脊髓以及人的前列腺、肺发现了COX-2的结构性表达，提示由COX-2催化生成的PGs不仅参与炎症、肿瘤等疾病过程，也参与机体某些生理过程。

上述事例表明，COX-1不仅是重要的结构酶，而且某些部位的COX-1也参与了炎症过程，适量的COX-2在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的，它也是一种重要的结构酶。

2环氧合酶抑制剂研究概况目前，根据NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用可将其分为四类：第一类为COX-1选择性抑制剂，对COX-2无选择作用，如小剂量阿司匹林；第二类为非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2的抑制作用差别不大，如吲哚美辛；第三类为COX-2倾向性抑制剂，在有效剂量时COX-2的抑制作用明显强于COX-1，如美洛昔康；第四类为COX-2高选择性抑制剂，这类抑制剂对COX-2的抑制作用是COX-1的100倍以上，如伐地昔布。

2.1CO X-1选择性抑制剂这类药物对COX-1的抑制作用很强，常见的药物有小剂量阿司匹林等。

这类药物开发早，解热镇痛效果较好，在临床上使用多年。

多年临床应用提示，具有良好的抗炎作用和镇痛效果，但有较强的胃肠道副反应，也发现有引起心肌梗塞和消化道穿孔的危险[6]。

现在，阿司匹林较少用于解热镇痛，已被发现有其他用途。

白建刚等[7]介绍了阿司匹林的新用途：用于冠脉搭桥手术、抗动脉粥样化、抑制癌细胞增值等。

2.2非选择性抑制剂这类药物的代表有保泰松、吲哚美辛和布洛芬等。

保泰松于1949年获得美国FDA批准上市，吲哚美辛则于60年代上市，二者都有强大的抗炎、镇痛作用。

文献报道，吲哚美辛有严重的骨髓抑制等不良反应而被要求慎用，正逐渐被其他新的药物替代。

2.3CO X-2倾向性抑制剂这类药物对COX-2的抑制作用明显大于COX-1，如美洛昔康、奈丁美酮、依托度酸、尼美舒利。

其中，前三个药品对胃肠、肝和肾有较好的安全性。

美洛昔康治疗炎症引起的疼痛有效力强而持久的作用，对治疗风湿性炎症和关节炎效果很好。

美洛昔康发生消化道穿孔、溃疡和出血等胃肠反应的发生率明显低于尼美舒利等，安全性显著高于其他几种COX-2倾向性抑制剂。

尼美舒利是20世纪80年代上市的一个药品，有很强的解热、抗炎作用，但是该药在国内外都有严重的肝毒性报道。

2002年由于尼美舒利的肝毒和对肾的严重副反应，芬兰、西班牙先后停止了尼美舒利的销售。

2007年，欧洲药品管理局人用药品委员会的评估肯定了尼美舒利的疗效，使用尼美舒利利大于弊，推荐可以用于临床，但限制疗程≤15天[8]。

2010年4月，海南药品不良反应监测中心向国内企业特别是管理部门提出：没有发现尼美舒利相关不良反应的信息通报[8]。

2.4CO X-2高选择性抑制剂昔布类药物多属于COX-2高选择性抑制剂。

1999年塞来昔布首次上市，然后其他几个昔布类药物陆续上市。

这类药物的解热镇痛效果较好，与萘普生相当，但是胃肠道、肾脏及血小板的副反应明显小得多。

有研究表明[9]，应用COX-2高选择性抑制剂的患者出现胃肠道损伤和上消化道出血、溃疡的发生率明显低于传统的NSAIDs。

但是，近年来，国内外都有报道这类药物有增加心血管不良事件发生的可能性。

2007年7月，新上市不久的罗美昔布（lumiracoxib）就因发现数例肝毒性损害而撤出澳大利亚市场。

鉴于新发现的COX-2抑制剂仍存在不良副反应，研究者们正不断致力于开发更优良的COX-2抑制剂：2008年Zarghi等设计和合成了1，3-双芳基脲衍生物，2009年Afshin Zarghi等[10]设计和合成了2-芳基，3-苯甲基-4-（1，3恶唑或1，3噻唑），但这些新的COX-2抑制剂仍处于临床前的研究阶段。

现在对COX-2抑制剂的研究是广泛的，COX-2下游的前列腺素E2合成酶-1（mPEGS-1）也成了新的解热镇痛的治疗靶点，并在2008年已开发了相应的解热镇痛药，如M F63[11]。

3结语尽管研究者们对环氧合酶的结构和功能的研究较为广泛而深入，其抑制剂也获得了较好的解热、镇痛、抗炎和抗风湿效果，同时减少或减轻了大多数抗炎药与生俱来的的不良反应（如胃肠反应），但近年来又发现了另一方面的不良反应-心血管事件。