mTOR对信号通路调控的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与调节性T细胞营养代谢调控机制研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与调节性T细胞
营养代谢调控机制研究进展
吴茗;王芳
【期刊名称】《细胞与分子免疫学杂志》
【年(卷),期】2024(40)1
【摘要】肿瘤微环境中发生的代谢重编程会影响T细胞的代谢特征,诱导免疫抑制促进肿瘤免疫逃逸。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路在调控各种免疫细胞的不同功能方面发挥着重要作用。
本文主要回顾了mTOR信号调节细胞能量代谢进程的分子机制,以及不同营养环境下mTOR信号的活化状态。
此外,还总结了目前研究中mTOR信号在调节性T细胞(Treg)代谢和功能过程中的作用,评估了mTOR作为临床免疫治疗靶点的潜力和目前应用的挑战性。
【总页数】5页(P69-73)
【作者】吴茗;王芳
【作者单位】南京医科大学第一附属医院检验学部;复旦大学附属儿科医院临床检验中心
【正文语种】中文
【中图分类】R392;R392.12;Q251;G353.11
【相关文献】
1.营养素和激素对乳蛋白合成过程中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路调节作用的研究进展
2.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与生理功能的调节研究进展
3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路影响精氨酸调控猪肠上皮细胞能量代谢的机制
4.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路调控猪肠上皮细胞精氨酸转运的机制
5.淫羊藿素通过调控黏着斑激酶及下游细胞外信号调节激酶/细胞周期蛋白D1和蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素蛋白信号通路抑制肝癌细胞增殖的作用机制研究
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中药单体及复方干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的研究进展
中药单体及复方干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的研究进展Δ陈言1，2＊，单留峰3，车文生4，刘昱君2，刘峙岐2，史晓雪2，冯志海1 #（1.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州 450003；2.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450003；3.郑州市中医院糖尿病科，郑州 450006；4.郑州人民医院中医科，郑州 450053）中图分类号 R965；R285.5文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）23-2934-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.21摘要骨质疏松症是导致骨骼弱化、易于骨折的重要原因，西医抗骨质疏松药物并不能逆转其进程，只能减少骨密度的流失，且长期应用伴随一定不良反应，而中医药注重辨证施治和整体观念，可弥补西医治疗的短板。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路参与骨细胞的生长、增殖和分化过程，与骨质疏松症的发生和发展密切相关。
近年来，多种中药单体（如黄酮类、多糖类、生物碱类等）及中药复方（如补肾活血汤、六味地黄丸、二至丸等）被证明能够通过调节mTOR信号通路促进骨形成、抑制骨吸收、增强骨细胞自噬，进而延缓骨质疏松症的进展。
基于此，本文总结了干预mTOR信号通路治疗骨质疏松症的中药单体及复方，以期为骨质疏松症的中医治疗提供用药思路。
关键词中药；单体；复方；骨质疏松症；mTOR信号通路Research progress on the intervention of traditional Chinese medicine monomer and formula in the mTOR signaling pathway for the treatment of osteoporosisCHEN Yan1，2，SHAN Liufeng3，CHE Wensheng4，LIU Yujun2，LIU Zhiqi2，SHI Xiaoxue2，FENG Zhihai1（1. Dept. of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China；2. First College of Clinical Medicine， Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450003， China；3. Dept. of Diabetes，Zhengzhou Hospital of TCM，Zhengzhou 450006，China；4. Dept. of TCM，Zhengzhou People’s Hospital， Zhengzhou 450053， China）ABSTRACT Osteoporosis is an important cause of bone weakness and susceptibility to fractures. Anti-osteoporosis drugs of Western medicine cannot reverse its progression，and can only reduce the loss of bone density；long-term use of them is accompanied by certain adverse reactions. Traditional Chinese medicine focuses on syndrome differentiation and holistic approach，which can make up for the shortcomings of Western medicine’s treatment. The mammalian target of rapamycin （mTOR）signaling pathway is involved in the growth，proliferation，and differentiation of bone cells，and is closely related to the occurrence and development of osteoporosis. In recent years， various traditional Chinese medicine monomers （such as flavonoids， polysaccharides，alkaloids，etc.）and traditional Chinese medicine formulas （such as Bushen huoxue decoction，Liuwei dihuang pills，Erzhi pills，etc.）have been proven to promote bone formation，inhibit bone resorption，enhance bone cell autophagy，and delay the progression of osteoporosis by regulating the mTOR signaling pathway. Therefore，the article summarizes the traditional Chinese medicine monomer and formula that intervene in the mTOR signaling pathway for the treatment of osteoporosis， in order to provide medication ideas for the traditional Chinese medicine treatment of osteoporosis.KEYWORDS traditional Chinese medicine； monomer； formula； osteoporosis； mTOR signaling pathway骨质疏松症是一种常见的骨质疾病，严重影响了患者的生活质量和寿命。
PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展
PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。
近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。
标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。
与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。
1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。
1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。
PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。
Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。
氨基酸调节mTORC1 信号通路的研究进度
氨基酸调节mTORC1 信号通路的研究进度本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target ofRapamycin，mTOR) 是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在mTORC1( mammalian target of Rapamycincomplex 1，mTORC1) 及mTORC2( mammaliantarget of Rapamycin complex 2，mTORC1) 两种复合物。
mTORC1 是细胞增殖和代谢调控中心，能广泛接收细胞内信号，如氨基酸水平、生长因子、能量以及缺氧状态等。
生长因子通过PI3K-AKT 通路激活mTORC1，而氨基酸激活mTORC1 主要通过RagGTPase。
研究发现，溶酶体是氨基酸和生长因子激活mTORC1 的主要场所。
尽管mTORC2 能够促进细胞的增殖和存活，但细胞的增殖通常与mTORC1 相关。
1 氨基酸调节mTORC1 信号通路的相关分子mTORC1 活性受溶酶体表面Rheb( Ras homologueenriched in brain) 携带的鸟苷状态直接调节。
RhebGTP 可激活mTOR 激酶活性，RhebGDP 则抑制这一过程。
TSC 1 /2 ( tuberous sclerosis complex，comprising TSC1 and TSC2) 是Rheb 的GTPase 活化蛋白( GTPase-activing protein，GAP) ，使RhebGTP 转DOI:/化为RhebGDP。
胰岛素等生长因子通过激活PI3KAKT通路，磷酸化TSC2 抑制GAP 活性，使mTORC1呈活性状态。
氨基酸缺乏时，加入生长因子不能正常激活mTORC1，提示细胞内充足的氨基酸是mTOR 通路信号正常传递的必要条件。
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展
mTOR调控T细胞增殖与功能的研究进展目录一、内容综述 (2)（一）研究背景介绍 (3)（二）研究意义阐述 (5)二、mTOR概述及其生物学功能 (6)（一）mTOR定义与分类 (7)（二）mTOR信号通路简介 (8)（三）mTOR在细胞生物学中的作用 (9)三、T细胞增殖与功能概述 (11)（一）T细胞定义与分类 (12)（二）T细胞增殖过程解析 (13)（三）T细胞功能简述 (14)四、mTOR对T细胞增殖与功能的调控机制 (15)（一）mTOR与T细胞增殖关系研究 (16)（二）mTOR对T细胞功能的影响分析 (17)（三）调控机制路径探讨 (19)五、mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展 (19)（一）国内外研究现状概述 (21)（二）最新研究成果展示与分析 (22)（三）研究热点及趋势预测 (24)六、基于mTOR调控的T细胞临床应用研究前景展望 (25)（一）免疫治疗领域应用前景分析 (27)（二）肿瘤免疫治疗方向探讨 (28)（三）临床应用挑战与对策建议 (29)七、实验设计与研究方法介绍 (30)（一）实验设计思路及方案选择依据说明 (31)（二）实验材料及试剂介绍与使用注意事项说明 (32)一、内容综述mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种广泛存在于真核生物中的蛋白，其在细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程中发挥着关键作用。
研究者们对mTOR调控T细胞增殖与功能的研究取得了重要进展。
本文将对mTOR调控T细胞增殖与功能的最新研究进展进行综述，以期为该领域的深入研究提供参考。
mTOR信号通路在T细胞的发育过程中起着重要作用。
mTOR信号通路参与了T细胞的分化、活化和迁移等过程。
mTORC1在Th17细胞的分化中具有重要作用，而mTORC2则参与了Th2细胞的分化。
mTOR 信号通路还与T细胞的免疫应答密切相关，如在抗原刺激后，mTOR 信号通路通过调节ILIL5等炎性因子的产生，促进T细胞的活化和增殖。
mTOR信号通路与肿瘤靶向治疗研究进展
进程及蛋 白质合成等过程中发挥重要作用。该通路的异 常也与恶性肿瘤的活化及形成密切相关。 目前 ， 针对该通路的靶向抑制荆
已应 用 于 临床 ， 因此 对ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 信 号 通路 的深 入研 究对 恶性 肿 瘤 的靶 向 治疗 中具有 重要 的意 义 。
ห้องสมุดไป่ตู้
关键 词 ： ｍ Ｔ Ｏ Ｒ； ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ４ ￣ 号通 路 ； 雷 帕霉素 ； 肿瘤靶 向治疗 中图分 类号 ： Ｒ 一 １ 文献标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ： １ ０ ０ ６ — ０ ９ ７ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ６ — ０ １ ３ ９ — ０ ２
８ ｉ ｓ ｂ ｙ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｉ ｎ ｇ ｉ ｔ ｓ ｄ ｏ ｗ ｎ ｓ ｔ ｒ ｅ ａ ｍ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ｅ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ４ Ｅ－ Ｂ Ｐ １ ａ ｎ ｄ ｐ ７ ０ Ｓ ６ Ｋ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｕ ｐ ｓ ｔ ｒ ｅ ａ ｍ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｔ ｈ ｅ ｄ ｙ ｓ ｒ ｅ ｎ－ ｇ
ｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｄ ｗ ｉ ｈ ｔ ｔ ｈ ｅ ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｍＴ Ｏ Ｒ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｔ ｏ ｒ ｅ ａ ｃ ｈ ｔ ｈ ｅ ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ．
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ： ｍＴＯＲ ； ｍＴＯＲ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎｇ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ； ｒ ａ ｐａ ｍｙ ｃ ｉ ｎ； ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ
mTOR对信号通路调控的研究进展
串联 重复序 列 ， 每一 个 重 复序列 包 含 ２个分 别 由 ４ ０ 个 氨 基 酸残基 组 成 的 螺 旋 ，每 个 螺旋 都 由 １ 个
亲 水 基 团 和 １ 疏水 基 团组 成 ，介 导 蛋 白质 之 间 个 的相 互 作用 ｌ。ｍ Ｏ ３ ＿ Ｔ Ｒ分 子羧 基端 的催 化 结 构域 与
ＦＴ Ａ Ｃ域 （ｈ ｃｌ ｄ ｅｉ ｒｅｎ ｏ ａ ｆ － ｒ ｔｅ ｏａ ａ ｈｓ ｎｔ ｇｔ ｇｄｍ ｉ ｏ Ｃ ｔ － ｆ ｏ ａ ｉ ｎ ｅ ｍｉ ） ｎ 形成 一 个 空 间结 构 ， 而 暴 露 ｍ Ｏ 分倍受 关注 。本文 着重 阐述 了对 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ信号 途径 有激 活作用 的上 游元件 和影 响蛋 白质合 成 的下 游靶 点 ，以此通 过对 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ基 因及 信号 通路 功 能的 深入研 究 ， 进一 步 了解 细胞 的生命 活动 规律 ， 为我 们
文 章 编 号 ： ２ ８ ７ ３ （ ０ ０）ｌ０ ５ — ４ ０ ５ — ０ ３ ２ １ ０ 一 ０ ７ ０
哺乳 动 物 雷 帕霉 素 靶 蛋 白 （ ａ ｍａａ ｒｅ ｏ ｍ ｍ ｌ ｎｔ ｇｔ ｆ ｉ ａ
ｒｐｍ ｅ ， Ｔ Ｒ ａ ａ ｙｉ ｒ Ｏ ）是 一 种非 典 型 的丝 氨 酸 ／苏 氨酸 ｎｏ 蛋 白激 酶［， Ｔ Ｒ信 号 通路 由于 处于 生长 调节 的 中 １ｍ Ｏ １
路 和 Ｌ Ｂ ／ Ｍ Ｋｍ Ｏ Ｋ １ Ｐ ／ Ｔ Ｒ信 号通 路 ］ Ｔ Ｒ通 过上 Ａ 。ｍ Ｏ 游信号 通路 被磷酸 化后产 生应 答效 应 ，调 节 ２条不
同 的下 游 通路 ，包 括 ４ Ｂ １ 核糖 体 ｓ ＥＰ 和 ６蛋 白激 酶 （６ 通路 ， ＳＫ） 分别 控制 特定 亚组 的 ｍ Ｎ ｓ Ｒ Ａ 翻译ｌ ６ Ｊ 。 ２１ ｍ Ｏ ． Ｔ Ｒ信号通 路 的上游 调控 在哺乳 动物 细胞
mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用
mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用标题：mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究与应用：定量分析与模型构建摘要：癌症一直是全球卫生领域的主要挑战之一。
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）作为一个广泛参与调控细胞增殖、生长和代谢的信号通路，在癌症治疗中表现出潜在的应用价值。
本研究旨在通过定量分析和模型构建，评估mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究进展，并探讨其在临床应用中的潜在效果。
1. 研究主题：mTOR作为一个关键信号通路，在细胞增殖、生长和代谢调节中发挥重要作用。
近年来，mTOR抑制剂作为一类新型的抗肿瘤药物受到了广泛关注。
本研究的主题是探索mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用，旨在评估其在癌症治疗中的潜在效果。
2. 研究方法：2.1 文献回顾：通过数据库检索和筛选等方法，回顾与mTOR抑制剂在癌症治疗中相关的研究文献。
2.2 数据整合与分析：对所选文献进行定性和定量分析，总结mTOR抑制剂在不同癌种中的应用研究进展，并构建评估模型。
3. 数据分析与结果呈现：3.1 研究进展：通过文献回顾，发现mTOR抑制剂在乳腺癌、肾细胞癌、胃肠道肿瘤等多种癌症治疗中显示出良好的效果。
定性分析表明mTOR抑制剂能够抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡，并调节肿瘤微环境。
定量分析结果则显示mTOR抑制剂在不同癌种中的疗效存在差异性，具体表现为治疗有效率和生存率的提高。
通过比较mTOR抑制剂与传统化疗药物的联合应用，发现其能够提高化疗的疗效，并减少毒副作用。
3.2 模型构建：基于以上定量分析结果，我们构建了一种评估模型，利用mTOR抑制剂的用药剂量、治疗周期等参数，对不同癌种的治疗效果进行预测和比较。
该模型可帮助医生和研究者更好地了解mTOR抑制剂在癌症治疗中的潜在效果，为临床决策提供依据。
4. 结论：本研究通过定量分析和模型构建的方法，评估了mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究进展。
结果显示mTOR抑制剂在不同癌种中具有抗肿瘤效果，并且与传统化疗药物的联合应用具有协同作用。
mTOR信号通路在急性肺损伤中调控作用的研究进展
mTOR信号通路在急性肺损伤中调控作用的研究进展
高可飞;刘小碣;李言;张永
【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2022(27)6
【摘要】急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是一种毁灭性的呼吸系统疾病,导致内皮细胞障碍和细胞骨架改变,从而进展为肺水肿、呼吸衰竭及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),最终导致死亡的发生[1]。
虽然近些年对于肺损伤的研究和治疗取得了巨大的进展,但是死亡率仍然较高[2],幸存者可能存在严重的肺纤维化,而导致低氧血症和呼吸窘迫[3],对患者造成重大的心理和生理损伤[4–6],给患者家庭和社会造成重大的医疗负担。
【总页数】6页(P919-924)
【作者】高可飞;刘小碣;李言;张永
【作者单位】蚌埠医学院研究生院;蚌埠医学院病理生理教研室;蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症科
【正文语种】中文
【中图分类】R56
【相关文献】
1.mTOR信号通路在急性肺损伤中作用机制研究进展
2.p-mTOR/p70S6K信号通路在急性出血坏死型胰腺炎炎症反应中的调控作用
3.水飞蓟素通过调控TLR/NF-KB信号通路改善急性肺损伤大鼠肺功能作用研究
4.mTOR信号通路及其调控的细
胞自噬在骨关节炎发病、治疗中作用的研究进展5.氯胺酮调控Akt/mTOR信号通路对大鼠肺缺血再灌注损伤的作用机制研究
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mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化共3篇
mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化共3篇mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化1mTOR信号通路通过Notch信号调节细胞分化细胞分化是生命体系中不可或缺的过程之一。
在分化过程中，干细胞不断分化成为各种细胞类型，从而构建完整的组织和器官系统。
在多细胞生物中，细胞分化过程具有极其重要的意义。
然而，其背后的分子机制还有很多待探索的问题。
目前，研究人员已经发现，mTOR信号通路和Notch信号途径在调节细胞分化过程中起到关键作用。
mTOR信号通路是一种对营养、能量状态、生长因子等信号进行感知和调节的主要途径。
而Notch信号则是起源于果蝇和线虫的一种高度保守的信号系统，其在哺乳动物体内广泛存在。
Notch信号途径通过细胞间直接的相互作用来调节细胞命运的决定和细胞分化的进程。
这两个信号通路在多个进程中相互联系并作用，调节细胞分化的方式及机制也更加复杂。
研究发现，mTOR信号通路可影响Notch信号途径的激活程度，从而影响细胞分化的进程。
在哺乳动物中，mTOR抑制剂的使用会促进Notch信号途径的活化，即促进细胞分化。
而mTOR激活则会抑制Notch信号途径，即抑制细胞分化。
这样的相互作用说明了mTOR和Notch两个信号通路在细胞分化中的紧密联系。
具体来说，mTOR信号通过调节蛋白合成和细胞代谢等多个路径来影响Notch信号的激活。
当mTOR被抑制时，会抑制细胞自我更新能力，促进细胞分化进程。
此外，mTOR信号通路调控了细胞周期的进展，影响细胞准备进入分化程序的时间点。
这一发现为探索细胞分化的机理提供了新的思路，并为基于mTOR信号调控细胞分化的新策略提供了理论依据。
总体而言，mTOR信号通路和Notch信号途径在细胞分化中扮演着重要而独特的角色。
相互联系和作用的两个信号通路相互调节，调控着细胞命运的决定和细胞分化进程。
在今后的研究中，进一步探索这两个信号通路的相互作用，有望帮助我们更好地理解细胞分化的机理，并为治疗一系列疾病提供新的方向和策略细胞分化是复杂的生物学进程，需要多个信号通路的相互作用和调控。
mTOR相关信号通路在肾细胞癌中的研究进展
-综述与进展-J Med Res,December2020,V ol.49No.12mTOR相关信号通路在肾细胞癌中的研究进展刘晓琪张慧娟白红松邱田郑闪毕新刚摘要哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已有研究表明mTOR相关信号通路与肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)发展密切相关°本文就该信号通路在RCC细胞系和肿瘤组织中的表达及其临床意义进行系统回顾和梳理，发现mTOR、S6K/p70S6K和4E-BP1磷酸化活化可引起RCC细胞系的增殖和侵袭迁移能力增强,并增强上皮-间质转化过程，使得RCC细胞系转移能力增强°mTOR相关信号通路的基因突变引起的mTORC1活性增高的RCC有着特定的组织形态学及临床预后特征，并对mTOR抑制剂治疗有良好的治疗反应，有望成为独特的新的RCC病理亚型°通过检测mTOR和(或)磷酸化mTOR(p-mTOR)的表达水平，有可能用于预测预后及新的靶向治疗药物开发°mTOR通路多靶点抑制剂联合靶向治疗以及mTOR抑制剂联合免疫治疗值得进一步研究°关键词mTOR肾肿瘤细胞系预后靶向治疗中图分类号R73文献标识码A DOI哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶°mTOR相关信号通路在细胞的生长增殖过程中通过影响细胞分化和细胞周期，在细胞内起着生长和分化中心调控者的作用[1]°近年来研究表明，mTOR相关信号通路在肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)发展中起到重要作用,且已成为进展期RCC的靶向治疗的可选方案°本文就mTOR相关信号通路在RCC中的研究及应用现状进行系统梳理，并展望其在RCC中的应用前景°mTOR相关信号转导通路包括上游信号分子、mTOR复合体(mTOR complex,mTORC)和下游信号蛋白3个组成部分°通路中最为重要的是mTOR复合体1(mTORC1),是目前研究关注的重点°上游的信号分子PI3K和Akt可以正向调节mTORC1的活性，而TSC1和TSC2则可以负向调节mTORC1的活性°mTORC1主要通过磷酸化核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6kinase,S6K/p70S6K)和真核细胞起始因子4E-结合蛋白1(eukaryotic initiation fac-基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016 -I2M-1-001,2016-I2M-2-005)作者单位：100021国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院病理科(刘晓琪、张慧娟、邱田、郑闪)，泌尿外科(白红松、毕新刚)；100122北京,桓兴肿瘤医院泌尿外科(白红松)通讯作者:邱田，电子信箱:qiutian1228@；郑闪,电子信箱：zhengshan@；毕新冈U,电子信箱：bixingang@cicams.ac.10.11969/j.issn.1673-548X.2020.12.032tor4E-binding protein1,4E-BP1)等发挥促进细胞生长和增殖等作用,近年来也有关于mTORC1通过HIF影响血管生长的报道°mTORC2可通过活化Akt 来增强mTORC1的活性,此外还可以通过SGK调节细胞代谢[2'3]°mTOR信号通路与RCC研究包括细胞系及肿瘤组织两部分，旨在探讨mTOR信号通路在RCC发生、发展中的作用机制及其临床意义°mTOR以及其下游S6K/p706S6和4EBP1是最为常见的研究对象°一.mTOR信号通路在RCC细胞系中的研究CC细胞系为对象的研究发现,PI3K/Akt/mTOR 通路的活化将引起RCC细胞系的增殖和侵袭迁移能力增强，并可以增强上皮-间质转化过程；而这一通路的抑制则可出现细胞增殖能力的减弱等°上述过程的发生、发展最为关键的蛋白是mTOR,其次是下游的S6K/p70S6K和4E-BP1,再次是上游的PI3K 和Akt，磷酸化是最主要的活化形式,也有蛋白表达水平的改变°而一些小分子、miR(miR-144、miR-182)以及蛋白主要通过影响这一通路中mTOR蛋白的活性来发挥作用,也有一些可作用于PI3K/Akt/ mTOR通路中的两个或以上相关蛋白，如Akt和mTOR,再如PI3K和mTOR等来发挥作用[4~8]°从上述研究结果来看，除了mTOR以外，Akt、S6K/p70S6K 及4E-BP1均有可能成为RCC潜在的新的靶向治疗靶点，同时双靶向联合治疗也有其存在的实验基础°另外PI3K/Akt/mTOR可能成为TFE3转位性肾细胞癌的治疗靶点°-132•医学研究杂志2020年12月第49卷第12期-综述与进展-二、mTOR信号通路在RCC肿瘤组织中的研究mTOR信号通路与细胞生长和分化相关,因此它是肿瘤发生、发展中最为常见的信号通路之一。
mTOR信号通路调控非酒精性脂肪性肝病的研究进展
mTOR信号通路调控非酒精性脂肪性肝病的研究进展
张玉秀;姚睿原;孙传凯;吴璟玥;包丽丽
【期刊名称】《中国实验诊断学》
【年(卷),期】2024(28)1
