嗜血细胞综合征

例1，女，2.5岁，因间断发热2.5月入院查体:T38.5℃，皮肤无出血点，淋巴结无肿，心、肺未见异常，肝右肋下及剑下均5cm，质中等，脾平脐，质中等，血常规:WB C2.2×10 9 /L，LY53.5%，GR39.4%，RBC3.45×10 12/L，Hb81g/L，PLT84×10 9 /L，肝功:AST148U/L，GGT52U/L，LDH1188U/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为0.78: 1，粒系各阶段比例偏低，形态大致正常，红系增生显著，占48%，中晚幼红细胞比例增高，形态基本正常，淋巴细胞比例稍低，单核细胞略高，巨核细胞及血小板不少，片中出现较吞噬细胞，多吞噬血小板，少吞噬红细胞，尤以片尾为多，噬血占3.31%，诊断噬血细胞综合征，给予保肝、激素及对症处理，5周后体温恢复正常，好转出院。

例2，男，11岁，因反复发热2个月、黄疸、腹水15天，下肢水肿4天入院。

查体: 39.8℃，皮肤轻度黄疸，可见少许瘀斑，眼睑及下肢水肿，左颈及腹股沟各淋巴结，约1 cm×1.5cm，心、肺未见异常，肝右肋下8cm，剑下5cm，质中等，脾肋下4cm，叩诊移动性浊音（+），血常规:WBC5.2×10 9 /L，LY53.5%，GR4.1%，RBC3.82×1012 /L，Hb96g/L，PLT77×10 9 /L，肝功:ALT272U/L，AST587U/L，GGT69U/L，LDH1033U/ L，TBIL8.83mg/dl，DBIL7.15mg/dl，凝血试验:APTT88.7s，APTT-R2.98，PT17.8s，F bg165.4g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为1.43:1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中晚幼红细胞比例稍高，各阶段比例及形态正常，红细胞大小不等，部分中心淡染区扩大，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，巨核细胞及血小板不少，片尾吞噬细胞及组织细胞易见，可见吞噬现象，给予保肝、防感染及激素治疗7天，自动出院。

例3，9岁，反复发热1个月余入院。

查体:38.5℃，颈及腹股沟可触及黄豆大小淋巴结，心、肺未见异常，肝右肋下10cm，脾肋下未触及，血常规:WBC4.3×10 9 /L，LY45%，GR49%，RBC3.15×10 12/L，Hb84g/L，PLT288×10 9 /L，肝功:ALT20U/L，LDH4 93U/L，凝血试验:PT1688.7s，APTT66.7s，Fbg98.2g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为6.53:1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中红细胞比例稍减低，各阶段比例及形态正常，红细胞轻度大小不等，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，可见吞噬血细胞现象，给予保肝、防感染及对症治疗，好转出院。

2 讨论嗜血细胞综合征（Hemophagocytic Syndrome，HS）于1979年首先报道，可分为原发生和反应性，潜在疾患可为感染、肿瘤、免疫介导性疾病等，由于噬血细胞增多，加速了血细胞的破坏，目诊断标准为［1］:（1）发热超过1周，Tmax>38.5℃。

（2）肝脾大伴全血细胞减少（累及2个以上细胞系，骨髓增生减低或增生异常）。

（3）肝功异常。

（4）噬血组织细胞占骨髓有核细胞≥2%或（和）累及骨髓、淋巴结、肝脾及有中枢神经系统组织学表现。

治疗主要为类固醇疗法、大剂量静脉注射丙球蛋白、保肝、防感染及对症治疗，有报道可加环孢菌素A和联合用G-CSF治疗［2］。

HS的出现往往标志着疾病恶化，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和弥漫性血管内凝血［3］疾病概述噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HS)是一组从骨髓细胞学角度提出的综合征，包括了良性、恶性、家族性及获得性的噬血细胞的全身增殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。

多发性神经根炎。

殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。

本病在临床上难以与恶性组织细胞病相鉴别，其鉴别要点如下。

1.本病为反应性，发病多于恶性组织细胞病。

2.进展缓慢，大多数病例无进行性衰竭，病情在数周内可以缓解。

3.发病有诱因，约 50%可找到原发病。

4.贫血及出血较恶性组织细胞病轻。

5.肝、肾衰竭均少见。

6.NAP 活性增高，恶性组织细胞病则相反。

可合并脑炎、多发性神经根炎。

预后：预后良好，多可恢复，严重者可以致死，病死率可达 30%～40%。

预防：1.病毒感染患者常见，需慎用免疫抑制剂。

2.如细菌感染可根治药敏试验及时调整用药。

目前流行病行病学尚无资料。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistocytosis），又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocytic reticulosis)，于1979年首先由Risdall等报告。

是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。

本综合征分为两大类，一类为原发性或家族性，另一类为继发性，后者可由感染及肿瘤所致。

原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS （virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）。

[编辑本段]流行病学以儿童多见，男性多于女性。

儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。

在日本和亚洲国家发病率较高。

本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。

[编辑本段]病因和发病机制HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞激活综合征。

作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。

恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic syndrome）。

高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。

CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。

IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。

可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。

目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与：①噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。

HPS的发病机制：①存在免疫调节障碍或免疫失衡；②淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞，尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞；③遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常；④存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。

EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。

为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。

噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS（FHL）之外，可分为原发性（原因不明）或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。

感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS 的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。

潜在性疾患有：感染①病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②细菌（伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌）；③支原体；④真菌（念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌）；⑤立克次体（恙虫病、Q热等）；⑥原虫（利什曼原虫、疟原虫）；新生物骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。

免疫介导性疾病系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等。

免疫缺陷状态免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、X-联淋巴增生综合征。

其他坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。

[编辑本段]病理骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞，吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。

吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。

[编辑本段]临床表现家族性噬血细胞综合征发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。

多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。

成年发病亦不能排除家族性HPS。

在同一家族中，其发病年龄相似。

症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。