【摘要】非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是以肝脏脂质沉积过多为主要特征并伴有不同程度的炎症和损伤的一种临床病理综合征。
NAFLD与酒精摄入无关,通常与肥胖、糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征相关。
目前为止,我国内地地区患病率约为29.81%高于全球的平均水平(25%),NAFLD已
经超越乙型病毒性肝炎和酒精性肝病,成为中国最常见的慢性肝病。
【总页数】4页(P112-115)
【作者】张玉秀;姚睿原;孙传凯;吴璟玥;包丽丽
【作者单位】内蒙古医科大学基础医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R57
【相关文献】
1.TNFα/NF-κB信号通路调控非酒精性脂肪性肝病的研究现状
2.基于IRS-PI3K-AKT-mTOR 信号通路探讨祛痰活血方治疗非酒精性脂肪性肝病大鼠的机制
3.沙格列汀干预非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病大鼠肝组织AMPK/mTOR-TFEB自噬信号通路蛋白表达变化
4.银杏内酯B调控PI3K/Akt信号通路抑制非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞线粒体功能障碍的研究
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
mTOR信号通路在视神经再生中的研究进展
ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ— ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒ——
ｔｈｒｉｔｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（３）：
６４７．
（收 稿 日期 ：２０１７—０５ １９）
ＥＪ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２００１，９（３）：１９５． Ｅ４２］Ｒｅｍｓｔ ＤＦ，Ｂｌｏｍ ＡＢ，Ｖｉｔｔｅｒｓ ＥＬ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｍ ｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍ ａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｒｅｖｅａｌｓ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ
中 国 实 验 诊 断 学 ２ｏ１８年 ２月 第 ２２卷 第 ２期
３３（５）：６９２．
［４１］Ｆａｈｌｇｒｅｎ Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｂ，Ｍｅｓｓｎｅｒ Ｋ．ＴＧＦ－ｂｅｔａｌ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓ—
ｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｋｎｅｅ
＊通 讯 作 者
亡 ｌ 】。
ｍＴＯＲ 是 一 种 丝 氨 酸一苏 氨 酸 激 酶 ，在 营 养 传 感 途 径 中 起 作 用 ，是 细 胞 蛋 白 质 合 成 和 存 活 的 最 重 要 的 调 节 者 之 ～ ， 与 各 类 细胞 生 长 、增 殖 和 分 化 密 不 可 分 ｌ ＿１ 。ｍＴＯＲ 信 号 传 导 通 路 的失 调往 往 发 生 在 多 种 的 癌 症 中 “ ］。 在 视 网 膜 轴 突 中 ，成 熟 的 ＲＧＣｓ再 生 潜 力 的丧 失 伴 随 着 ｍＴＯＲ 活 性 的下 调 ，且 在 细 胞 损 伤 后 的进 一 步 减 少 ＿２］。 ２ 经 典 ｍＴＯＲ信 号 传 导 通 路
《2024年mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用与机制研究》范文
《mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用与机制研究》篇一摘要：本文综述了mTOR信号通路在细胞生长调控中的关键作用及其作用机制。
首先，介绍了mTOR信号通路的基本概念和结构特点；其次，详细阐述了mTOR信号通路在细胞生长、增殖、凋亡等过程中的作用；最后，探讨了mTOR信号通路与其他信号通路的交互作用及其在疾病发生发展中的作用。
一、引言mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶家族。
它在细胞生长、增殖、凋亡等过程中起着重要的调控作用。
近年来，mTOR信号通路的研究已成为生命科学领域的前沿课题。
本文旨在综述mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用与机制，为相关研究提供参考。
二、mTOR信号通路的基本概念与结构特点mTOR信号通路是一个复杂的网络系统，包括多种蛋白质和分子。
该通路通过多种信号分子的相互作用，对细胞生长、增殖、凋亡等过程进行精细调控。
mTOR蛋白具有多种功能域，可以与其他蛋白质相互作用，形成复杂的信号复合物。
这些复合物在细胞内具有高度动态性，可以对外界刺激做出快速响应。
三、mTOR信号通路在细胞生长调控中的作用1. 细胞生长：mTOR信号通路通过调节蛋白质合成和降解等过程，影响细胞大小和形态。
当mTOR信号通路被激活时，可以促进蛋白质合成和细胞生长；当其被抑制时，则会导致细胞生长受阻。
2. 细胞增殖：mTOR信号通路通过调节细胞周期相关基因的表达，影响细胞增殖。
当mTOR信号通路被激活时，可以促进细胞周期进程，使细胞进入增殖状态；而当其被抑制时，则会导致细胞周期停滞，抑制细胞增殖。
3. 凋亡：mTOR信号通路还可以调节细胞的凋亡过程。
当细胞受到损伤或应激刺激时，mTOR信号通路可以启动凋亡程序，清除受损细胞。
此外，mTOR信号通路还可以与其他凋亡相关信号通路相互作用，共同调节细胞的命运。
四、mTOR信号通路的机制研究mTOR信号通路的机制涉及多个层面，包括上游调控因子、下游效应分子以及与其他信号通路的交互作用。
mTOR
9BIOTECHWORLD 生物技术世界mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素的靶分子,属PI3K蛋白激酶类家族成员,mTOR能感受营养信号、控制细胞内mRNA的翻译及蛋白转运、蛋白质降解,在细胞生长与增殖中起着重要的作用。
此外,mTOR信号通路是肿瘤治疗的一个重要靶点。
1 mTOR 的分子结构人mTOR基因定位于1p36.2,由2549个氨基酸残基组成,分子量是280 kDa,结构复杂,且分子中存在着独立而保守的结构域,与酵母中TOR的结构相似。
mTOR分子的氨基端通常包含20个重复序列,以串联形式存在,重复序列中均包含2个α螺旋结构,此α螺旋由特定的40个氨基酸残基连接组成,其中每个氨基酸残基分别含一个亲水基团和疏水基团。
mTOR复合物的结构是相对保守的,通常有两种形式,即mTOR-Raptor和mTOR-Rictor [1]。
2 mTOR 的生物学功能2.1 mTOR 信号通路与细胞凋亡2.1.1 mTOR 信号通路与死亡受体途径靶细胞表面的死亡受体通过与配体结合,可进一步激活FADD 进而激活下游的caspase-8或caspase-10,启动caspase级联反应。
研究表明,LY294002作为PI3K相应的抑制剂能显著提高死亡受体途径TRAIL介导的胶质细胞瘤细胞凋亡。
此外,mTOR通路在死亡受体途径中TRAIL介导的多形性成胶质细胞瘤凋亡中也发挥着重要的调节作用。
2.1.2 mTOR 信号通路与线粒体途径线粒体不仅调控细胞的呼吸链和氧化磷酸化,而且也调控细胞的凋亡。
研究表明,P13K/Akt/mTOR通路可以介导细胞凋亡的线粒体途径。
WJ9708011为mTOR通路特异性抑制剂,通过特异性阻滞细胞周期在G1期诱导细胞凋亡[6]。
此外,通过抑制线粒体介导的凋亡通路也可以使P13K/Akt/mTOR信号通路过表达,表明线粒体损伤途径介导的凋亡对mTOR介导的通路也有重要的影响。
《mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响》范文
《mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响》篇一摘要：本文旨在探讨mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞的增殖及分化的影响。
通过研究mTOR信号通路激活与山羊骨骼肌卫星细胞增殖、分化之间的关系，以期为山羊肌肉生长与发育的调控提供理论依据。
一、引言山羊作为重要的畜牧业动物，其肌肉生长与发育对于提高肉品质和产量具有重要意义。
骨骼肌卫星细胞作为肌肉生长和再生的关键细胞，其增殖及分化过程受到多种信号通路的调控。
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路作为细胞生长和增殖的重要调控因子，在肌肉生长中发挥着重要作用。
因此，研究mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响，有助于揭示肌肉生长的分子机制。
二、mTOR信号通路及其作用机制mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和增殖的关键调控因子。
mTOR信号通路包括mTORC1和mTORC2两种复合物，通过调控蛋白质合成、细胞周期进程以及自噬等过程，影响细胞的生长和增殖。
在肌肉组织中，mTOR信号通路对肌肉蛋白质合成和肌肉生长具有重要作用。
三、mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞的影响1. 增殖过程：研究表明，激活mTOR信号通路可以促进山羊骨骼肌卫星细胞的增殖。
通过添加mTOR激活剂雷帕霉素可以观察到卫星细胞的增殖速度加快，细胞周期缩短。
这表明mTOR信号通路在山羊骨骼肌卫星细胞的增殖过程中发挥了重要作用。
2. 分化过程：mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞的分化也具有重要影响。
激活mTOR信号可以促进卫星细胞的成肌分化，提高肌纤维的数量和质量。
此外，mTOR信号还可以调控肌肉相关基因的表达，进一步促进肌肉的生长和发育。
四、研究方法及实验结果本研究采用山羊骨骼肌卫星细胞为研究对象，通过激活和抑制mTOR信号通路，观察其对卫星细胞增殖及分化的影响。
实验结果表明，激活mTOR信号通路可以促进山羊骨骼肌卫星细胞的增殖和分化，而抑制mTOR信号通路则会导致细胞增殖和分化的抑制。
NOTCH1信号通路调控PI3KAKTmTOR信号通路的研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.21.022㊃专题综述㊃NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展①朱玉娇 马 蕾 薛海波 (滨州医学院附属医院,滨州256603) 中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)21⁃2667⁃05①本文受国家自然科学基金(81803145)㊁山东省重点研发计划(2016GSF201021)和山东省高等学校科技计划(J16LL01)资助㊂作者简介:朱玉娇,女,在读硕士,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:514799643@㊂通讯作者及指导教师:薛海波,男,博士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,E⁃mail:doctor_xuehaibo@㊂[摘 要] NOTCH1信号通路可以通过多种途径调节磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路,两者的交互作用在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色,亦成为近年来的研究热点㊂本文着重就NOTCH1信号通路调控PI3K /AKT /mTOR 信号通路的研究进展进行综述㊂[关键词] NOTCH1;PI3K;AKT;mTORRecent progress NOTCH1singaling pathway regulates PI3K /AKT /mTOR signaling pathwayZHU Yu⁃Jiao ,MA Lei ,XUE Hai⁃Bo .Binzhou Medical University Hospital ,Binzhou 256603,China[Abstract ] NOTCH1signaling pathway can regulate phosphatidylinositol⁃3⁃kinase /protein kinase B /rapamycin target protein(PI3K /AKT /mTOR)signaling pathway through a variety of ways.The interaction between them plays a crucial role in the occurrence and development of many diseases and it also has become a research hotspot in recent years.This review is focused on the researchprogress of the regulatory roles of NOTCH1signaling on PI3K /AKT /mTOR signaling pathway.[Key words ] NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR NOTCH1信号通路与磷脂酰肌醇⁃3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K /AKT /mTOR)信号通路通过下游靶基因及细胞因子等多种方式实现交互作用并在多种疾病中发挥重要作用,随着相关研究的逐渐深入,这两条通路可能为多种相关疾病的治疗靶点提供有意义的理论依据㊂本文就NOTCH1信号通路对PI3K /AKT /mTOR 信号通路的调控予以简要综述㊂1 NOTCH 信号通路的组成㊁激活及效应NOTCH 信号是一种进化上高度保守的信号传导途径,它与细胞的分化㊁增殖㊁凋亡和上皮细胞间充质转化等有关[1]㊂在哺乳动物中,NOTCH 信号转导由4类异二聚体形式的NOTCH 受体(NOTCH1⁃4)㊁5类Ⅰ型跨膜蛋白的NOTCH 配体(DLL⁃1㊁3㊁4,Japped⁃1㊁2)和DNA 结合蛋白(C⁃promoter binding factor,CBF⁃1)3部分组成㊂NOTCH 的配体与受体结合后,导致NOTCH 暴露S2㊁S3的切割位点,继而被酶切形成NOTCH 受体活化形式(NOTCH intracellular domain /intracellular domain of NOTCH,NICD /ICN),NICD 与DNA 结合蛋白CBF1和核转录激活蛋白家族MAML (mastermind⁃like,MAML)结合形成CBF⁃NICD⁃MAML 三元复合物后一起启动下游靶基因的转录,如发状分裂增强子1(hairy and enhancer of split⁃1,Hes1)和MYC(其中包括C⁃MYC)[2]㊂NOTCH1突变可以引起配体非依赖性激活,导致NOTCH1信号通路的持续激活㊂这种突变通过激发配体独立激活或延长NOTCH1受体活化形式ICN1半衰期来增强信号强度㊂激活的NOTCH1信号通路通过调节多个下游靶点激活PI3K /AKT /mTOR 信号通路㊂2 PI3K /AKT /mTOR 信号转导通路及功能既往研究证实PI3K /AKT /mTOR 信号通路在糖尿病㊁肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等疾病中发挥重要作用,而PI3K㊁AKT㊁mTOR之间激活的机制是NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的基石㊂2.1 PI3K的组成㊁效应及激活 磷脂酰肌醇⁃3激酶(phosphatidylinositol⁃3⁃kinase,PI3K)属于磷脂酰肌醇家族成员,PI3Ks基础活性低,能够被RAS GTP 酶和不同的细胞表面受体等激活[3]㊂根据结构和调节作用等的不同PI3Ks可分为Ⅰ类㊁Ⅱ类㊁Ⅲ类㊂然而只有Ⅰ类参与该途径,它是由调节亚基p110㊁催化亚基p85构成的异二聚体酶㊂PI3K催化质膜表面的磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol⁃4,5⁃bisphosphate,PIP2)生成磷脂酰肌醇3,4,5⁃三磷酸(phosphatidylinositol⁃3,4,5⁃trisphosphate,PIP3),使下游含PH的结构域的信号蛋白(如AKT㊁mTORC2)能特异性识别结合PIP3[3⁃5]㊂2.2 AKT的组成㊁效应及激活 AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,又被称为蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),它通常存在于细胞浆内㊂在结构上AKT 是由3部分组成:N末端的PH结构域㊁中心激酶催化结构域(CAT)和C延伸端的HM结构域[6]㊂AKT 主要有T308和S473两大磷酸化位点,只有这两大位点全部被磷酸化后AKT才能被完全激活㊂在PI3K在产生PIP3后,细胞质上未活化的AKT被募集到细胞膜上,并通过其PH区域与PIP3结合,这就导致3⁃磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3⁃phosphoinositide⁃dependent protein kinase⁃1,PDK1)和mTORC2分别磷酸化AKT的T308和S473,至此AKT完全激活㊂活化的AKT释放入胞内引起信号级联反应,从而激活下游的靶蛋白mTOR[5]㊂2.3 mTOR的组成㊁效应及激活 雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是丝氨酸/苏氨酸磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶相关激酶家族(PIKK)成员,在感受营养信号㊁调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用㊂mTOR主要由2种蛋白复合物: mTORC1㊁mTORC2构成,其中mTORC1主要由mTOR㊁Raptor㊁mLST8等构成,而mTORC2由mTOR㊁Rictor㊁mLST8等构成㊂在PI3K⁃AKT途径传递生长因子信号时,被AKT磷酸化的去泛素酶USP4(Ubiquitin specific protease4,USP4)使小GTP 酶Rheb(Ras homolog enriched in brain,Rheb)去泛素化,导致抑制性的结节性硬化性复合体(Tuberous sclerosis complex,TSC)从Rheb中脱离形成活性的Rheb⁃GTP,而Rheb⁃GTP对于mTORC1至关重要㊂Rheb一般存在于溶酶体等内膜系统,而小GTP结合蛋白Rag GTPase可以使溶酶体移位并将mTORC1带到其激活剂Rheb⁃GTP旁,接着Rheb⁃GTP刺激mTORC1激活[7,8]㊂两种复合物之间也是相互影响的,mTORC1促使Rictor磷酸化抑制mTORC2,而mTORC2可以控制AKT的磷酸化来控制mTORC1的活性[9]㊂3 NOTCH1和PI3K/AKT/mTOR的相互作用 NOTCH1信号通路与PI3K/AKT/mTOR信号通路分别在细胞的生物学活动中发挥重要作用,在异常激活时,两者均是造成各种疾病发生的高危因素,但两条通路不是相互独立进行的,NOTCH1信号通路可以通过多种途径来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路,本文将从以下几个方面来讨论NOTCH1信号通路对PI3K信号通路的调节㊂3.1 NOTCH1调控PTEN调节PI3K信号通路 肿瘤调控抑制因子(phosphatase and tensin homolog, PTEN)即张力蛋白和辅助蛋白同源㊁第10号染色体丢失的磷酸酶基因㊂PTEN能将PIP3去磷酸化产生PIP2从而对抗PI3K的磷酸化功能,因此PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要负调节因子㊂NOTCH1可以通过以下4种途径调控PTEN㊂第一种:NOTCH1下游靶基因MYC是作为转录抑制因子,而Hes1作为转录激活剂,在NOTCH1信号通路激活时,ICN1使Hes1占主导地位,Hes1与PTEN的启动子结合并抑制PTEN的表达,低表达的PTEN使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活,而在NOTCH1信号通路受抑制时,Hes1对PTEN 的抑制减轻,加之MYC对PTEN的激活,使PTEN 高表达,从而使PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制[1,10]㊂第二种:NOTCH1通过调节ROS调控PTEN㊂活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)是细胞代谢的副产物,能破坏细胞内的大分子㊂Giambra等[11]研究发现,NOTCH1可以通过一系列复杂的途径调控ROS,首先NOTCH1诱导生成runt相关转录因子3(runt⁃related transcription factor3,RUNX3),接着RUNX3抑制runt相关转录因子1(runt⁃related transcription factor1,RUNX1),然后RUNX1进而诱导PKC⁃θ[属于蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)家族],而PKC⁃θ影响ROS的积累㊂也有研究表明NOTCH1下游靶基因Hes1可以直接降低ROS的产生[12]㊂Zhang等[13]研究证实,ROS可以导致PTEN 启动子CPG的低甲基化,这种低甲基化可使PTEN 基因表达增强,从而增强PTEN的转录与翻译㊂这个结果与以前ROS促进PTEN的氧化与失活的结果不同,但不管ROS是促进PTEN的表达还是使其失活,可以确认的是NOTCH1可以通过调控ROS调节PTEN㊂第三种:酪蛋白激酶Ⅱ(casein kinaseⅡ,CK2)是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨酸磷酸化的一种酶㊂活化的NOTCH1使脯氨酸顺反异构酶(peptidyl⁃prolyl cis⁃trans isomerase NIMA⁃interacting1,Pin1)转录,Pin1使CK2表达上调[14]㊂在CK2的表达及活性增加时它通过介导PTEN磷酸化导致PTEN蛋白稳定性增加㊁活性降低,使PTEN对PIP3的作用减弱[15]㊂第四种:NOTCH1靶基因C⁃MYC可以调控miR17⁃92簇㊂miR⁃17⁃92簇是miRNA多顺反子的一种,在细胞的存活㊁增殖㊁分化及血管生成方面有重要的作用,NOTCH1下游靶基因C⁃MYC可以与miR⁃17⁃19b三个子簇中的miR⁃19两者协同调节共同控制PTEN的地表达[16]㊂总之NOTCH1可以通过C⁃MYC㊁ROS㊁CK2㊁mir17⁃92来调控PTEN,PTEN进而调控PI3K/AKT/ mTOR信号激活㊂3.2 NOTCH1调控IL⁃7R㊁IGF1R调节PI3K3.2.1 通过IL⁃7R IL⁃7是由骨髓㊁胸腺和其他器官中的基质细胞产生的细胞因子㊂IL⁃7受体(interleukin⁃7receptor,IL⁃7R)主要由淋巴细胞表达,它对于T细胞的发育和周围内环境的稳态起重要作用㊂IL⁃7R由α链和γC链构成㊂NOTCH1和IL⁃7R的增强子结合能并驱动其基因表达[17]㊂Jian 等[18]发现,IL⁃7/IL⁃7R可以通过调节自噬相关因子Beclin1来调节PI3K/AKT/mTOR信号通路㊂这与之前的理论略有不同:IL⁃7和IL⁃7R结合引起IL⁃7R 构象改变并使Jak1㊁Jak3活化与反磷酸化,随后IL⁃7Rα细胞质尾部的酪氨酸残基(含保守的Y449)磷酸化,这就产生了下游效应分子PI3K等信号分子的对接位点,从而激活PI3K/AKT/mTORC1信号通路㊂PI3K/AKT/mTORC1信号通路是IL⁃7R和NOTCH1两条信号通路的交互作用点[17,19]㊂3.2.2 通过IGF1R 胰岛素样生长因子1(insulin⁃like growth factor1,IGF1)及其受体胰岛素生长因子1受体(insulin⁃like growth factor1receptor,IGF1R)可以调节正常细胞的生长发育㊂在IGF1R中存在NOTCH1的反应性增强子,NOTCH1与CSL㊁MAML 形成的三元复合物直接与IGF1R的增强子结合,进而上调IGF1R的转录和翻译,使IGF1R维持在高水平表达[20]㊂也有研究证实血清微小RNA⁃223(microRNA⁃223,miR⁃223)可以降低IGF1R蛋白水平,而NOTCH1可以负性调节miR⁃223而间接提高IGF1R的蛋白水平[21]㊂因此,NOTCH1信号既可以直接促进IGF1R表达也可以间接促进IGF1R表达㊂而IGF1㊁IGF2与IGF1R(一种跨膜受体酪氨酸激酶/RTK)结合引起下游通路如PI3K/AKT/mTOR 信号通路的级联反应,继而调节细胞代谢和蛋白质的合成㊂Zorea等[22]研究证明高表达的IGF1R可以直接激活AKT/mTOR㊂3.3 NOTCH1调控AKT3.3.1 NOTCH1通过穹窿体主蛋白(major vault protein,MVP)调节AKT 穹隆复合体是一种具有中空筒状结构的核糖核蛋白颗粒,MVP是穹隆体的主要组成部分㊂Xiao等[23]研究发现,NOTCH1胞内结构域(ICD)能够与MVP启动子上的CBF⁃1结合并驱动其转录,也就是说MVP作为NOTCH1的直接靶点,而MVP可以独立激活AKT㊂3.3.2 NOTCH1转录激活DEPTOR选择性激活AKT DEPTOR作为mTOR复合物的组成部分,与mTOR有特定的交互作用㊂DEPTOR一般作为mTOR内源性抑制剂,在DEPTOR缺失后可导致mTOR过度活化㊂此外,mTORC1和mTORC2也都可以在转录和翻译后水平上负性调节DEPTOR的表达[24]㊂在以往的报道中AKT可以被PTEN㊁Hes1等多种机制激活㊂而Hu等[24]研究不仅证实NOTCH1可以直接结合并激活DEPTOR启动子,最重要的是发现了AKT激活的替代机制,即过度激活的DEPTOR可以通过减轻mTORC1到PI3K的反馈性抑制使AKT激活㊂3.3.3 NOTCH1通过PP2A使AKT去磷酸化 蛋白磷酸酶2(protein phosphatase2A,PP2A)属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,它在细胞周期的每个阶段中都发挥关键作用,这主要与它的去磷酸化作用有关㊂AKT的活性由磷酸化与去磷酸化之间的平衡决定, Li等[25]研究发现,NOTCH受体的活化形式NICD 过度表达导致TRY307位点的PP2A过磷酸化,这种过磷酸化使PP2A活性减弱㊂PP2A活性的降低使其对AKT的Ser473的去磷酸化作用降低,这就使AKT的活性增加㊂此外,NOTCH1介导的PP2A过磷酸化也使PI3K(P85)的活性增加,但具体机制尚不清楚㊂3.4 NOTCH1调控mTOR3.4.1 C⁃MYC上调氨基酸转运子调控mTOR Liu 等[26]研究发现,氨基酸是激活mTORC1的关键㊂C⁃MYC可以激活SLC1A5和SLC7A6在内的多个氨基酸转运体,这种氨基酸转运子属于膜转运蛋白,能运输大量底物进入胞内,并在各种生理及病理过程中发挥关键作用㊂这两种氨基酸转运子是驱动C⁃MYC激活mTOR的关键因素,在他们表达上调后,使细胞对氨基酸的摄取增多,进而级联mTOR 激活㊂3.4.2 NOTCH1调控Rheb激活mTOR Rheb如上所述在mTOR的激活中扮演着重要的角色㊂与GTP 结合的Rheb可以与mTOR的激酶结构域相互作用激活mTORC1的活性㊂以往的研究证实Rheb可以激活NOTCH1㊂而Cho等[27]发现,NOTCH1可以与Rheb启动子上的NOTCH反应元件(Notch⁃responsive element,NREs)结合并诱导Rheb的激活㊂然而NRE2和NRE3的突变会影响Rheb启动子的活性,表明在Rheb中NRE2和NRE3对NOTCH1依赖性启动子的活性十分重要㊂被认为是NOTCH1与Rheb之间的调节器㊂NOTCH1可以通过与NRE2和NRE3结合激活Rheb启动子,而Rheb如上所述可以激活mTOR,这也就是说NOTCH1可以调节Rheb激活mTOR㊂而Okuhashi等[28]实验研究曾证实,激活的NOTCH1信号通路可以直接激活mTOR蛋白的表达和磷酸化㊂3.4.3 MYC上调TSC1/2控制mTORC1 TSC1/2作为mTORC1的上游调节分子,调节机制已如上所述㊂Hartleben等[29]研究发现,MYC既可以减少微小RNA⁃15a(microRNA⁃15a,miR⁃15a)来间接靶向调控TSC1的mRNA的表达,也可以直接激活TSC1转录㊂而TSC1属于mTORC1的抑制剂,这也就是说NOTCH1下游靶基因MYC最终使mTORC1信号减弱,这样可以保护细胞中线粒体的稳态,也可以防止毒性ROS的累积,而ROS如上所述可以影响PTEN 的表达而影响AKT的信号传导㊂NOTCH1信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路在急性淋巴细胞白血病㊁胶质母细胞瘤及食管癌等肿瘤㊁哮喘及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生和发展中发挥重要的作用,两者之间的互相影响与调节亦为当今的研究热点㊂NOTCH1信号通路不仅可以通过多种途径调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活,也会受到PI3K/AKT/mTOR信号通路的反调控:有研究报道,活化的AKT可以抑制NOTCH1酪氨酸的磷酸化进而减少NOTCH1被溶酶体途径单泛素化和降解的数量,从而维持高水平的NOTCH1信号[30]㊂在上述研究的基础上,进一步在疾病模型或患者中开展深入的体内外研究,对阐明两个信号通路参与疾病的发生发展的机制及探索相关疾病新的治疗靶点提供有意义的理论依据:如γ分泌酶抑制剂㊁MYC靶基因的靶向治疗等可能会成为部分肿瘤及自身免疫性疾病治疗的新靶点㊂参考文献:[1] Tian T,Fu X,Lu J,et al.MicroRNA⁃760inhibits doxorubicinresistance in hepatocellular carcinoma through regulating Notch1/ Hes1⁃PTEN/Akt signaling pathway[J].J Biochem Mol Toxicol, 2018,32(8):e22167.[2] Leong KG,Karsan A.Recent insights into the role of Notchsignaling in tumorigenesis[J].Blood,2006,107(6):2223⁃2233.[3] Wise HM,Hermida MA,Leslie NR.Prostate cancer,PI3K,PTENand 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mTOR信号通路调控机制解析及疾病治疗策略
mTOR信号通路调控机制解析及疾病治疗策略mTOR（mammalian target of rapamycin）是一种高度保守的蛋白激酶，在细胞内起到重要的信号传导作用。
它能够感知营养状态、能源供应和环境压力，进而调控细胞生长、代谢和增殖。
mTOR信号通路异常与多种疾病如癌症、肥胖症、糖尿病、自身免疫疾病等密切相关。
因此，解析mTOR信号通路的调控机制，并开发相应的疾病治疗策略，对于促进健康和治疗疾病具有重要意义。
mTOR信号通路的调控机制是一个复杂的过程。
它主要通过两个复合物mTORC1和mTORC2发挥作用。
mTORC1是mTOR的一个复合物，由mTOR、Raptor和其他蛋白质组成。
mTORC1主要调控细胞代谢和生长过程，包括蛋白质合成、自噬、核苷酸合成等。
mTORC1的活化受到许多信号的调控，其中最重要的是脂质信号、胰岛素/IGF-1信号和氨基酸信号。
mTORC2则主要参与细胞内多种信号通路的调控，如AKT信号通路等。
mTOR信号通路在癌症中扮演着重要的角色。
癌细胞的异常增殖和代谢依赖于mTOR信号通路的过度活化。
因此，抑制mTOR信号通路已成为癌症治疗研究的重要方向。
目前，已有多种mTOR抑制剂被用于临床治疗，如雷帕霉素（rapamycin）及其衍生物。
这些药物能够选择性地抑制mTORC1的活性，从而抑制癌细胞的生长。
然而，单一的mTOR抑制剂在一些肿瘤治疗中效果并不显著，因此研究人员正在寻找新的组合治疗策略。
近年来，研究发现mTOR通路与免疫调节密切相关。
mTOR信号通路在免疫细胞中起到重要的调控作用，影响免疫细胞的功能和代谢。
因此，调控mTOR信号通路有望成为治疗自身免疫疾病的新策略。
例如，一些mTOR抑制剂已被用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。
此外，mTOR信号通路还参与肥胖症和糖尿病等代谢性疾病的发生和发展，因此调控mTOR信号通路也有望成为治疗这些疾病的新途径。
mTOR信号通路在糖尿病肾病发病机制中的研究进展
生物技术进展２０２１年㊀第１１卷㊀第３期㊀３１６~３２１ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０２０￣１２￣０６ꎻ接受日期:２０２１￣０３￣０４㊀基金项目:湖北省自然科学基金项目(２０１６ＣＦＢ６７３)ꎮ㊀联系方式:王珍Ｅ￣ｍａｉｌ:ｗｚ１９９４０９１６０＠１６３.ｃｏｍꎻ∗通信作者郝亚荣Ｅ￣ｍａｉｌ:ｈａｏｙｒ１９７３＠１６３.ｃｏｍｍＴＯＲ信号通路在糖尿病肾病发病机制中的研究进展王珍ꎬ㊀杨洛ꎬ㊀廖敏ꎬ㊀郝亚荣∗武汉大学人民医院老年病科ꎬ武汉４３００６０摘㊀要:糖尿病肾病(ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎬＤＮ)是糖尿病最常见的并发症之一ꎬ因其具有高发病率且与晚期肾病㊁心血管疾病和过早死亡等风险相关ꎬ糖尿病肾病已成为全球性的公共健康问题ꎬ但目前其发病机制尚不清楚ꎮ雷帕霉素靶蛋白(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ)是一种丝氨酸/苏氨酸的蛋白酶ꎬ在延迟细胞凋亡以及促进细胞分裂㊁细胞存活㊁血管生成中发挥着重要作用ꎮ近年来有研究表明ꎬｍＴＯＲ存在于ＤＮ进展的关键步骤中ꎬ包括自噬㊁炎症及氧化应激等ꎮ因此ꎬ就ｍＴＯＲ介导的自噬㊁炎症及氧化应激信号通路在ＤＮ发病机制中的相关研究进展做一综述ꎬ以期为ＤＮ治疗及预防提供理论参考ꎮ关键词:糖尿病肾病ꎻ雷帕霉素靶蛋白ꎻ自噬ꎻ炎症反应ꎻ氧化应激ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.０１５７中图分类号:Ｑ５９３ꎻＲ５８７.２㊀㊀㊀文献标识码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍＴＯＲＰａｔｈｗａｙｉｎＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ㊀ＷＡＮＧＺｈｅｎꎬＹＡＮＧＬｕｏꎬＬＩＡＯＭｉｎꎬＨＡＯＹａｒｏｎｇ∗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ(ＤＮ)ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ.ＢｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｒｉｓｋｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｐｒｅｍａｔｕｒｅｄｅａｔｈꎬＤＮｈａｓｂｅｃｏｍｅａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍꎬｂｕｔｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒ.Ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ(ｍＴＯＲ)ｉｓａｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｄｅｌａｙｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｃｅｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎꎬｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ.ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｍＴＯＲｅｘｉｓｔｓｉｎｔｈｅｋｅｙｓｔｅｐｓｏｆＤＮｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍＴＯＲ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＤＮｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＤＮ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎻｍＴＯＲꎻａｕｔｏｐｈａｇｙꎻｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎꎻｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ㊀㊀糖尿病是全球导致死亡的主要疾病之一ꎬ是重大公共卫生问题ꎮ世界卫生组织统计大约有４ ２２亿人患糖尿病ꎬ而且患有糖尿病的人数呈逐年上升趋势ꎮ研究表明ꎬ１/５的糖尿病患者可能有肾病并发症[１]ꎮ糖尿病肾病(ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎬＤＮ)已经成为糖尿病最常见的并发症ꎮ由于ＤＮ的高发病率以及与晚期肾病㊁心血管疾病和过早死亡等风险相关ꎬ其已成为全球性的健康问题[２￣３]ꎮ当前的糖尿病患者的管理重点是严格控制血糖㊁降压和降脂ꎬ然而这些干预不能在很大程度上降低ＤＮ患者的比例[４￣５]ꎮ鉴于ＤＮ治疗方案的局限性ꎬ研究人员一直在努力阐明肾损害的信号通路ꎬ从而开发新的药物ꎮＤＮ是一种多因素的疾病ꎬ其特征是复杂的相互作用的血流动力学和代谢因子ꎬ包括高血糖水平㊁晚期糖基化终产物和肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活[６]ꎮ因此ꎬＤＮ的发病机制涉及多种信号通路ꎮ在正常血糖水平下ꎬ自噬是肾上皮细胞(包括足. All Rights Reserved.细胞㊁近端肾小管㊁系膜和内皮细胞)的重要保护机制ꎬ但是在高血糖状态下ꎬ自噬的活性下调ꎬ可导致ＤＮ的发生和进展ꎻ慢性的全身性炎症和炎症反应ꎬ如循环细胞因子的增加ꎬ也已被认为是ＤＮ发展的主要因素[７]ꎻＤＮ还与氧化应激增加以及碳水化合物㊁脂类和蛋白质代谢的改变有关ꎮ雷帕霉素靶蛋白(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ)是雷帕霉素的靶蛋白ꎬ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶ꎬ是磷脂酰肌醇３激酶相关激酶蛋白家族的成员ꎮｍＴＯＲ主要参与磷酸肌醇３￣激酶(ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ￣３￣ｋｉｎａｓｅꎬＰＩ３Ｋ)/蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢꎬＡｋｔ)/ｍＴＯＲ信号通路ꎬ在延迟细胞凋亡以及促进细胞分裂㊁细胞存活和血管生成中发挥了主导作用[８]ꎮｍＴＯＲ包含２种不同的蛋白复合物ꎬ分别为雷帕霉素靶蛋白复合物１(ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ１ꎬｍＴＯＲＣ１)和ｍＴＯＲＣ２ꎬ它们可以通过其不同的底物来区分ꎮｍＴＯＲＣ１基本的核心物质包括ｍＴＯＲ㊁Ｇ蛋白β亚基㊁ｍＴＯＲ的雷帕霉素敏感接头蛋白和分子量为４０ｋＤａ的含脯氨酸Ａｋｔ底物ꎮｍＴＯＲＣ１的主要作用为促进蛋白质合成和细胞体积的增加ꎻ其还可以感知并响应细胞内外营养水平的波动ꎬ主要是生长因子㊁细胞能量㊁氧水平㊁氨基酸等ꎻ活化的ｍＴＯＲＣ１可导致２个下游靶点核糖体Ｓ６激酶和真核翻译起始因子４Ｅ结合蛋白磷酸化ꎬ这２个靶点刺激核糖体合成和蛋白质翻译ꎬ从而诱导细胞的生长和增殖ꎬ以增加细胞质量[９]ꎮｍＴＯＲＣ２基本的核心物质包括ｍＴＯＲ㊁哺乳动物应激激活的蛋白激酶反应蛋白㊁Ｇ蛋白β亚基和Ｒｉｃｔｏｒ蛋白ꎬ其主要作用是控制细胞存活和构建细胞骨架[１０]ꎮ近年来ꎬ多项研究致力于探索ｍＴＯＲ在ＤＮ发病机制中的作用ꎬ结果表明ꎬ在ＤＮ的动物模型和患者中ꎬｍＴＯＲ在多条信号通路中位于核心位置ꎬ参与了肾脏多种病理过程ꎬ如自噬㊁炎症㊁氧化应激等[１１￣１２]ꎮ因此ꎬ本文就ｍＴＯＲ介导的自噬㊁炎症及氧化应激信号通路在ＤＮ发病机制中的相关研究进展做一综述ꎬ以期为ＤＮ治疗及预防提供理论参考ꎮ１㊀自噬自噬是一种高度保守的分解代谢过程ꎬ是一种细胞自我保护机制ꎮ在缺氧等条件下ꎬ自噬被激活ꎬ其主要通过溶酶体和双膜自噬体的整合识别错误折叠的蛋白质㊁受损细胞器㊁有害的胞内物质并将这些物质降解为可利用的产物ꎬ通过再循环为细胞提供能量用于修复和再生ꎬ以维持肾小球和肾小管的稳态ꎮ在高糖条件下ꎬ自噬水平降低ꎬ细胞内的细胞器和大分子积累且无法清除ꎬ从而导致肾脏足细胞㊁肾小球㊁肾小管损伤ꎬ最终可出现ＤＮ的发生和发展[１３￣１４]ꎮ可见ＤＮ与自噬活性的减低明显相关ꎮ自噬的作用机制受多种因子调控ꎬ其中主要的负调控因子是ｍＴＯＲ[１５]ꎮ因此ꎬ通过抑制ｍＴＯＲ激活来调节自噬的活性可能是ＤＮ的重要治疗靶点[１６]ꎮ１.１㊀ｍＴＯＲ介导自噬上游信号通路在肾脏足细胞自噬过程中ꎬ信号传递㊁自噬运动和囊泡融合都涉及ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径ꎮＰＩ３Ｋ是真核生物中调节自噬的重要信号分子ꎬＡｋｔ是ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路的核心[１７]ꎮ研究表明ꎬＤＮ模型组会出现肾小球数量㊁形态改变ꎬ肾脏微管相关蛋白１轻链(ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ｌｉｇｈｔｃｈａｉｎꎬＬＣ)和Ｂｃｌ￣２相互作用蛋白(Ｂｃｌ￣２ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｃｏｉｌｅｄ￣ｃｏｉｌｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＢｅｃｌｉｎ￣１)表达显著降低ꎬ二者的含量与自噬呈正相关ꎬ是评估自噬活性水平的最佳标志[１８]ꎬ而ＰＩ３Ｋ㊁Ａｋｔ和ｍＴＯＲ表达显著升高ꎮ这表明ＤＮ小鼠通过ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ通路的激活ꎬ抑制了肾脏自噬保护机制ꎬ导致肾脏病理改变[１９]ꎮ１.２㊀ｍＴＯＲ介导自噬下游信号通路自噬途径主要由自噬相关基因(ａｕｔｏｐｈａｇｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅꎬＡｔｇ)蛋白控制ꎬＡｔｇ蛋白可参与组成ＵＬＫ１(ＵＮＣ￣５１￣ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ１)复合物和液泡分选蛋白３４(ｖａｃｕｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｓｏｒｔｉｎｇ３４ꎬＶｐｓ３４)复合物ꎮＵＬＫ１是ｍＴＯＲＣ１信号传导至自噬细胞的关键介质ꎮ当上游信号通路传导活化后ꎬｍＴＯＲ被激活ꎬＵＬＫ１中的ｍＴＯＲＣ１依赖性的磷酸化位点发生去磷酸化ꎮＵＬＫ１可抑制分解代谢过程ꎬ从而导致自噬受到抑制ꎮ自噬诱导所需的另一种自噬复合物是Ｖｐｓ３４复合物ꎮ活化的ｍＴＯＲＣ１使Ｖｐｓ３４复合物磷酸化ꎬ进而抑制自噬体的合成并抑制自噬[１７]ꎮ１.３㊀其他信号分子影响ｍＴＯＲ活性介导自噬近年来ꎬ多项研究表明各种信号分子可通过７１３王珍ꎬ等:ｍＴＯＲ信号通路在糖尿病肾病发病机制中的研究进展. All Rights Reserved.影响ｍＴＯＲ活性介导自噬ꎮ维生素Ｄ通过下调ｍＴＯＲ基因表达㊁阻断ｍＴＯＲ通路可降低链脲菌素诱导的糖尿病肾小球平滑肌肌动蛋白α的表达㊁系膜基质积累和肾脏肥大ꎬ增强自噬作用[２０]ꎮＫＣａ３.１钾通道通过激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ信号通路介导ＤＮ患者的自噬活性降低[１８]ꎮ高血糖诱导的硫氧还蛋白互作蛋白通过激活ｍＴＯＲ信号通路参与糖尿病肾病小管自噬和线粒体自噬的异常调节(图１)[２１]ꎮ此外ꎬ青钱柳富含的三萜酸可显著增加ＡＭＰＫ的磷酸化ꎬ并降低其下游效应物ｍＴＯＲ的磷酸化ꎬ从而增加自噬活性ꎬ以延缓ＤＮ的发展[２２]ꎮ图１㊀ｍＴＯＲ介导的自噬信号通路Ｆｉｇ.１㊀ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ２㊀炎症炎症是机体对有害条件作出反应时激活的一种机制ꎬ以维持组织的稳态和完整性ꎮ炎症反应的慢性激活会引发许多副作用ꎮ己知高血糖㊁炎症和肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活是糖尿病相关肾损害的始动因素ꎬ并且大量证据表明炎症在糖尿病并发症的发生和发展中起着关键作用[２３]ꎮ在２型糖尿病(ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬＴ２ＤＭ)患者中ꎬ促炎细胞因子如白细胞介素￣１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１βꎬＩＬ￣１β)㊁白细胞介素￣６㊁肿瘤坏死因子α和Ｃ￣反应蛋白(Ｃ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＲＰ)的水平升高ꎬ提示炎症与Ｔ２ＤＭ有密切关系[２３￣２５]ꎮＤＮ介导的肾损伤中的炎症反应ꎬ可以通过抗炎治疗ꎬ以预防和延缓肾脏损害的进展[２５￣２７]ꎮ因此ꎬ在过去的几年中ꎬ炎症反应的调节已成为降低ＤＮ发病率的一种可能的治疗方法ꎮ高血糖是一种糖尿病及其并发症主要的上游机制ꎬ而炎症被认为是糖尿病并发症进展的下行驱动力[２８]ꎮ多种炎症因子可以通过ｍＴＯＲ介导的信号通路介导肾脏炎症反应ꎬ使肾脏结构发生破坏ꎮＩＬ￣１是一种常见的炎性因子ꎮ研究表明ＩＬ￣１可显著影响肾脏功能ꎬＩＬ￣１与ＤＮ发生和发展关系密切ꎬ而且ＩＬ￣１含量增高会促进ＤＮ的发生和发展ꎮ研究表明ꎬＩＬ￣１可直接结合ＰＩ３Ｋ的调节性ｐ８５亚单位[２９]ꎻ在动物实验模型中加入ＩＬ￣１后ꎬＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ途径可迅速激活[３０￣３２]ꎮ总之ꎬＩＬ￣１可以激活ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ信号通路ꎬ导致肾脏发生炎症反应ꎮＣＲＰ是一种急性期蛋白ꎬ在炎症和组织损伤时迅速合成和释放ꎮ在Ｔ２ＤＭ患者中ꎬＣＲＰ水平升高与微量白蛋白尿和肾功能不全密切相关ꎬ提示ＣＲＰ水平很有可能用来衡量ＤＮ炎症的严重程度[３３]ꎮＣＲＰ可以激活人肾小管上皮细胞ｍＴＯＲ的信号机制ꎬ从芯片分析可以清楚地检测到果蝇母性ＤＰＰ同源蛋白３(ｓｅｋｃｌｓｋｙｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｐｐ３ꎬＳｍａｄ３)与ｍＴＯＲ的非翻译区(ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅｇｉｏｎｓꎬＵＴＲ)区域的物理互作ꎬＣＲＰ在很大程度上增强了这种结合位点ꎮ而定量流式细胞术㊁免疫荧光和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析的结果进一步证明了Ｓｍａｄ３和ｍＴＯＲ信号之间的功能联系ꎬ即用特定抑制剂阻断Ｓｍａｄ３信号能够抑８１３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.制ＣＲＰ诱导的ｍＴＯＲ信号ꎬ揭示了ＣＲＰ与Ｓｍａｄ３及ｍＴＯＲ信号有相互作用关系[３４]ꎮ在高糖条件下ꎬ小鼠喂养时添加ＣＲＰ或高糖能够激活ｍＴＯＲꎬＣＲＰ和高糖的联合应用并没有增加ｍＴＯＲ信号ꎻ然而ꎬ添加中和抗体ＣＤ３２ｂ可减弱高糖和ＣＲＰ诱导的ｍＴＯＲ信号ꎬ这意味着高糖通过ＣＲＰ￣ＣＤ３２ｂ机制诱导ｍＴＯＲ信号[３４]ꎮ总之ꎬＣＲＰ可通ＣＤ３２ｂ/Ｓｍａｄ３/ｍＴＯＲ促进肾脏炎症信号传导机制ꎬ证明ｍＴＯＲ信号通路是ＣＲＰ促进２型糖尿病肾病的一个中心机制ꎮ３㊀氧化应激氧化应激是ＤＮ发病的一个主要的病理生理学事件ꎮ在正常的生理条件下ꎬ氧化与抗氧化系统处于动态平衡状态ꎬ使生物体免受活性氧的毒性ꎮ然而ꎬ在不同的病理生理条件下(如缺血再灌注㊁慢性肾功能衰竭和ＤＮ等)ꎬ肾小球细胞的氧化应激成为肾脏损害的主要原因[３５]ꎮ高血糖是ＤＮ的主要发病因素ꎮ高血糖抑制肾实质细胞对于组织葡萄糖的摄取ꎬ导致机体有氧氧化水平降低ꎬ抑制线粒体氧化呼吸链ꎬ使代谢产物积累ꎬ包括Ｈ２Ｏ２等物质ꎬ即增加了活性氧的产生[３６￣３７]ꎮ因此ꎬ高血糖是ＤＮ的主要致病因素之一ꎬ并且自氧化㊁非酶化蛋白糖基化和增加多元醇途径都与血糖升高有关ꎮ这些机制引发氧化应激ꎬ并可能影响许多细胞代谢活动ꎮ研究表明抑制ｍＴＯＲ可以改善高糖诱导的肾脏细胞的氧化应激状态[３８]ꎮ３.１㊀ｍＴＯＲ介导氧化应激的信号通路高糖诱导的活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)过度表达是糖尿病并发症的统一机制ꎮ并且ꎬ高血糖状态下ＲＯＳ的过度生成在糖尿病并发症的发病机制中起着核心作用ꎬ线粒体源性ＲＯＳ是引起细胞死亡和肾功能不全的主要细胞内活性氧来源[３９￣４１]ꎮ而ＲＯＳ可调节Ａｋｔ/ｍＴＯＲ信号传导ꎮ相关实验发现ꎬ雷帕霉素可抑制ｍＴＯＲꎬ降低高糖暴露肾小球系膜细胞的ＲＯＳ生成ꎬ提示ｍＴＯＲ参与高血糖状态下ＲＯＳ的生成[４２]ꎮ在另一实验中ꎬ结果同样证实了ｍＴＯＲ介导了ＤＮ的氧化应激ꎮｍＴＯＲ的抑制可以显著降低体内外还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＮＡＤＰＨ)氧化酶的活性ꎮＮＡＤＰＨ氧化酶４是ＮＡＤＰＨ氧化酶复合物的成员ꎬ可以产生ＲＯＳ并在介导线粒体功能障碍和细胞凋亡中发挥重要作用ꎮｍＴＯＲ抑制可降低ＮＡＤＰＨ氧化酶水平[４３]ꎮ这些结果表明ｍＴＯＲ通过激活ＮＡＤＰＨ氧化酶增加ＲＯＳ的产生ꎮ另一方面ꎬ在高糖条件下ꎬ超氧化物歧化酶活性明显降低ꎮ相反ꎬ在糖尿病条件下ꎬｍＴＯＲ通路的阻断导致谷胱甘肽水平和超氧化物歧化酶活性升高ꎬ这表明ｍＴＯＲ抑制剂增强了清除有害氧化的能力[４４]ꎮ因此ꎬｍＴＯＲ抑制剂可通过上调抗氧化酶和下调ＮＡＤＰＨ氧化酶活性来保护肾脏免受氧化应激的影响ꎮ３.２㊀其他药物影响ｍＴＯＲ介导氧化应激多种ｍＴＯＲ抑制剂同样可通过上调抗氧化酶和下调ＮＡＤＰＨ氧化酶活性来保护肾脏免受氧化应激的影响ꎮ抗菌肽￣ＢＦ(ＢＦ￣３０)有抗微生物和抗炎作用[４４]ꎮ实验结果显示ꎬＢＦ￣３０可以增加人肾小管上皮细胞单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(ａｄｅｎｏｓｉｎｅ５ᶄ￣ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)的磷酸化ꎬ抑制ｍＴＯＲ的磷酸化ꎬ并促进ＬＣ３的降解ꎬ提示其能有效拮抗氢过氧化物诱导的凋亡ꎬ抑制肾组织氧化应激ꎬ减少肾脏纤维化ꎬ增加自噬和减少肾细胞凋亡相关蛋白ꎬ减少细胞损伤ꎬ保护肾细胞[４５]ꎮ三七素也具有同样的作用ꎮ研究表明ꎬ在肾小管内皮细胞中三七素实验组的活性氧减少ꎬ胞内抗氧化酶增加ꎬ同时ｍＴＯＲ的活性降低ꎬ提示三七素可以通过抑制ｍＴＯＲ的活性ꎬ改善氧化应激ꎬ从而保护糖尿病大鼠的肾组织[４６]ꎮ岩白菜素能抑制葡萄糖诱导的肾小球细胞外基质的产生ꎬ通过ｍＴＯＲ/转录重复包含蛋白１/核转录相关因子２途径下调系膜细胞的氧化应激ꎬ因此岩白菜素可能成为预防和治疗ＤＮ的候选药物[４７]ꎮ４㊀展望ＤＮ是慢性肾脏病的主要病因之一ꎬ也是糖尿病患者死亡的主要原因ꎬ但对糖尿病引起的肾损伤的潜在机制知之甚少ꎮＤＮ患者现有的治疗方法包括控制血糖㊁胆固醇和高血压等ꎬ可并不能明显减低ＤＮ患者比例以及延缓ＤＮ的进展ꎮ因此ꎬ亟需阐明糖尿病肾损害的信号通路ꎬ以开发新的药物ꎮ激活ｍＴＯＲ可以抑制自噬㊁促进炎症㊁９１３王珍ꎬ等:ｍＴＯＲ信号通路在糖尿病肾病发病机制中的研究进展. All Rights Reserved.促进氧化应激ꎬ导致ＤＮ的发生和发展ꎮ了解了ｍＴＯＲ信号通路在ＤＮ发病过程中的作用ꎬ对未来ＤＮ治疗策略具有重要意义ꎮ这为临床治疗ＤＮ提供了一种新思路ꎮ然而ꎬ目前关于ｍＴＯＲ信号通路在ＤＮ发病机制中的研究进展多是关于ｍＴＯＲ介导自噬的信号通路ꎬ关于炎症及氧化应激的研究很少ꎮ且ｍＴＯＲ信号通路的研究尚未完全透彻ꎬ尤其关于ｍＴＯＲＣ２的研究较少ꎮ因此ꎬ还应该多关注ｍＴＯＲ介导ＤＮ炎症及氧化应激的信号通路及ｍＴＯＲＣ２介导ＤＮ的信号通路ꎮ随着更多研究中ｍＴＯＲ信号通路在ＤＮ中机制的进一步阐明ꎬＤＮ的预防及治疗必将更进一步ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＺＨＡＮＧＸＸꎬＫＯＮＧＪꎬＹＵＮＫ.Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅ￣ｐｈｒｏｐａｔｈｙａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎｃｈｉｎａ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｊ.Ｄｉａ￣ｂｅｔｅｓＲｅｓ.ꎬ２０２０:２３１５６０７[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１５５/２０２０/２３１５６０７.[２]㊀ＧＵＯＫꎬＺＨＡＮＧＬꎬＺＨＡＯＦꎬｅｔａｌ..ＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ:ｃｒｏｓｓ￣ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｊ.ＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔ.ꎬ２０１６ꎬ３０(５):８０３－８１０.[３]㊀ＦＵＨꎬＬＩＵＳꎬＢＡＳＴＡＣＫＹＳＩꎬｅｔａｌ..Ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｓｒｅｖｉｓｉｔｅｄ:ａｎｅｗｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｆｏｒａｎｅｗｅｒａ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｍｅｔａｂ.ꎬ２０１９ꎬ３０:２５０－２６３.[４]㊀ＭＡＪＥＷＳＫＩＣꎬＢＡＫＲＩＳＧＬ.ＨａｓＲＡＡＳｂｌｏｃｋａｄｅｒｅａｃｈｅｄｉｔｓｌｉｍｉｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ?[Ｊ/ＯＬ].Ｃｕｒｒ.Ｄｉａｂ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１６ꎬ１６(４):２４[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｐｕｂｍｅｄ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/２６８７９３０７/.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１１８９２－０１６－０７１３－ｙ.[５]㊀ＦＲＩＥＤＬＦꎬＥＭＡＮＵＥＬＥＮꎬＺＨＡＮＧＪＨꎬｅｔａｌ..Ｃｏｍｂｉｎｅｄａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＮｅｗＥｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１３ꎬ３６９(２０):１８９２－１９０３. [６]㊀ＡＮＤＥＲＳＨＪꎬＨＵＢＥＲＴＢꎬＩＳＥＲＭＡＮＮＢꎬｅｔａｌ..ＣＫＤｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ:ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｖｅｒｓｕｓｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ１４(６):３６１－３７７. [７]㊀ＫＯＣＨＥＡＴꎬＮＡＫＨＯＵＬＲꎬＮＡＫＨＯＵＬＦꎬｅｔａｌ..Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｕｒｏｌ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０２０ꎬ５２(９):１７０５－１７１２.[８]㊀ＬＩＸꎬＨＵＸꎬＷＡＮＧＪꎬｅｔａｌ..Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎａｇａｉｎｓｔｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１８ꎬ４２(４):１９１７－１９２４.[９]㊀ＹＡＮＧＧꎬＨＵＭＰＨＲＥＹＳＪꎬＭＵＲＡＳＨＩＧＥＤＳꎬｅｔａｌ..ＲａｇＣｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｓｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘ１[Ｊ/ＯＬ].ＥＭＢＯＪ.ꎬ２０１９ꎬ３８(３):ｅ９９５４８[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１５２５２/ｅｍｂｊ.２０１８９９５４８.[１０]㊀ＦＡＮＴＵＳＤꎬＲＯＧＥＲＳＮꎬＧＲＡＨＡＭＭＥＲＦꎬｅｔａｌ..ＲｏｌｅｓｏｆｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｔｈｅｋｉｄｎｅｙ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ１２(１０):５８７－６０９.[１１]㊀ＶＩＡＮＡＳＤꎬＲＥＩＳＦꎬＡＬＶＥＳＲ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｕｓｅｏｆｍＴＯＲｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓ:ａｄｖａｎｃｅｓꎬｄｒａｗｂａｃｋｓꎬａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｏｘｉｄ.Ｍｅｄ.Ｃｅｌｌ.Ｌｏｎｇｅｖ.ꎬ２０１８:３６９３６２５[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１５５/２０１８/３６９３６２５. [１２]㊀ＨＵＢＥＲＴꎬＷＡＬＺＧꎬＫＵＥＨＮＥ.ｍＴＯＲａｎｄｒａｐａｍｙｃｉｎｉｎｔｈｅｋｉｄｎｅｙ:ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｂｅｙｏｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ.ꎬ２０１１ꎬ７９(５):５０２－５１１. [１３]㊀ＬＩＤꎬＬＵＺꎬＸＵＺꎬｅｔａｌ..ＳｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ/ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｄｕｃｅａｄｈｅｓｉｖｅｃａｐａｃｉｔｙｄａｍａｇｅｉｎｐｏｄｏｃｙｔｅｓｕｎｄｅｒｍｅｃｈａｎｉｃａｌｓｔｒｅｓｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｂｉｏｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１６ꎬ３６(４):ｅ００３５５[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０４２/ＢＳＲ２０１６００８６.[１４]㊀ＭＯＯＮＪꎬＬＥＥＣꎬＬＥＥＳꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉ￣ｔｕｓｏｎｖａｓｃｕｌａｒｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｎｄ￣ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓ￣ｅａｓｅ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ.Ｊ.ꎬ２０１７ꎬ５８(１):７５－８１. [１５]㊀ＹＵＸꎬＬＯＮＧＹꎬＳＨＥＮＨ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｒｅｅｃｌａｓｓｅｓｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３￣ｋｉ￣ｎａｓｅｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１５ꎬ１１(１０):１７１１－１７２８.[１６]㊀ＹＵＡＮＴꎬＲＡＦＩＺＡＤＥＨＳꎬＧＯＲＲＥＰＡＴＩＫꎬｅｔａｌ..ＲｅｃｉｐｒｏｃａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０１７ꎬ６０(４):６６８－６７８.[１７]㊀ＹＡＮＧＦꎬＱＵＱꎬＺＨＡＯＣꎬｅｔａｌ..Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓｃｉｃａｄａｅ￣ｆｅｒ￣ｍｅｎｔｅｄＲａｄｉｘａｓｔｒａｇａｌｉａｃｔｉｖａｔｅｓｐｏｄｏｃｙｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙａｔｔｅｎｕａ￣ｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ/ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｄｉａｂｅｔｉｃｎｅ￣ｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｍｉｃｅ[Ｊ/ＯＬ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ.ꎬ２０２０ꎬ１２９:１１０４７９[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０１６/ｊ.ｂｉｏｐｈａ.２０２０.１１０４７９.[１８]㊀ＨＵＡＮＧＣꎬＬＩＮＭꎬＣＨＥＮＧＤꎬｅｔａｌ..ＫＣａ３.１ｍｅｄｉａｔｅｓｄｙｓ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｕｂｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｓｖｉａＰＩ３ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１６ꎬ６:２３８８４[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓｒｅｐ２３８８４. [１９]㊀ＺＨＡＮＧＭꎬＪＩＡＮＧＪꎬＣＡＩＹꎬｅｔａｌ..ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｄｙｎａｍｉｃｃｈａｎｇｅｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬＰＩ３Ｋ￣ＡＫＴ￣ｍＴＯＲａｎｄＡＭＰＫ￣ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１７ꎬ１６(２):１５３０－１５３６.[２０]㊀ＫＨＯＤＩＲＳꎬＳＡＭＡＫＡＲꎬＡＭＥＥＮＯ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｓｍｅｄｉａｔｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖｉｔａｍｉｎｄｏｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ/ＯＬ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０２０:７９４１８６１[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１５５/２０２０/７９４１８６１.[２１]㊀ＨＵＡＮＧＣꎬＺＨＡＮＧＹꎬＫＥＬＬＹＤＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎｉｎｔｅｒ￣ａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ(ＴＸＮＩＰ)ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｍｉｔｏ￣ｐｈａｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１６ꎬ６:２９１９６[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓｒｅｐ２９１９６.[２２]㊀ＺＨＡＮＧＸＸꎬＪＩＡＮＧＣＨꎬＬＩＵＹꎬｅｔａｌ..ＣｙｃｌｏｃａｒｙａｐａｌｉｕｒｕｓｔｒｉｔｅｒｐｅｎｉｃａｃｉｄｓｆｒａｃｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａＡＭＰＫ￣ｍＴＯＲ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｐａｔｈｗａｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ６４:１５３０６０[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://０２３生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.ｐｕｂｍｅｄ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/３１４０１４９５/.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｙｍｅｄ.２０１９.１５３０６０.[２３]㊀ＷＡＤＡＪꎬＭＡＫＩＮＯＨ.Ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ１２(１):１３－２６.[２４]㊀ＯＶＥＲＧＡＡＲＤＡꎬＭＣＧＵＩＲＥＪꎬＨＯＶＩＮＤＰꎬｅｔａｌ..ＳｅｒｕｍａｍｙｌｏｉｄＡａｎｄＣ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｍａｙｐｒｅｄｉｃｔｍｉｃｒｏａｌｂｕ￣ｍｉｎｕｒｉａａｎｄｍａｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｔｙｐｅ１ｄｉａ￣ｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｊ.ＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔ.ꎬ２０１３ꎬ２７(１):５９－６３.[２５]㊀ＺＡＭＢＲＡＮＯ￣ＧＡＬＶＡＮＧꎬＲＯＤＲÍＧＵＥＺ￣ＭＯＲÁＮＭꎬＳＩ￣ＭＥＮＴＡＬ￣ＭＥＮＤÍＡＬꎬｅｔａｌ..Ｃ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｉｓｄｉｒｅｃｔｌｙａｓ￣ｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｕｒｉｎａｒｙａｌｂｕｍｉｎ￣ｔｏ￣ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅｒａｔｉｏ[Ｊ].Ａｒｃｈ.Ｍｅｄ.Ｒｅｓ.ꎬ２０１１ꎬ４２(６):４５１－４５６.[２６]㊀ＮＩＥＷＣＺＡＳＭꎬＰＡＶＫＯＶＭꎬＳＫＵＰＩＥＮＪꎬｅｔａｌ..Ａｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｎｄ￣ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１９ꎬ２５(５):８０５－８１３.[２７]㊀ＤＯＮＡＴＨＭꎬＳＨＯＥＬＳＯＮＳ.Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｓａｎｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２０１１ꎬ１１(２):９８－１０７.[２８]㊀ＨＡＭＥＥＤＩꎬＭＡＳＯＯＤＩＳꎬＭＩＲＳꎬｅｔａｌ..Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ:ｆｒｏｍａｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｔｏａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪ.Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１５ꎬ６(４):５９８－６１２.[２９]㊀ＤＥＡＳＯＮＫꎬＴＲＯＵＴＭＡＮＴꎬＪＡＩＮＡꎬｅｔａｌ..ＢＣＡＰｌｉｎｋｓＩＬ￣１ＲｔｏｔｈｅＰＩ３Ｋ￣ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｐａｔｈｏｇｅｎｉｃＴｈ１７ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１８ꎬ２１５(９):２４１３－２４２８.[３０]㊀ＭＯＲＥＮＯＪＡꎬＧＯＭＥＺ￣ＧＵＥＲＲＥＲＯＣꎬＭＡＳＳꎬｅｔａｌ..Ｔａｒ￣ｇｅｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ:ａｔａｌｅｏｆｈｏｐｅ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔｉｇ.Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ２７(１１):９１７－９３０. [３１]㊀ＫＡＲＡＤＡＧＳꎬＳＡＫＣＩＥꎬＵＺＵＮＳꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍａｒｋｅｒｓａｎｄｐｌａｓｍａｖａｓｐｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｒｅｎ.Ｆａｉｌ.ꎬ２０１６ꎬ３８(７):１０４４－１０４９.[３２]㊀ＳＡＬＴＩＴꎬＫＨＡＺＩＭＫꎬＨＡＤＤＡＤＲꎬｅｔａｌ..ＧｌｕｃｏｓｅｉｎｄｕｃｅｓＩＬ￣１α￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｄｉ￣ａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ/ＯＬ].Ｆｒｏｎｔ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２０２０ꎬ１１:１２７０[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.３３８９/ｆｉｍｍｕ.２０２０.０１２７０.[３３]㊀ＣＨＥＮＧꎬＣＨＥＮＨꎬＲＥＮＳꎬｅｔａｌ..ＡｂｅｒｒａｎｔＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｇｅｎｅｓｐｒｏｍｏｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃ￣ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ.ꎬ２０１９ꎬ９６(２):４０９－４２０.[３４]㊀ＹＯＵＹＫꎬＨＵＡＮＧＸＲꎬＣＨＥＮＨＹꎬｅｔａｌ..Ｃ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏ￣ｔｅｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｉｎｄｂ/ｄｂＭｉｃｅｖｉａｔｈｅＣＤ３２ｂ￣Ｓｍａｄ３￣ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１６ꎬ６:２６７４０[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓｒｅｐ２６７４０.[３５]㊀ＰＡＰＡＤＯＰＯＵＬＯＵ￣ＭＡＲＫＥＴＯＵＮꎬＣＨＲＯＵＳＯＳＧꎬＫＡＮＡＫＡ￣ＧＡＮＴＥＮＢＥＩＮＣ.Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｅａｒｌｙｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙꎬｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬａｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｓ[Ｊ/ＯＬ].ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂ.Ｒｅｓ.Ｒｅｖ.ꎬ２０１７ꎬ３３(２):２８４１[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００２/ｄｍｒｒ.２８４１.[３６]㊀ＷＵＨꎬＣＡＩＬꎬＤＥＨＡＡＮＪꎬｅｔａｌ..Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｊ.ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ.ꎬ２０１８:１９０９６７５[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ６０２９４９７/.Ｄｏｉ:１０.１１５５/２０１８/１９０９６７５.[３７]㊀ＲＥＨＭＡＮＫꎬＡＫＡＳＨＭ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ:ｈｏｗａｒｅｔｈｅｙｉｎｔｅｒｌｉｎｋｅｄ?[Ｊ].Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.ꎬ２０１７ꎬ１１８(１１):３５７７－３５８５.[３８]㊀ＬＵＱꎬＺＨＯＵＹꎬＨＡＯＭꎬｅｔａｌ..ＴｈｅｍＴＯＲｐｒｏｍｏｔｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ４７３:３１－４３. [３９]㊀ＣＨＯＵＳꎬＴＳＥＮＧＳ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｍａｒｋｅｒｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｎｅｐｈｒｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ２１(２):２８３－２９２.[４０]㊀ＹＵＡＮＳꎬＬＩＵＸꎬＺＨＵＸꎬｅｔａｌ..ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＴＬＲ４ｏｎＰＧＣ￣１α￣ｍｅｄｉａｔｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ/ＯＬ].Ｏｘｉｄ.Ｍｅｄ.Ｃｅｌｌ.Ｌｏｎｇｅｖ.ꎬ２０１８:６２９６８０２[２０２１－０４－１５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１１５５/２０１８/６２９６８０２. [４１]㊀ＬＩＮＣꎬＣＨＥＮＴꎬＴＳＥＮＧＹꎬｅｔａｌ..Ｈｏｎｏｋｉｏｌｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈ￣ａｇｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅ￣ｃｉｅｓ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ５３/ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｔｏｘｉｃｏｌ.Ａｐｐｌ.Ｐｈａｒｍ.ꎬ２０１６ꎬ３０４:５９－６９. 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《2024年mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响》范文
《mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化的影响》篇一摘要：本文探讨了mTOR信号通路在山羊骨骼肌卫星细胞增殖及分化过程中的作用。
通过实验研究，我们发现在山羊骨骼肌卫星细胞的生长与发育过程中，mTOR信号通路起到了关键的调控作用，能够显著影响细胞的增殖和分化过程。
本文旨在通过这一研究，为进一步理解山羊肌肉生长与发育的分子机制提供理论依据。
一、引言山羊作为重要的经济动物，其骨骼肌的生长与发育对于提升肉质品质和养殖效益具有重要意义。
近年来，随着分子生物学技术的发展，越来越多的研究开始关注骨骼肌卫星细胞在肌肉生长与发育中的作用。
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路作为细胞生长和代谢的重要调控者，在骨骼肌卫星细胞的增殖与分化过程中发挥着重要作用。
因此，研究mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞的影响，有助于揭示肌肉生长的内在机制。
二、mTOR信号通路概述mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长、增殖和代谢的关键调控因子。
mTOR信号通路通过感知营养、能量和生长因子等信号，调节细胞的生长和代谢活动。
在骨骼肌卫星细胞中，mTOR信号通路不仅参与细胞的增殖过程，还对肌肉的合成代谢和分解代谢进行调控。
三、mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞增殖的影响实验表明，通过激活或抑制mTOR信号通路，可以显著影响山羊骨骼肌卫星细胞的增殖速度。
当mTOR信号被激活时，卫星细胞的增殖能力增强，相反，当mTOR信号被抑制时，卫星细胞的增殖速度减慢。
这一结果说明mTOR信号通路在山羊骨骼肌卫星细胞的增殖过程中发挥了重要的调控作用。
四、mTOR信号通路对山羊骨骼肌卫星细胞分化的影响在肌肉的生长与发育过程中，骨骼肌卫星细胞的分化是一个关键步骤。
实验结果显示，mTOR信号通路的激活可以促进山羊骨骼肌卫星细胞的分化，使其向成熟肌肉纤维的方向发展。
而抑制mTOR信号则会导致分化的减缓或停滞。
这表明mTOR信号通路在山羊骨骼肌卫星细胞的分化过程中也起到了重要的调控作用。
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万方数据综述·ＲｅｖｉｅｗＰａｐｅｒｓ图１ｍＴＯＲ信号通路的基本结构变胰岛素受体酶解物（ＩＲＳＩ）【７Ｊ，进而活化Ｐ｜３Ｋ，从而进一步激活Ａｋｔ（ＰＫＢ），活化的Ａｋｔ可以直接磷酸化ｍＴＯＲ。
Ｐ１３Ｋ可催化细胞膜磷脂产生磷脂酰肌醇三磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３，４，５一ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩＰ３），从而招募激活更多的Ａｋｔ／ＰＫＢ【８ｌ。
近年来，研究发现Ａｋｔ还可能间接通过ＴＳＣｌ／ＴＳＣ２（ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓＣＯＢ—ｐｌｘ，ＴＳＣ）复合物激活其下游分子ｍＴＯＲ［９１。
ＴＳＣＩ／ＴＳＣ２异二聚体复合物是ｍＴＯＲ上游的负性调控因子，与ｍＴＯＲ结合后起到抑制其活性的作用。
当ＡＫＴ磷酸化ＴＳＣ２的Ｓｅｒ９３９和Ｔｈｒｌ４６２后，抑制了ＴＳＣｌｔＩＳＣ２复合物的形成，导致ｍＴＯＲ不再受ＴＳＣｌ／ＴＳＣ２复合物抑制而激活。
Ｒｈｅｂ（Ｒａｓｈｏｍｏｌｏｇｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｂｒａｉｎ）是ｍＴＯＲ上游的一个正向调控因子，在哺乳动物细胞中过表达可使ｒｏＴＯＲ在无生长因子作用下活化，ＴＳＣ对Ｒｈｅｂ具有ＧＡＰ活性，可使有活性的ＧＴＰ结合的Ｒｈｅｂ转化成无活性的ＧＤＰ结合形式【１０ｌ。
ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇｄｅ—ｌｅｔｅｄｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｔｅｎ）是该通路的负调节剂，它通过抑制Ｐ１３Ｋ和ＡＫＴ实现负调节作用。
ＰＴＥＮ的缺失或失活会导致ＡＫＴ的激活…ｌ。
调节ｒｏＴＯＲ活性的另一条信号通路是ＬＫＢＩ／ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路，ＬＫＢｌ能磷酸化激活ＡＭＰ激酶（ＡＭＰＫ）相关激酶家族蛋白。
ＡＭＰＫ是细胞重要的能量感受器，在调节代谢和能量平衡等方面具有重要的作用【１２ｌ。
２．２ｍＴＯＲ信号通路的下游调控靶点下游信号转导由ｍＴＯＲ调节的下游分子主要是激酶。
激活后的ｍＴＯＲ可调节２条不同的下游通路：核糖体Ｓ６蛋白激酶（Ｓ６Ｋ）和真核细胞始动因子４Ｅ结合蛋白１（４ＥＢＰｌ）［１３１。
４ＥＢＰＩ和Ｓ６Ｋ１是最广泛研究的ｒｏＴＯＲ的底物。
它们是蛋白翻译的关键调节因子。
核糖体Ｓ６蛋白经Ｓ６Ｋ作用磷酸化，这样便增强了含嘧啶基《》中固耄教囊忿２０１０年第４６卷第１期因ｍＲＮＡ的翻译功能，这些ｍＲＮＡ经常编码一些核糖体蛋白和其他翻译调节蛋白【１４１。
４ＥＢＰｌ是ｍＴＯＲ的另外一个靶点，它通过和真核细胞翻译启动因子４Ｅ（ｅｌＦ一４Ｅ）结合，从而抑制蛋白翻译。
４ＥＢＰＩ经ｍＴＯＲ作用后发生磷酸化，导致４ＥＢＰｌ从ｅｌＦ一４Ｅ释放出来，从而降低了４ＥＢＰｌ对ｅｌＦ一４Ｅ依赖的翻译起始的抑制作用。
由于ｅｌＦ一４Ｅ的表达增高，这样便增加了一组促进细胞生长的关键蛋白的翻译ｎ５１。
激活ｒｏＴＯＲ信号通路是通过Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ途径来实现的。
３ｍＴｏＲ在信号通路中的功能ｍＴＯＲ作为一种蕈要的调节基因通过调节细胞周期、蛋白质合成和降解、细胞能量代谢等多种途径发挥重要的牛理功能，在细胞增殖、生长、分化，以及调节动物摄食，调节脂肪代谢等过程中起着中心调控点的作用【１６ｌ。
３．１ｍＴＯＲ是一种重要的信号调控分子ｍＴＯＲ通过磷酸化作用调控与生长相关而互不相同的多条信息途径，调控细胞内ｍＲＮＡ的翻译，参与膜蛋白转运，蛋白质降解，蛋白激酶Ｃ信号转导和核糖体合成以及肿瘤的发生【１７１。
３．２ｍＴＯＲ对动物生长起重要的调控作用ｍＴＯＲ主要通过生长因子和营养来调节细胞生长【１８Ｊ。
生长因子包括胰岛素和胰岛素样生长因子（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ’ＩＧＦ）；营养包括各种氨基酸和葡萄糖。
ｍＴＯＲ激酶通过多条信号通路实现对细胞生长的调节作用：一条是生长因子激活通路，经Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ途径；另一条是细胞外氨基酸通路；再一条是经ＬＫＢｌ／ＡＭＰＫ途径。
以ｒｏＴＯＲ激酶为中心环节的信号转导通路可以感受细胞所处环境中营养状况以及ＡＴＰ的状况，并将生长信号传递给下游的靶蛋白；同时ｍＴＯＲ又可以被ＰＤＫ激酶系统所激活，感受生长因子的信号，从而调节细胞的生长、细胞周期的进程以及机体的生长发育。
研究证明，营养素进入通路之后可以促进羊体胎儿平滑肌细胞及软骨细胞的增殖与生长，从而证明了ｒｏＴＯＲ对动物机体具有促生长作用。
Ｒｕｖｉｎｓｋｙｉｉ９］对小鼠注射雷帕霉素，发现小鼠出现了消瘦乃至死亡的表现，说明ｍＴＯＲ可通过信号通路促进动物机体的生长发育。
３．３抑制动物摄食、调节能量代谢ｒｏＴＯＲ转换代 万方数据 万方数据 万方数据mTOR对信号通路调控的研究进展作者：綦松智， 吴登俊， 张中显， QI Song-zhi， WU Deng-jun， ZHANG Zhong-xian作者单位：四川农业大学动物科技学院,四川雅安,625014刊名：中国畜牧杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF ANIMAL SCIENCE年，卷(期)：2010,46(1)被引用次数：1次tres E;Aminl A R;Arakfi A A1GF-1 inversely regulates a-trophy-induced genes via theP13K/Akt/mTOR pathway[外文期刊] 20052.Brown E J;Albers M W;Shin T B A mammalian protein targeted by Gl-arresting rapamycin-receptor complex[外文期刊] 1994(6483)3.Sarbassov D D;Guertin D A;Ali S M Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rietor-mTOR complx[外文期刊] 2005(5712)4.Oshiro N;Yoshino K;Hidaya S Dissociation of mptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-indueed inhibition of mTOR function[外文期刊] 2004(04)5.Brazil D P;Hemmings B A Ten years of prote,in kinase B signailing:A hard Akt to follow[外文期刊] 20016.Nissim H;Nahum S Upstream and downstream of Mtor[外文期刊] 2004(16)7.Chung J;Grammer T C;Lemon K P PDGF-and insulindependent pp70S6k activation mediated by phosphatidylinositol3-OH kinase[外文期刊] 19948.Inoki K;Corradetti M N;Guan K L Dysregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease[外文期刊] 2005(1)9.Huang S;Houghten P J Targeting mTOR signaling for cancer therapy[外文期刊] 2003(4)10.Sabatini D M mTOR and cancer:insights into a complex relationship[外文期刊] 2006(09)11.Dahia P;Agniar R;Alberte J PTEN is inversely correlated with the cell survival factor Akt/PKBand is inactivated viamultiple mechanisms in haematologicai malignancies[外文期刊] 1999(02)12.Martin D E;Hall M N The expanding TOR signaling network[外文期刊] 2005(2)13.Xu G;Zhang W;Betram P Pharmacogenomic profiling of the P13K/PTEN-AKT-mTOR pathway in common humantumor[外文期刊] 2004(04)14.Inoki K;Ouyang H;Li Y Signaling by target of rapamycin proteins in cell growth control[外文期刊] 2005(01)15.Hashemol O S;Nagamine Y;Morley S J Rapamycin inhibition of the G1 to S transition is mediated by effects on cyclin D1 mRNA and protein stability[外文期刊] 1998(23)16.Fingar D C;Blenis J Target of rapamycin(TOR):an integrator of nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growth and cell cycle progression[外文期刊] 2004(18)17.Stephan W;Robbie L;Michael N TOR Signaling in Growth and Metabolism 200618.郑杰mTOR信号途径与肿瘤[期刊论文]-生命科学 2006(03)19.Ruvinsky I;Meyuhas O Ribosomal protein S6 phesphorylation:from protein synthesis to cell sir[外文期刊] 2006(06)20.Cola D;Proulx K;Smith K A Hypothalamic mTOR signaling regulates food intake[外文期刊] 2006(5775)21.宋君;李亮AMPK与脂肪细胞因子 200722.Tee A R;Anjum R;Blenis J Inactivation of the tuberous sclerosis complex-1 and-2 gene products occurs by phosphoinesitide 3-kinase/Akt-dependent and-independent phosphorylarian of tuberin[外文期刊] 2003(39)1.mTOR信号通路与调节[期刊论文]-医学分子生物学杂志2009,6(6)2.郑鹏生.冀静.ZHENG Peng-sheng.JI Jing mTOR信号通路与肿瘤的研究进展[期刊论文]-西安交通大学学报（医学版）2010,31(1)3.邹金凯.车宁.孙春华.ZOU Jin-kai.CHE Ning.SUN Chun-hua mTOR功能及其抑制剂研究进展[期刊论文]-现代肿瘤医学2008,16(10)4.潘智.张令强.蒋继志.贺福初.Zhi Pan.Ling-Qiang Zhang.Ji-Zhi Jiang.Fu-Chu He mTOR的研究进展[期刊论文]-细胞生物学杂志2006,28(3)5.王志钢.吴应积.旭日干.WANG Zhi-Gang.WU Ying-Ji.Shorgen mTOR信号通路与细胞生长调控[期刊论文]-生物物理学报2007,23(5)6.周虹.文富强.黄向阳.ZHOU Hong.WEN Fu-qiang.HUANG Xiang-yang PI3K-mTOR信号通路的研究进展[期刊论文]-国际呼吸杂志2008,28(21)7.孟艳.米蕊芳.赵春华.MENG Yan.MI Rei-fang.ZHAO Chun-hua PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞分化中的作用[期刊论文]-基础医学与临床2007,27(12)8.黄嘉佳.林桐榆.HUANG Jia-Jia.LIN Tong-Yu mTOR通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展[期刊论文]-癌症2007,26(12)9.赵贤.李世昌.李小英.ZHAO Xian.LI Shi-chang.LI Xiao-ying mTOR信号传导通路及运动对其影响的分子机制综述[期刊论文]-体育学刊2008,15(6)1.邓会玲.刘国华.刘宁氨基酸介导的TOR信号传导通路研究进展[期刊论文]-动物营养学报 2011(4)本文链接：/Periodical_zgxmzz201001015.aspx。